Общие модели эволюции. . Теория нейтральности М.Кимуры

1. Классическая популяционная генетика

В этой лекции мы рассмотрим модели, характеризующие общие свойства эволюции. Начнем с синтетической теории эволюции. Эта теория была развита в начале 20-го века. Она основана на учении Ч.Дарвина о естественном отборе и на представлениях Г.Менделя о генах - дискретных элементах передачи наследственных признаков. Большую роль в становлении синтетической теории эволюции сыграла маленькая плодовая мушка Drosophila. Именно эксперименты на этой мушке позволили примирить кажущиеся противоречия между Дарвиновским представлением о постепенном накоплении полезных изменений и наследовании этих изменений и дискретным характером Менделевской генетики. Эксперименты на дрозофиле показали, что мутационные изменения могут быть очень небольшими.

Математические модели синтетической теории эволюции были разработаны Р. Фишером, Дж. Холдейном и С. Райтом. В основном эта математическая теория классической популяционной генетики была завершена к началу 30-х годов.

Согласно синтетической теории эволюции, основным механизмом прогрессивной эволюции является отбор организмов, которые получают выгодные мутации.

2. Математические методы популяционной генетики

Математические модели популяционной генетики количественно характеризуют динамику распределения частот генов в эволюционирующей популяции [1-4,6,8]. Есть два основных типа моделей: 1) детерминистические модели и 2) стохастические модели.

Детерминистические модели предполагают, что численность популяции бесконечно велика, в этом случае флуктуациями в распределении частот генов можно пренебречь, и динамику популяции можно описать в терминах средних частот генов.

Стохастические модели описывают вероятностные процессы в популяциях конечной численности.

Здесь мы кратко охарактеризуем основные уравнения и математические методы популяционной генетики. Наше изложение будет основываться на рассмотрении наиболее характерных примеров. Уравнения моделей мы будем приводить в основном в демонстрационных целях – без вывода, с пояснением смысла этих уравнений; тем не менее, мы будем приводить ссылки на литературу, в которой сделаны соответствующие математические выводы.

2.1. Детерминистические модели

Рассмотрим популяцию диплоидных1) организмов, которые могут иметь несколько аллелей2) A1 , A2 ,..., AK в некотором локусе3). Мы предполагаем, что приспособленности организмов определяются в основном рассматриваемым локусом. Обозначая число организмов и приспособленность генной пары Ai Aj через nij и Wij , соответственно, мы можем определить частоты генотипа и гена Pij и Pi , а также средние приспособленности генов Wi в соответствии с выражениями [1,2,4]:

Pij = nij /n , Pi = S j Pij , и Wi =Pi-1 S j Wij Pij , (1)

где n – численность популяции, индекс i относится к классу организмов {Ai Aj} , j = 1,2,..., K , которые содержат ген Ai . Популяция предполагается панмиктической4) : при скрещивании новые комбинации генов выбираются случайным образом из всей популяции.

Для панмиктической популяции приближенно справедлив принцип Харди-Вайнберга [1]:

Pij =Pi Pj , i, j = 1,..., K. (2)

Уравнение (2) означает, что во время скрещивания генотипы формируются пропорционально частотам генов.

Эволюционная динамика популяции в терминах частот генов Pi может быть описана следующими дифференциальными уравнениями [1,2,4]:

dPi /dt = Wi Pi - Pi - S j uji Pi + S j uij Pj , i = 1,..., K, (3)

где t – время, = S ij Wij Pij – средняя приспособленность в популяции; uij – параметры, характеризующие интенсивности мутационных переходов Aj --> Ai , uii =0 (i, j = 1,..., K). Первое слагаемое в правой части уравнения (3) характеризует отбор организмов в соответствии с их приспособленностями, второе слагаемое учитывает условие S i Pi = 1, третье и четвертое слагаемые описывают мутационные переходы.

Отметим, что подобные уравнения используются в модели квазивидов [5], см Лекция 2

Пренебрегая мутациями, мы можем анализировать динамику генов в популяции посредством уравнений:

dPi /dt = Wi Pi - Pi , i = 1,..., K. (4)

Используя (1), (2), (4), можно получить (при условии, что величины Wij постоянны), что

скорость роста средней приспособленности пропорциональна дисперсии приспособленности V = S i Pi ( Wi - )2 [1,3]:

d/dt = 2 S i Pi ( Wi - )2. (5)

Таким образом, средняя приспособленность – неубывающая величина. В соответствии с (4), (5), величина L = Wmax - есть функция Ляпунова для рассматриваемой динамической системы (Wmax – локальный или глобальный максимум приспособленности, в окрестности которого рассматривается динамика популяции) [3]. Это означает, что величина L всегда уменьшается до тех пор, пока не будет достигнуто равновесное состояние (dPi /dt = 0).

Уравнение (5) характеризует фундаментальную теорему естественного отбора (Р.Фишер,1930), которая в нашем случае может быть сформулирована следующим образом [3]:

"В достаточно большой панмиктической популяции, наследование в которой определяется одним n-аллельным геном, а давление отбора, задаваемое Wij , постоянно, средняя приспособленность популяции возрастает, достигая стационарного значения в одном из состояний генетического равновесия. Скорость изменения средней приспособленности пропорциональна аддитивной генной дисперсии и обращается в нуль при достижении генетического равновесия."

Описанная модель – простой пример модели, использующей детерминистический подход. В рамках этого подхода был разработан широкий спектр аналогичных моделей, которые описывают различные особенности динамики генных распределений, например, учитывают несколько генных локусов, возраст особей, число мужских и женских особей, пространственную миграцию особей, подразделение популяции на субпопуляции и т.п. Многие из моделей и расчетов были предназначены для интерпретации конкретных генетических экспериментальных данных [1,3,4] .

2.2. Стохастические модели

Детерминистические модели позволяют эффективно описывать динамику распределения генов в эволюционирующих популяциях. Однако эти модели основаны на предположении бесконечного размера популяции, которое является слишком сильным для многих реальных случаев. Чтобы преодолеть это ограничение, были разработаны вероятностные методы теоретической популяционной генетики [1,3,4,6-8]. Эти методы включают анализ с помощью цепей Маркова (в частности, метод производящих функций) [4,7], и диффузионные [1,3,4,6,8] методы.

Ниже мы кратко рассмотрим основные уравнения и характерные примеры применения диффузионного метода. Этот метод достаточно нетривиален и его применение приводит к достаточно содержательным результатам.

2.2.1. Прямое и обратное уравнения Колмогорова

Рассмотрим популяцию диплоидных организмов с двумя аллелями A1 и A2 в некотором локусе. Численность популяции n предполагается конечной, но достаточно большой, так что частоты гена могут быть описаны непрерывными величинами. Мы также предполагаем, что численность популяции n постоянна.

Введем функцию j = j (X,t|P,0) , которая характеризует плотность вероятности того, что частота гена A1 равна X в момент времени t при условии, что начальная частота (в момент t = 0) была равна P. В предположении малого изменения частот генов за одно поколение, динамика популяции может быть описана приближенно следующими дифференциальными уравнениями в частных производных [1,3,4,8]:

¶ j /¶ t = - ¶ (Md X j )/¶ X + (1/2)¶ 2(VdX j )/¶ X 2 , (6)

¶ j/¶ t = Md P ¶ j /¶ P + (1/2)Vd P ¶ 2j/¶ P 2 , (7)

где Md X , Md P и VdX , Vd P – средние значения и дисперсии изменения частот X, P за одно поколение, соответственно; единица времени равна длительности одного поколения. Уравнение (6) есть прямое уравнение Колмогорова. (В физике это уравнение называют уравнением Фоккера-Планка), уравнение (7) – обратное уравнение Колмогорова.

Первые слагаемые справа в уравнениях (6), (7) описывают давление отбора, которое обусловлено разностью приспособленностей генов A1 и A2. Вторые слагаемые характеризуют случайный дрейф частот, который обусловлен флуктуациями в популяции конечной численности.

Используя уравнение (6), можно определять динамику частот генов во времени. Уравнение (7) позволяет оценивать вероятности фиксации генов.

Предполагая, что 1) приспособленности генов A1 и A2 равны 1 и 1 - s , соответственно и 2) вклады генов в приспособленности генных пар A1 A1, A1 A2 и A2 A2 аддитивны, можно получить, что величины Md X , Md P и VdX , Vd P определяются следующими выражениями [1,3,4,8]:

Md X = sX(1-X), Md P = sP(1-P), Vd X = X(1-X)/(2n), Vd P = P(1-P)/(2n) . (8)

2.2.2. Случай чисто нейтральной эволюции

Если эволюция чисто нейтральная (s = 0), то уравнение (6) принимает вид:

¶ j/¶ t = (1/4n)¶ 2[X(1-X)j]/¶ X 2 . (9)

Это уравнение было решено аналитически М. Кимурой [1,6]. Само решение имеет сложный вид, основные результаты этого решения сводятся к следующему: 1) в конечной популяции фиксируется только один ген (A1 либо A2); 2) типичное время перехода от начального распределения к конечному составляет величину порядка 2n поколений. Отметим, что этот результат согласуется с оценками лекции 4 , где была рассмотрена несколько иная модель "чисто нейтральной" эволюции.

2.2.3. Вероятность фиксации гена

Используя уравнение (7), мы можем оценить вероятность фиксации гена A1 в конечной популяции. Действительно, рассматривая асимптотику при времени, стремящемся к бесконечности ( t --> inf ), мы можем положить ¶ j /¶ t = 0 и X = 1 ; тогда аппроксимируя вероятность u(P) , которую нужно найти, величиной u(P) = j (1, inf |P,0)/(2n) (здесь u(P) = j(1, inf |P,0)DX , где DX = 1/2n – минимальный шаг изменения частоты в популяции, см. также [3] для более строгого рассмотрения) и комбинируя (7), (8), мы получаем:

s du /dP + (1/4n) d 2u /dP 2 = 0 . (10)

Решая это простое уравнение при естественных граничных условиях: u (1) = 1, u (0) = 0 , мы получим вероятность фиксации гена A1 в конечной популяции [1,3,6]:

u(P) = [1 - exp (- 4nsP)] [1 - exp (- 4ns)]-1 . (11)

Выражение (11) показывает, что если 4ns < < 1 , то имеет место нейтральная фиксация гена: u(P) » P , если 4ns > > 1, то отбирается предпочтительный ген A1 : u(P) » 1; размер популяции nc ~ (4s)-1 есть граничное значение, разделяющее области "нейтрального" и "селективного" отбора.

Итак, математические методы популяционной генетики описывают динамику частот генов в эволюционирующих популяциях. Детерминистические методы используются при описании динамики частот в среднем; стохастические методы учитывают флуктуации в популяциях конечной численности.

3. Молекулярная эволюция: теория нейтральности

Классическая теория популяционной генетики, содержательно основанная на синтетической концепции эволюции, интенсивно развивалась до 1960-х годов, до тех пор, пока не возникли трудности интерпретации экспериментальных данных молекулярной биологии. В лекции 1 я уже отмечал, в 1950-1960-х годах произошла революция в молекулярной биологии. Была определена структура ДНК, расшифрован генетический код, ученые установили общие принципы работы молекулярно-генетической системы живой клетки.

Интенсивные исследования молекулярной биологии привели к серьезным результатам, касающимся биологической эволюции: была оценена скорость аминокислотных замен в белках, а также получены оценки, характеризующие полиморфизм белков.

Анализируя экспериментальные данные, М.Кимура обнаружил, что когда он пытался объяснить эти эксперименты на основе селекции благоприятных мутаций путем Дарвиновского отбора, то возникли серьезные затруднения. В своей книге [6] Кимура подробно описывает идеи, послужившие основанием для изобретения теории нейтральности. Например, в некоторых своих оценках, основанных на Дарвинском отборе, он получил, что для объяснения экспериментальных данных нужно потребовать, чтобы каждая особь в процессе эволюции давала 22 000 потомков. И для того, чтобы проинтерпретировать данные по молекулярной эволюции белков, Кимура предложил теорию нейтральности [6,9].

Основное предположение этой теории состоит в следующем: на молекулярном уровне мутации (замены аминокислот или нуклеотидов) преимущественно нейтральны или слабо вредны (существенно вредные мутации также возможны, но они элиминируются из популяции селекцией). Это предположение согласуется с экспериментально наблюдаемой скоростью аминокислотных замен и с тем фактом, что скорость замен в менее важных частях белков значительно больше, чем для активных центров макромолекул.

Используя математические методы популяционной генетики, Кимура получил ряд следствий теории, которые находятся в довольно хорошем согласии с данными молекулярной генетики [6].

Математические модели теории нейтральности существенно стохастические, т.е. относительно малая численность популяции играет важную роль в фиксации нейтральных мутаций. См. примеры расчетов, приведенных выше.

Но если молекулярные замены преимущественно нейтральны, как возможна прогрессивная эволюция? Чтобы ответить на этот вопрос, Кимура использует концепцию дупликации генов, развитую С.Оно [10]. Согласно теории Кимуры, дупликация генных участков создает дополнительные, избыточные ДНК-последовательности, которые в свою очередь дрейфуют далее за счет случайных мутаций, предоставляя тем самым сырой материал, из которого могут возникать новые, биологически значимые гены (Рис.1).

Рис. 1. Иллюстрация к механизму прогрессивной эволюции в теории нейтральности. Схема появления нового биологически значимого белка. Показаны участки ДНК ( Ii ) и кодируемые ими белки ( Ei ). a) ген I1 кодирует белок E1, b) дупликация гена I1, новый участок (справа) кодирует тот же белок E1, c) случайный дрейф правого участка, d) возникновение нового биологически значимого белка E2 кодируемого участком ДНК I2 .

Заключая наш сжатый обзор теории нейтральности, процитируем пять принципов этой теории [6]. Первые четыре из них – эмпирические, а пятый установлен теоретическим путем.

Скорость эволюции любого белка, выраженная через число аминокислотных замен на сайт в год, приблизительно постоянна и одинакова в разных филогенетических линиях, если только функция и третичная структура этого белка остаются в основном неизменными. Функционально менее важные молекулы и их части эволюционируют (накапливая мутационные замены) быстрее, чем более важные. Мутационные замены, приводящие к меньшим нарушениям структуры и функции молекулы (консервативные замены), в ходе эволюции происходят чаще тех, которые вызывают более существенное нарушение структуры и функции этой молекулы. Появлению нового в функциональном отношении гена всегда должна предшествовать дупликация гена. Селективная элиминация вредных мутаций и случайная фиксация селективно нейтральных или очень слабо вредных мутаций происходят в ходе эволюции гораздо чаще, чем положительный дарвиновский отбор благоприятных мутаций.

4. Другие модели, характеризующие общие закономерности эволюции

Теория нейтральности – одна из наиболее разработанных общих теорий эволюции. Однако есть ряд моделей и концепций, также характеризующих эволюцию на молекулярном уровне, которые в основном дополняют теорию нейтральности. Отметим наиболее известные из них.

В работах Д.С.Чернавского и Н.М.Чернавской [11,12] сделана оценка вероятности случайного формирования нового биологически значимого белка с учетом того, что в белке есть активный центр, в котором замены аминокислот практически недопустимы, и участки, свойства которых не сильно меняются при многих аминокислотных заменах. Там же сделана оценка количества возникающей в геноме информации при появлении нового белка. Полученная оценка указывает на то, что случайное формирование белка было вполне вероятно в процессе эволюции.

Интересна, хотя, по-видимому, не бесспорна, модель блочно-иерархического эволюционного отбора [13,14], согласно которой новые генетические тексты большой длины сначала случайно составляются из коротких текстов, оптимизированных в предыдущие эволюционные эпохи, а после составления оптимизируются. Модель блочно-иерархического эволюционного отбора критически проанализирована в [15].

Блочно-модульный принцип организации и эволюции молекулярно-генетических систем управления обосновывается В.А.Ратнером [16]. Согласно этому принципу эволюция генов, РНК, белков, геномов и молекулярных систем управления на их основе шла путем комбинирования блоков (модулей) снизу доверху, причем модулями, из которых составлялись вновь возникающие молекулярно-генетические системы, служили уже функционирующие макромолекулярные компоненты. По сравнению с моделью блочно-иерархического отбора блочно-модульный принцип более гибок и более реалистичен.

В модели "генов-мутаторов" [17] предполагается, что уровень мутаций может меняться и наследоваться, в результате чего при попадании популяции в новую среду, когда выгоден активный поиск новых свойств, уровень мутаций возрастает, а при длительном нахождении в постоянной среде, где важно сохранение уже найденных свойств, интенсивность мутаций падает.

Интересно проанализировать, как могли возникать достаточно нетривиальные системы обработки информации. Для простейших организмов (вирусов и бактерий) в качестве таковых можно рассматривать регулирование синтеза белков (функциональных и структурных элементов организма) в соответствии с определенной "программой". Например, в процессе онтогенеза фага Т4 происходит образование сложной пространственной структуры, в формировании которой участвуют несколько десятков белков, синтезируемых в соответствии с программой, закодированной геномом фага [18]. Иллюстративная модель эволюционного возникновения подобных "программ жизнедеятельности" предложена [19]. Согласно модели в процессе эволюционного формирования этих программ в генотип закладывается некоторая избыточность, которая приводит к тому, что при небольшой модификации генома часть блоков программ сохраняется. При введении в модель представлений о "генах-мутаторах" наблюдалось поведение, качественно сходное с явлением каскадного мутагенеза [20] – резким возрастанием интенсивности мутаций после дестабилизации генома.

В чрезвычайно интересном цикле работ С.Кауффмана с сотрудниками [21,22] исследуется эволюция автоматов, состоящих из соединенных между собой логических элементов. Отдельный автомат можно рассматривать как модель молекулярно-генетической системы управления живой клетки, при этом каждый логический элемент интерпретируется как регулятор синтеза определенного фермента. Модели Кауффмана позволяют сделать ряд предсказаний относительно "программ" жизнедеятельности клеток. В частности, продемонстрировано, что для одновременного обеспечения устойчивости и гибкости программы число входов логических элементов должно быть ограничено определенным интервалом, а именно составлять величину примерно равную 2-3. Для моделей Кауффмана разработаны эффективные методы анализа на базе статистической физики, эти модели получили широкую известность и исследовались рядом ученых. Подробнее основные результаты этой модели мы обсудим в следующей лекции.

Специальные термины:

1) Диплоидный организм: особь, имеющая два набора хромосом в каждой из ее клеток.

2) Аллель: Одна из различных форм гена, который может быть в заданном локусе.

3) Локус: участок хромосомы, в котором локализован ген.

4) Панмиксия: полностью случайное скрещивание.

Литература

J.F. Crow, M. Kimura. "An introduction to population genetics theory". New York etc, Harper & Row. 1970. T. Nagylaki. "Introduction to theoretical population genetics ". Berlin etc, Springer Verlag. 1992. Свирежев Ю.М., Пасеков В.П. Основы математической генетики. М.: Наука, 1982, 511 с. P.A.P. Moran. “The statistical processes of evolutionary theory”, Oxford, Clarendon Press, 1962. Имеется перевод: П. Моран. Статистические процессы эволюционной теории. М.: Наука, 1973. 288 с. Эйген М., Шустер П. Гиперцикл. Принципы самоорганизации макромолекул. М.: Мир, 1982. 270 с. Кимура М. Молекулярная эволюция: теория нейтральности. М.: Мир, 1985, 400 с. S. Karlin. "A first course in stochastic processes". Academic Press. New York, London, 1968. Имеется перевод: С.Карлин. Основы теории случайных процессов. М.: Мир, 1975. Ратнер В.А. Математическая популяционная генетика. Новосибирск: Наука, 1976. 128 с. M. Kimura. Evolutionary rate at the molecular level // Nature. London, 1968.V.217. PP.624-626. Оно С. Генетические механизмы прогрессивной эволюции. М.: Мир, 1973, 228 с Чернавская Н.М., Чернавский Д.С. Проблема возникновения новой информации в эволюции // Термодинамика и регуляция биологических процессов. Теория информации, управление в живых системах, проблема самоорганизации, эволюция и онтогенез. М.: Наука. 1984. С.247-255 Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математическая биофизика. М.: Наука, 1984. 304 с. Иваницкий Г.Р., Есипова Н.Г., Абагян Р.А., Шноль С.Э. Блочное совершенствование генетического текста как фактор ускорения биологической эволюции // Биофизика. 1985. Т.30. N.3. С.418-421. Шноль С.Э. Хватает ли времени для дарвиновской эволюции? // Природа, 1990. N.11. С. 23-26. Моносов Я.А. О факторах ускорения биологической эволюции // Биофизика. 1991. Т.36. N.5. С.920-922. Ратнер В.А. Блочно-модульный принцип организации и эволюции молекулярно-генетических систем управления (МГСУ) // Генетика. 1992. Т.28. N.2. С.5-23. Семенов М.А., Теркель Д.А. Об эволюции механизмов изменчивости посредством косвенного отбора // Журн. общ. биологии. 1985.Т. 46. N.2. С. 271 -277. Ратнер В.А. Молекулярно-генетические системы управления. Новосибирск: Наука, 1975. 288 с. Редько В.Г. К теории эволюции. Модель происхождения "программ жизнедеятельности" // Журн. общ. биологии. 1991.Т.52. N.3. С. 334-342. Корогодин В.И. Кариотаксоны, надежность генома и прогрессивная эволюция // Природа. 1984. N.2. С.3-14. Kauffman S.A., Smith R.G. Adaptive automata based on Darwinian selection // Physica D. 1986. V.22. N.1-3. P.68-82. Кауффман С. Антихаос и приспособление // В мире науки. 1991. № 10. С. 58.

Copyright © Vladimir Red'ko, Oct 25, 1999 ( [email protected] )

Last modified: Oct 25, 1999