- 48 -

ГЛАВА 1. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ ЗАПОР: ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ.

( ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ )

Определение функционального запора

Обобщая множество определений, можно заключить, что запор - это уреженное, затруднённое или систематически неполное опорожнение кишечника.[1,9,21,39,46,65,80,203,275] Традиционно главным признаком запора считалось снижение частоты стула. Действительно, частота опорожнения кишечника пригодна для количественного определения, и по данным ряда исследований, нижней границей нормы для жителей развитых индустриальных стран, потребляющих низкошлаковую диету, было принято 3 дефекации в неделю.[129,145] Но всё же, частота стула не может быть единственным и достаточным критерием запора, потому что многие больные с хроническим запором жалуются на необходимость натуживания во время дефекации (52%), на наличие твёрдого стула (41%) даже при сохранённом нормальном ритме дефекации.[129,145] По определению Kuijpers H.C. (1990), запор - это затруднённая, болезненная или иррегулярная, иногда редкая или даже невозможная дефекация.[203] Затруднения при дефекации очень субъективны и их количественное определение затруднительно, хотя исследователи с этой целью широко внедряют тесты с изгнанием баллонов и кинедефекографию в рентгенологическом или радиоизотопном варианте.[31,101,215,290] В отношении плотности и консистенции стула, установлено, что в норме вес стула подвержен сильным колебаниям изо дня в день [247], и только у 6% больных с запорами плотность стула выше, чем у контролей при измерении анализатором плотности.[91] Не было также получено достоверной разницы в скорости эвакуации из прямой кишки при сцинтидефекографии с использованием контрастов различной вязкости.[184]

Проведённая Koch A. и др. работа по оценке чувствительности симптомов для различных подтипов хронического запора подтвердила важность чрезмерного натуживания, как наиболее чувствительного признака запора (чувствительность 94%). Наиболее существенными вспомогательными критериями запора были определены ощущение незавершенной дефекации и плотный комковатый кал.[198]

Для определения хронического характера запора используется временной критерий в 12 недель, «которые не обязательно должны быть последовательными за предшествующие 12 месяцев».[275] Под «острыми» запорами рассматривают преходящие нарушения, возникающие при острых инфекциях, острых заболеваниях внутренних органов, хирургических вмешательствах и других особых состояниях.[23,51,79,83] К ним также относят необычные для пациента запоры, возникающие на фоне перемены питания или места проживания, например в командировке или в обстановке психофизического стресса. Применительно к этим вариантам запора иногда употребляют термин «ситуационный запор».[42,47]

Функциональный характер хронического запора, согласно устоявшейся точке зрения, означает отсутствие связи с известными морфологическими или метаболическими изменениями, которые доступны для выявления современными диагностическими методами.[75,80,146,230,275] Термин «функциональный» является не вполне удачным из-за своего негативистского содержания, что подчёркивалось сторонниками теории о полном соответствии изменений функции изменениям структуры [73] и в целом признавалось их оппонентами.[80] Тем не менее, функциональные заболевания кишечника стали уже неотъемлимой частью современной гастроэнтерологии, образовав в ней целое направление.[41,69,80,139,247,274,275,291]

В иностранной литературе получил распространение также термин «идиопатический» запор, который обычно используется как эквивалент функционального запора.[92,123,165,172,200,242,269,281]

В Международной статистической классификации болезней, травм и причин смерти десятого пересмотра (МКБ-10) нашёл отражение нозологический подход к проблеме функционального запора. Так, шифру К59 соответствует функциональный запор, а параграф К58 отведён отдельно для синдрома раздражённого кишечника.[48]

Необходимо признать, что клиницисты должны использовать комплекс объективных и субъективных критериев для определения жалоб пациентов. Эволюция определений запора за последние 20 лет привела, в конечном счёте, к принятию международного консенсуса по этой проблеме. Так, в 1999 году на Всемирном съезде гастроэнтерологов в Риме были одобрены обновлённые критерии диагностики функционального запора.[274,275] Так называемые, «Римские критерии – II» диагностики функционального запора гласят следующее:

По крайней мере, 12 недель, которые не обязательно должны быть последовательными за предшествующие 12 месяцев, когда отмечались два или более симптомов из следующих:

1. Натуживание более, чем в ј дефекаций;

2. Комковатый или плотный стул более, чем в ј дефекаций;

3. Ощущение неполного опорожнения более, чем в ј дефекаций;

4. Ощущение аноректального препятствия (блока) более, чем в ј дефекаций;

5. Ручное пособие более, чем в ј дефекаций (напр., пальцевая эвакуация, поддержка рукой промежности);

6. Менее 3 дефекаций в неделю.

+ Отсутствует разжиженный стул и недостаточно критериев для СРК.

Необходимо отметить, что эти критерии могут применяться только в тех случаях, когда не выявляются структурные или биохимические изменения, которые могут объяснить симптоматику, т.е. имеется функциональное кишечное расстройство.[275]

Критерии, основанные на симптомах заболевания, - это специфические группировки признаков, которые используются для диагностики и классификации функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта. Следовательно, качественный сбор анамнеза для постановки правильного диагноза имеет первостепенное значение. Критерии, основанные на симптомах, преследуют цель разделить пациентов на группы для определения тактики лечения в зависимости от проявлений заболевания. Результаты различных методов лечения могут затем оцениваться и сравниваться с таковыми в хорошо изученных группах пациентов.[46,146,216,274,275]

Классификации хронических запоров

Существует много классификаций хронических запоров, объединивших запоры c этиологических, топографических и физиологических позиций. Необходимо отметить, что современные классификации зарубежных авторов во многом отличаются от наиболее известных и используемых в России.[1,9,20,21,33,42,43,47,61,62,64,72,77,84,85,172,187,291]

Исторически важна классификация Маржатка З. (1968), который разделил все запоры на симптоматические (органической природы или вторичные) и на самостоятельные запоры (атонические и спастические).[47] Ценность данной классификации заключается в признании возможности запора как первичного расстройства, что в дальнейшем нашло своё развитие в появлении термина функциональный запор, а позднее - идиопатический запор. Интересно, что автор отдельно выделил случаи, когда запоры возникают из-за неправильного представления о физиологии дефекации или вследствие невропатии, назвав их «ложными» запорами.

Наиболее подробную этиологическую классификацию хронических запоров приводит в своём руководстве известный американский гастроэнтеролог Yamada T. (1998)(Таблица 1).[172]

Таблица 1. Классификация хронических запоров по Yamada T. (1998)

1. Толстокишечная обструкция: колоректальные новообразования; доброкачественные стриктуры (напр., при дивертикулите, ишемические, при воспалительных заболеваниях кишечника); эндометриоз; анальные стриктуры или новообразования; инородные тела прямой кишки; анальные трещины или геморрой.

2. Нейропатические или миопатические расстройства: периферическая или автономная нейропатия; болезнь Гиршпрунга; болезнь Чагаса; нейрофиброматоз; ганглионейроматоз; гипоганглиоз; интестинальная псевдообструкция; рассеянный склероз; поражения спинного мозга; болезнь Паркинсона; синдром Шай-Дрэгера; пересечение сакральных нервов или cauda equina; люмбосакральные спинальные повреждения; менингомиелоцеле; низкая спинальная анестезия; склеродермия; амилоидоз; полимиозит/дерматомиозит; миотоническая дистрофия.

3. Метаболические или эндокринные расстройства: сахарный диабет; беременность; гиперкальциемия; гипотироидизм; гипокалемия; порфирия; глюкагонома; пангипопитуитаризм; феохромацитома.

4. Медикаментозные: опиаты; антихолинергические пр-ты; трициклические антидепрессанты; антипсихотические пр-ты; противопаркинсонические пр-ты; гипотензивные пр-ты; ганглиоблокаторы; противосудорожные пр-ты; антагонисты кальциевых каналов; пр-ты железа; алюминий-содержащие антациды; пр-ты кальция; сульфат бария; тяжёлые металлы (напр., мышьяк, ртуть, свинец).

5. Функциональные (идиопатические) запоры.

В отечественной медицине наиболее универсальная классификация хро нических запоров была разработана Фролькисом А.В. (1979,1991).[79,80] В ней видно сходство с более ранними классификациями Певзнера М.И. (1945) и Гукасяна А.Г. (1964).[21,62] Её положительными сторонами является сочетание этиологического и патофизиологического фактора. Автор различает острые и хронические запоры, а также гипер- и гипокинетические варианты.

Заметим, что «рефлекторная» форма запора присутствует только в отечественных классификациях, она используется для тех случаев, когда наличие запора может быть объяснено рефлекторными висцеро-висцеральными влияниями от внутренних органов, например, при язвенной болезни желудка или 12-пёрстной кишки, мочекаменной болезни, желчнокаменной болезни.[18,62,83] С другой стороны, несмотря на признание термина функциональный запор, в отечественных классификациях особого места он не заслужил, рассматриваясь, как частный случай алиментарного запора или запора, связанного с изменением образа жизни [18,33], либо как неопределённая часть всех видов хронических запоров.[24] В отдельных случаях термин ФЗ, помимо общепринятого толкования, применяется для обозначения вторичных запоров, например при эндокринной или неврологической патологии.[24,84]

Предложены классификации запоров по функциональным особенностям моторики толстой кишки. Авторы разделяли запоры на (а) спастические/гипертонические, (б) атонические/гипотонические и (в) ректальные.[17,47,76,80,254]

Известны классификации запоров по топографическому признаку - по локализации стаза или замедления продвижения контраста по толстой кишке. Так, Персиц Б.П. разграничивает запоры на цекостаз, трансверзостаз, сигмостаз, проктостаз или дисхезию и запоры смешанного типа. Автор также предположил взаимосвязь между локализацией стаза и этиологией запоров, а также оптимальным лечением.[64] В свою очередь, Наврузов С.Н. (1987), описывая хронический толстокишечный стаз, указывал на правостороннюю, левостороннюю, сегментарную, дистальную (проктостаз), тотальную и сочетанную локализацию стаза.[54,56] В клинических условиях эти две классификации не нашли широкого применения.

В настоящее время исследователями накоплены сведения, которые позволяют предполагать, что функциональный запор патофизиологически неоднороден. Симптомная диагностика функциональных заболеваний кишечника также не противоречит тому, что функциональный запор может иметь подвиды с разными клинико-патофизиологическими особенностями.[274,275]

Наиболее универсальным способом классифицировать функциональный запор на данное время признано разделение по особенностям толстокишечного транзита. Оно подразумевает разделение на запоры, связанные (а) с замедлением транзита по кишечнику, (б) с нарушением эвакуации каловых масс, т.е. нарушения дефекации, (в) смешанные формы и (г) случаи без выявляемых отклонений.[31,172,212,237,291] Отмечается, что многие исследователи видят перспективность уточнения сегментарных особенностей транзита при запорах для оптимизации лечения больных.[31,126,138,286]

В западной литературе авторами используется терминология, относящаяся к особым формам функционального запора. Так, термин «идиопатический медленнотранзитный запор (у молодых женщин)» был введён Preston D.M. и Lennard-Jones J.E. в 1986 г.[242] Преимущественно такой запор диагностируется у молодых женщин. Обычно характерно длительное, многолетнее течение без явного этиологического фактора. Опорожнения кишечника могут быть один раз в две-три недели без позыва на дефекацию в промежуточный период. Тошнота и вздутие живота являются частыми симптомами. При обследовании этих пациентов не выявляются патологические изменения на ирригоскопии и дефекографии. При исследовании времени толстокишечного транзита с рентгеноконтрастными маркёрами о замедлении транзита свидетельствует задержка и диффузное расположение в толстой кишке 80% маркёров на пятый день после их однократного приёма внутрь или скопление маркёров в правых отделах толстой кишки – в таких случаях говорят об «инертной толстой кишке» в противовес нарушению эвакуации из кишки.[90,181,198,291]

Отдельные авторы предлагали выделять «инертную толстую кишку» как подтип медленнотранзитного запора на основании данных внутрипросветной манометрии и электромиографии.[41,106,254] Тем не менее, в настоящее время в иностранной литературе большинство исследователей использует термины идиопатический медленнотранзитный запор и инертная толстая кишка, как синонимы.[140,147,164,172,196,291]

Предполагаются два подтипа идиопатического медленнотранзитного запора.[262] Первый вариант предположительно связан с уменьшенным числом высоко-амплитудных пропульсивных сокращений.[76,105,225] Эти перистальтические сокращения рассматриваются как механизм масс-движений содержимого, а их отсутствие приводит к длительной задержке каловых масс в правых отделах ободочной кишки.[13,291] Второй вариант – с усиленной дискоординированной моторной активностью в дистальной части толстой кишки, что образует функциональный барьер или сопротивление для нормального транзита.[262]

В научной периодике регулярно появляются новые сообщения об отклонениях на микроскопическом уровне в анатомическом строении толстой кишки при идиопатическом медленнотранзитном запоре, обнаруженных в операционном материале.[32,119,128,233,255,280]

Термин идиопатический медленнотранзитный запор западной научной литературы во многом соответствует той же форме патологии, для описания которой в нашей стране используется термин хронический толстокишечный стаз.[11,16,31,54,56] Впервые термин хронический толстокишечный стаз использовал английский хирург William A. Lane в 1909 году для описания синдрома тяжёлого запора у женщин, которые в большинстве своём были моложе 35 лет.[206] Более чем через полвека Preston DM и Lennard-Jones JE дополнили своими наблюдениями описание Lane WA и использовали свой термин - идиопатический медленнотранзитный запор.[242] В России имеется точка зрения, что хронический толстокишечный стаз является поздней стадией развития функционального запора в отсутствие адекватной терапии, а не идиопатическим первичным моторным расстройством.[31,56]

В 1978 году Martelli H. использовал термин «обструкция выхода» для обозначения формы функционального запора, при котором во время исследования времени кишечного транзита рентгеноконтрастные маркёры нормально или несколько замедленно продвигаются по проксимальным отделам толстой кишки, но скапливаются в прямой кишке.[291] Эта особенность не специфична для ФЗ и может быть обнаружена у детей с болезнью Гиршпрунга, у стариков с каловым завалом, у пациентов с мегаректум.[203] В случае ФЗ причина такого явления связана с неудачей адекватной эвакуации содержимого из прямой кишки, что иногда объясняется неадекватной функцией лонно-прямокишечной мышцы. Эта функциональная особенность получила множество названий: пуборектальный синдром (Wasserman IF, 1964), дисфункция тазового дна (Kuijpers JH, 1985), анизм (Preston DM, 1985), синдром спастичного тазового дна (Kuijpers HC, 1985), парадоксальное лонно-прямокишечное сокращение (Wexner SD, 1992), нерасслабляющийся пуборектальный синдром (Juan J, 1992), диссинергия тазового дна (Whitehead WE,1992), ректосфинктерная диссинергия. (Wald A,1995). [203,205,241,291, 298] Это разнообразие названий для гетерогенного синдрома внесло путаницу и усложнило понимание явления, но, с другой стороны, свидетельствует об исследовательском поиске. «Римскими критериями-II» утверждён термин диссинергия тазового дна (ДТД).[275] Встречаемость ДТД в популяции не известна, т.к. диагноз ставится на основании физиологических тестов. Однако у пациентов, обращающихся для обследования по поводу хронического запора, ДТД встречается у детей и взрослых в 25-50% случаев.[289] Это может быть переоценкой реальной ситуации, в связи с высоким уровнем ложно-положительных результатов, обнаруженных в некоторых исследованиях.[256]

Патофизиологические механизмы, приводящие к нарушению эвакуации при ФЗ, пока до конца не ясны. Простейшей возможной классификацией, разделяющей нарушения эвакуации, является следующая: (1) случаи мышечного гипертонуса (невозможность расслабления или «анизм»), недостаточное расслабление [241] или парадоксальное сокращение мышц тазового дна и наружного анального сфинктера при попытке симулированной дефекации (этот феномен встречается значительно реже, чем предполагалось ранее)[104,186,232]; и (2) мышечная гипотония, иногда с мегаректумом и избыточным опущением промежности.[103,176]

Эти синдромы мультифакторные, и некоторые до сих пор непонятны.[232] Роль избыточного натуживания, ведущего к или ассоциированного с избыточным опущением промежности, родовых повреждений промежностных нервов, запоров, внутреннего выпадения прямой кишки, синдрома солитарной язвы прямой кишки и недержания кала недостаточно прояснена.[103,104,176,186,232,234,258,263]

Недостатком всех иностранных классификаций запоров является отсутствие разграничения по степени выраженности симптоматики. Различия в клинической картине хронических запоров могут иметь широчайший диапазон от жалоб только на урежение стула до полного отсутствия стула и симптомов эндогенной интоксикации, что должно подразумевать в каждом случае особую лечебную тактику.[10,11,29]

Из обзора классификаций хронических запоров следует, что универсальной классификации всё ещё нет. Наибольшее распространение получили те классификации, которые сформированы по этиологическому или патофизиологическому принципу, как наиболее удобные для использования в клинике. Включение ФЗ в классификацию хронических запоров оправдано как с этиологических, так и патофизиологических позиций. Диалектика развития концепции функциональных расстройств подразумевает возможность как уточнения самих диагностических критериев, так и формулировку новых критериев для выделившихся состояний в рамках существовавших ранее. Неоднократные попытки различать подтипы ФЗ на основании анализа симптоматики не дали убедительных результатов [90,165,188,197,219], поэтому ожидается, что прояснить ситуацию должны помочь методы функционального обследования пациентов. Вероятно, вскоре обобщение новых знаний в области нарушений физиологии позволит выделить в ФЗ особые клинические формы, к чему уже существуют весомые предпосылки.

Диагностика патофизиологических нарушений при функциональном запоре

Врачебная стратегия в работе с хроническим запором предусматривает, в первую очередь, исключение органических и системных заболеваний, ведущих к нарушению кишечной функции.

Первичная оценка больного с хроническим запором предусматривает общий физический осмотр, затем проктологический осмотр. Врач нацелен на обнаружение признаков анемии, изменений лимфоузлов, новообразования брюшной полости, заболеваний заднего прохода, а также признаков других заболеваний, способных вызвать запоры. При необходимости может привлекаться лабораторная диагностика, например анализ содержания гемоглобина крови и СОЭ, уровень тиреоидных гормонов и пр.[139,140,149,212,291]

Осуществление колоноскопии у подобных больных часто представляет технические сложности в виду скопления кишечного содержимого или долихоколон, в то время как ирригоскопия нередко предоставляет дополнительную существенную информацию. При ирригоскопии можно изучить анатомические особенности толстой кишки, особенности её расположения, изменения просвета и рельефа, а также реально оценить тонус кишки и способность к опорожнению. При использовании модифицированных методик ирригоскопии позволяет оценить изменения тазового дна при натуживании.[26] По этим причинам бариевая клизма может считаться более предпочтительной.[10,64,77,78,139]

Если при проведении первичного обследования выявлены внекишечные или механические причины хронического запора, то дальнейшее лечение направлено против соответствующего заболевания. Пациенты без внекишечных или органических причин запора, чьи жалобы отвечают диагностическим критериям ФЗ или СРК, могут получать соответствующее лечение без проведения дополнительных исследований.[46,121,149,212,275] Заметим, что в ряде руководств указывается, что у пациентов моложе 35-50 лет, не имеющих симптомов «тревоги» (потеря в весе, короткий анамнез симптомов, болевой синдром, лихорадка и др.), а также клинических и лабораторных признаков анемии или воспаления, рентгено-эндоскопическое исследование толстой кишки на первичном этапе не является строго обязательным.[139,149,212,275]

В мировой практике давно применяется тактика назначения стандартного лечения на срок 3-6 недель всем пациентам с ФЗ, при безуспешности которого принимается решение о проведении дальнейших исследований дефекаторной функции.[69,139,172,187,204,212,219,224,243] Это оправдано тем, что 85% пациентов, прошедших полное клиническое обследование и не продемонстрировавших патологических отклонений, выздоравливают или отмечают улучшение на фоне терапии волокна-содержащими препаратами, в то время как 80% больных с замедленным транзитом и 63% с нарушенной дефекацией не отвечают на пробное лечение.[285]

В качестве общепринятого стандарта в начальном лечении ФЗ выступают относительно простые меры. Коррекция образа жизни заключается в изменении диеты и увеличении физической активности. Больные получают указания соблюдать богатую волокнами диету (>20 г/день) в сочетании с приёмом отрубей, семян подорожника, метилцеллюлозы или других балластообразующих пищевых добавок, одновременно с усиленным питьевым режимом (1,5-2,0 л/день). Помимо этого, с больным обсуждается его режим дня и привычки к осуществлению стула - больной нацеливается на распознавание позыва на стул и обеспечение условий для его реализации. Больным рекомендуется прибегать к натуживанию только при позыве на дефекацию.[11,17,37,38,69,78,212]

Некоторые авторы предлагают переходить к углублённому исследованию колоректальной функции после попыток наладить регулярное опорожнение кишечника при помощи слабительных препаратов, очистительных клизм и медикаментозного лечения, осуществляемого в срок до 6 месяцев. Акцент следует сделать, по их мнению, на получении регулярного опорожнения кишечника с целью «приучения» кишки к очищению. Клизмам уделяется важное место в подобном лечении. Из слабительных препаратов наиболее оправданы, в связи с эффективностью и безопасностью, препараты осмотического действия, такие как раствор лактулозы и препараты полиэтиленгликоля. При таком лечении большинство больных решают свою проблему, остальные же пациенты могут «улучшить» функцию кишечника. Цель терапии для них заключается в достижении более удовлетворительного состояния и, таким образом, улучшения качества жизни. В случае неудачи пробной терапии больные должны направляться врачами, проводившими первичное обследование и лечение, к специалистам гастроэнтерологам и колопрокотологам, занимающимся диагностикой и лечением запоров.[117,243] К подобным больным за рубежом применяется термин «упорные» (intractible, obstinate), «тяжёлые идиопатические» (severe idiopathic), «рефрактерные» (refractory) функциональные запоры, в отечественной литературе - рефрактерные запоры.[69,165,208,219,235,242]

Как уже выше было отмечено, попытки проследить взаимосвязи между симптоматикой пациентов с ФЗ и результатами их функциональных тестов не привели к выявлению достоверных зависимостей, на основании которых можно было бы распределить больных по их симптомам в группы с различной патофизиологией запора. [90,165,169,197,198,219] Тем не менее, на основе факторного анализа симптоматики при ФЗ было определено, что комбинация жалоб на редкий стул, вздутия живота, отсутствие позывов на дефекацию и предпочтительность слабительных средств в качестве пособия для дефекации более свойственна для запора с замедлением транзита по ободочной кишке. В то время как натуживание, неполное опорожнение и плотный кал характерны для дисфункции тазового дна.[219] Для этой же цели были предложены дискриминантные функции.[196]

Функциональное исследование рефрактерных ФЗ начинается с внимательного определения жалоб и подбора методик исследований, которые скорее всего принесут существенную диагностическую информацию. Так, не представляется важным измерять время кишечного транзита, если пациент имеет несколько дефекаций за день, но только делает это с чрезмерным натуживанием или прибегает к ручному пособию.[69,198,291]

Считается, что для пациентов с нерегулярной дефекацией, потерпевших неудачу при пробном лечении, измерение времени толстокишечного транзита является единственным ценным исследованием. Нормальные показатели исследования исключают необходимость дальнейших диагностических тестов и помогают врачу с пациентом убедиться в том, что колоректальная функция серьёзно не нарушена. Напротив, значительное замедление транзита подтверждает серьёзность жалобы и предполагает проведение дополнительных исследований для уточнения различных аспектов желудочно-кишечной моторики.[203,243,291]

Имелась точка зрения [109,203], что замедленный транзит по ободочной кишке развивается вторично к существующей дистальной обструкции (обструкции выхода), поэтому проводить измерение ВТТ следует только при отсутствии нарушений при постановке эвакуационных проб, электромиографии, дефекографии или после успешного лечения дистальной обструкции, но персистировании запоров. В противоположность этому, при проведении комплексного исследования моторики толстой кишки Wehrli Н. c соавт. [294], Wald А. и др.[290], Karlbom U. и др.[188], Кабанова И.Н.[31] не выявили связи между величиной общего времени транзита и состоянием эвакуаторной функции прямой кишки. Более того, Lubowsky D.Z. и др.[213], исследовав опорожнение сегментов ободочной кишки во время дефекации, пришли к выводу, что в дефекации принимает участие вся толстая кишка, и поэтому причины дистальной обструкции могут быть сложнее, чем только нарушение эвакуаторной функции прямой кишки. Тем не менее, пациентам с рефрактерным запором, которые жалуются на затруднённую дефекацию, следует, в первую очередь, провести дефекографию и аноректальную манометрию.[147,219,291]

Всё дальнейшее обследование проводится для разделения больных на подгруппы: а) с замедлением толстокишечного транзита; б) с нарушением опорожнения прямой кишки; в) с сочетанием первых двух признаков; г) с нормальным временем транзита и без нарушений эвакуации из прямой кишки.[169,212,219]

Для определения времени транзита по ЖКТ и, в частности, по толстой кишке в основном используются два вида методик: рентгенологические с рентгеноконтрастными маркёрами и радионуклидные.

Существует несколько вариантов исследования времени толстокишечного транзита с рентгеноконтрастными маркёрами, отличающихся в деталях, но принцип их одинаковый. Так, пациент отказывается от приёма слабительных и медикаментов, от постановки клизм, которые воздействуют на кишечную моторику. На фоне диеты, обогащенной клетчаткой (20-30 г/день), в течение нескольких дней он получает вместе с завтраком определённое количество маркеров, и их передвижение по кишечнику отслеживается обзорными рентгенограммами брюшной полости, один снимок в день, пока не будет выведено 80-100% маркёров - обычно это занимает 6-8 дней. Пионерами метода были Hinton JP и др.(1969).[181] Они применяли твёрдые политеновые (polythene) капсулы размером 2-5 мм, содержащие сульфат бария, и маленькие (2,7-4,5 мм в диаметре) кусочки политеновой трубки. Маркёры давали один раз, их движение отслеживали регулярными рентгеновскими снимками, а также вели подсчёт в стуле. Arhan P. и др. (1981) применили методику с маркёрами для определения сегментарного времени транзита по толстой кишке.[95] В качестве маркёров они использовали кусочки трубки Левина (контрастный желудочный зонд), диаметром 6 мм. Подсчёт маркёров производили в правых, левых отделах ободочной кишки и в ректосигмоидном отделе. Оригинальная методика совершенствовалась с целью уменьшить экспозицию облучения и количество снимков (визитов к рентгенологу). Дозы маркеров назначались 2 дня [180], 3 дня [125,126,220], 5 дней [197], 6 дней [113] и снимки производились через 2-х и 3-х дневные интервалы. Установлено, что метод рентгеноконтрастных маркёров даёт воспроизводимые результаты при наличии замедленного транзита.[141] В России имеются только две публикации Рогозиной В.А. (1989,1990), использовавшей маркёры, изготовленные из пластмассы с контрастным бариевым наполнителем, у больных с запором.[67,68] Однако использовавшиеся маркёры не были стандартны по размеру и форме, они назначались в разном количестве, и расчёт времени транзита не производился.

С целью оценки терапевтического эффекта при различных нарушениях толстокишечного транзита у пациентов с ФЗ рентгеноконтрастные маркёры использовал только Chaussade S. (1989): им было установлено, что формы с замедлением транзита по правым отделам, как и формы с нарушением опорожнения, плохо поддавались лечению отрубями.[126]

По мнению большинства авторов, измерение времени толстокишечного транзита с маркёрами является недорогим, доступным и простым методом, который позволяет оценить объективность жалоб пациентов на нарушение моторно-эвакуаторной функции кишечника, документировать степень и локализацию замедления транзита, а также проводить наблюдения за эффектами прокинетически активных препаратов.[141,212,220]

Помимо рентгенологической техники с маркёрами, для оценки кишечного транзита успешно применяется сцинтиграфия.[30,31,50,54,124] Компьютерная обработка получаемой информации, низкая лучевая нагрузка, физиологичность исследования, делает сцинтиграфию предпочтительным методом, хотя стоимость такого обследования несравнимо высока и само исследование гораздо сложнее, по сравнению с рентгенологическим методом. В 1991-1997 гг в ГНЦК были разработаны методики энтероколосцинтиграфии и сцинтидефекографии.[31] В работе Кабановой И.Н. (1997) показано, что скорость транзита по толстой кишке достоверно различается при ФЗ, при СРК и хроническом толстокишечном стазе. Также установлено, что нарушение желчеотделения и анатомо-топографические особенности ободочной кишки могут усугублять нарушения транзита при хронических запорах, однако вряд ли могут служить их единственной причиной.[31] Необходимо отметить, что отсутствие прямой взаимосвязи между удлинением отделов ободочной кишки и существованием запоров отмечают и другие исследователи.[10]

Жалобы больных на сильное, продолжительное натуживание при дефекации, ощущение препятствия («блока») на выходе, неспособность начать дефекацию, ощущение неполного опорожнения, необходимость пальцевого пособия, как и обнаружение «обструкции выхода» при исследованиях транзита, диктует необходимость использования функциональных аноректальных методик.[100,109,140,291]

В настоящее время признано, что к функциональным аноректальным методикам, имеющим несомненное значение при диагностике запора, помимо дневников симптомов и исследований транзита, также относятся: анальная манометрия (для исключения болезни Гиршпрунга и для подтверждения данных других тестов ДТД) и поверхностная электромиография (для оценки функции сфинктера). Кроме того, используется эвакуационная проктография (дефекография и/или сцинтидефекография) и тест с изгнанием баллончика (симулированная дефекация) для подтверждения симптомов нарушенной эвакуации, исследование чувствительности прямой кишки (для различения функциональных и неврологических расстройств, вызывающих запоры). Обнаружение при пальцевом исследовании per rectum того, что пациент способен снижать давление анального сфинктера при натуживании полезно для исключения ДТД, но увеличение давления анального канала при натуживании во время осмотра - недостоверное свидетельство наличия ДТД. Особую диагностическую значимость для выявления пациентов с ДТД имеют измерения давления в анальном канале и ЭМГ-активности наружного сфинктера при дефекационном натуживании. [141,275]

В одном исследовании было установлена зависимости степени ослабления ректо-анального рефлекса от тяжести клинических проявлений хронического запора, что может отражать повреждение внутристеночных нервных сплетений у таких пациентов.[57]

Оценка дефекации через её симуляцию обычно заключается во введении в прямую кишку смазанного баллона, соединённого с тонким катетером и наполненного 50 мл воздуха или воды, после чего пациента просят произвести дефекацию. Многие исследователи используют баллонный тест как скрининговый, положительный результат которого ведёт к дальнейшему обследованию.[101,141]

Дефекография – рентгенологическая или радинуклидная методика, позволяющая оценить прямую кишку и тазовое дно при попытке дефекации. Эта методика даёт информацию относительно наличия структурных аномалий и функциональных параметров, как аноректальный угол в покое и при натуживании, диаметр анального канала, вдавленность пуборектальной петли и степень опорожнения прямой кишки. Дефекография принципиально важна для выявления структурных причин обструкции дефекации и для количественной оценки опорожнения прямой кишки.[14,24,153,183,184,188,248] Однако нормальные показатели опорожнения прямой кишки широко варьируют [108,141,179,215,259,290], и, в свою очередь, между исследователями нет полного согласия по интерпретации данных. [141]

Теоретически, дефекография и сцинтидефекография должны помогать в дифференцировке подтипов запора, однако различия по особенностям опорожнения между пациентами с запором и здоровыми лицами находятся не всегда, или имеется широкое перекрытие данных между группами.[236,289,290] У молодых пациентов с упорным запором было показано, что результаты дефекографии мало влияют на выбор лечения запора и прогноз, например, после колэктомии.[281] Дефекография в сочетании с контрастированием барием тонкой кишки per os (зондом) может быть полезна для выявления энтероцеле.[153]

Некоторые данные, получаемые при дефекографии, особенно ректоцеле, опущение тазового дна и внутреннее выпадение прямой кишки, наблюдаются у большого числа бессимптомных лиц [103,259,279,289], а наличие этих особенностей не коррелирует с нарушением опорожнения прямой кишки.[289] Опорожнение прямой кишки также не коррелирует с симптомами (нерегулярная дефекация vs. затруднённая дефекация), толстокишечным транзитом и данными манометрии заднего прохода.[289,290,291] Наконец, некоторые исследователи полагают, что дефекография может дать мало дополнительной информации к заключению манометрии [108,248] и не позволяет различить пациентов с нарушенной дефекацией от пациентов с анальной инконтиненцией или здоровых лиц, взятых для контроля.[179]

Дефекография может объективизировать большое ректоцеле у пациенток, которые жалуются на незавершённую эвакуацию, особенно у тех, которые прибегают к ректальному или вагинальному пальцевому пособию. Однако, ректоцеле менее 2 см в диаметре являются нормой у женщин.[259] Даже крупные ректоцеле не всегда связаны с симптоматикой, и корреляция между наличием этой особенности, симптомами и улучшением после хирургического вмешательства не всегда хорошая.[260]

Внутреннее выпадение прямой кишки расценивается как причина образования солитарной язвы прямой кишки. Однако его коррекция незначительно связана с симптоматическим улучшением, а выпадение слизистой и внутреннее выпадение прямой кишки определяется и у здоровых субъектов.[158,259]

Некоторыми авторами отмечается, что использование методов регистрации толстокишечной моторики позволяет разделить пациентов на группы по виду моторных нарушений. [76,106,262] Считается, что это позволяет подобрать медикаментозное или физиотерапевтическое лечение. Например, дистонический акинез характерен для хронического толстокишечного стаза, а гиперсегментарный гипокинез и гипертонический гипокинез – больше для CРК и ФЗ, что позволяет выбрать соответственно электростимуляцию толстой кишки или приём спазмолитических средств.[76,80]

Изучение особенностей рефлекторного ответа толстой кишки на механический и пищевой радражители, позволило заключить, что (а) отсутствие реакции и ослабление моторики на механическое раздражение любой интенсивности и/или (б) ослабление моторики при усилении стимула являются прогностически неблагоприятными признаками для консервативной терапии.[57]

При тщательном обследовании часть пациентов специализированных центров имеют черты как медленнотранзитного запора, так и обструкции выхода.[229,235,296] В самой широкой серии исследований, охватывающей 1000 пациентов с упорным ФЗ, обратившихся в территориальный колопроктологический центр (клиника Мейо, Рочестер, США) для обследования, у 59% было найдено нормальное (или слегка замедленное) время толстокишечного транзита, их были склонны отнести к случаям СРК. У 28% определялась ДТД (3% также с медленным транзитом), и 13% имели только замедление транзита.[229] Схожие показатели приводятся и другими исследователями.[169] Несколько ранее в другом репрезентативном исследовании было отмечено, что пациенты с жалобами на выраженные боли в животе обычно имели нормальный или слегка замедленный толстокишечный транзит, и авторы были склонны отнести их к СРК.[209]

В исследовательских целях для оценки внешней иннервации толстой кишки был применена лазерная допплерометрия.[154]

Несмотря на широкое применение различных физиологических методик при хронических запорах и обилие накопленных сведений, попрежнему остаётся не ясна их прогностическая ценность для терапии. Также ни одна из этих методик не проходила строгой оценки на специфичность и чувствительность.[141,149,212]

Необходимой частью обследования пациентов с ФЗ, по мнению ряда отечественных авторов, является исследование микрофлоры толстой кишки. Все исследователи данного вопроса описывают большой процент дисбиотических отклонений при хроническом запоре, отличительной чертой которого является подавление роста бифидо- и лактофлоры.[17,22,37,38,51,54,59] Однако эти исследования не дают полного представления об инфраструктурных изменениях микробного ценоза толстой кишки, так как применяемое с этой целью микробиологическое исследование фекалий позволяет определить количественное и качественное содержание лишь ограниченного числа из 400 видов микроорганизмов, обитающих в толстой кишке. Для определения преобладающей в толстой кишке анаэробной микрофлоры путём посева кала требуется дорогостоящее оборудование, поэтому подобные исследования практически не производились. Кроме того, микробиологический посев обладает низкой воспроизводимостью результатов и уступает по этому параметру другому методу выявления дисбиоза – газо-жидкостной хроматографии.[2,3,28,40,87] ГЖХ используется для определения биохимических метаболитов анаэробной сахаролитической микрофлоры, преобладающей в толстой кишке и ответственной за микробное пищеварение в ней. К таким метаболитам относятся короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), часто называемые «летучими». По результатам определения КЦЖК фекалий имеется возможность установить как сам факт дисбиоза, так и оценить инфраструктурные изменения микрофлоры. Предполагается, что подобный анализ, может выявить характерные нозологические особенности дисбиоза.[2,3,4,5,6,40,136]

Интересно, что по оценке американских специалистов, инструментальное обследование пациента с ФЗ (только колоноскопия и ирригоскопия, исследование времени кишечного транзита, дефекография, анальная манометрия и ЭМГ, биопсия прямой кишки – без стоимости лабораторных анализов, исследований верхних отделов желудочно-кишечного тракта и оплат врачебных консультаций) обходится в среднем в $ 2752, что весьма весомо даже для передовой системы здравоохранения США. Из этого следует, что разработка рациональных алгоритмов обследования при ФЗ также экономически целесообразна и актуальна.[212,243]

Лечебные подходы к функциональному запору

Дальнейшее лечение больных обычно предлагается проводить разными способами, в зависимости от выявленных отклонений. Те пациенты, кто не отмечает эффекта от лечения пищевыми волокнами, составляют «проблемную» группу гастроэнтерологической практики. Длительное использование таких универсальных средств, как очистительные клизмы и стимулирующие слабительные, как правило, ведёт к привыканию и дальнейшей неэффективности этих мер в прежних дозах и количествах. Казалось бы, широкий выбор методов терапии запоров во многих случаях оказывает лишь симптоматическое и нестойкое действие.(Таблица 2) Страдания пациентов ФЗ в крайних случаях заставляют их искать помощи у хирурга.[10,14,16,56,235,237] В настоящее время остаются неразрешёнными вопросы прогноза терапии устой-

Таблица 2. Методы консервативного лечения функционального запора [по 1,11,14,56,71,76,82,85,89,149]

1.	Поведенческая терапия: режим дня, выработка рефлекса на дефекацию и др., гимнастика, усиление физической активности
2.	Диетотерапия, в т.ч. отрубями и другими препаратами пищевых волокон (МКЦ, Plantago и др.)
3.	Употребление слабительных средств (внутрь и/или ректально)
4.	Применение очистительных или лечебных клизм, а также их комбинации; гидроколонотерапия
5.	Бактериальные препараты: про- и пребиотики; натуральные и синтетические метаболитные препараты *
6.	Прокинетики
7.	Спазмолитики
8.	ЛФК, массаж живота, рефлексотерапия, электростимуляция, магнитотерапия
9.	Биофидбэк (метод биологической обратной связи)
10.	Санаторно-курортное лечение (применение минеральных вод, бальнеологическое лечение, комплексные мероприятия)

чивого к пищевым волокнам запора: какъм препаратам и в какъх случаях следует отдать предпочтение, насколько выражен их лечебный эффект и его стойкость.

Пищевые волокна – понятие, объединяющее гетерогенную группу веществ, в основном растительных полисахаридов и лигнина, которые устойчивы к гидролизу пищеварительными ферментами человека. К ним относятся каркасные компоненты стенок клеток растений: в первую очередь целлюлоза, гемицеллюлоза, пектины, лигнин, в незначительном количестве слизеобразующие вещества и смолы.[22,25,80,114,122,151,245,291]

Увеличение массы каловых масс, производимое пищевыми волокнами, в основном приписывается водо-связывающим свойствам некрахмалистых полисахаридов в составе волокон. Однако, отмечается, что некоторые полисахариды, например, гуаровая смола и пектин, которые быстро расщепляются толстокишечными бактериями на меньшие молекулы без водо-связывающих свойств, являются плохими слабительными, несмотря на высокий водо-связывающий потенциал.[150] Наибольшим эффектом увеличения массы стула обладают источники пищевых волокон, противостоящие бактериальному ферментированию, такие как испагула и карбоксиметилцеллюлоза, а также пшеничные отруби, если только они не размельчены до мелкого порошка.[268] При этом отруби имеют сравнительно низкую водо-связывающую способность [150], возможно из-за отсутствия способности к набуханию, что позволяет предполагать, хотя бы в отношении отрубей, что имеются другие, более важные, чем удерживание воды, механизмы действия.[175]

Вторым механизмом увеличения массы и объёма фекалий признаётся стимуляция бактериального роста и размножения. Хотя это доказано только для капусты [268], скорее это общее явление. Ведётся широкая дискуссия о том, как кишечная микрофлора может влиять на толстокишечную моторику (о чём еще будет сказано далее). Наиболее вероятно, это происходит через продукцию газов при ферментации, которые растягивают слепую кишку и стимулируют масс-движения, и через продукцию короткоцепочечных жирных кислот при ферментации, так как эти кислоты влияют на моторику и абсорбцию воды.[151,245] Лучшими агентами, увеличивающими массу стула, являются наименее ферментируемые, т.е. полусинтетические целлюлозы, как карбоксиметилцеллюлоза или микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ).[114]

Третий возможный механизм действия пищевых волокон на массу стула заключается в связывании и улавливании желчных кислот (естественных слабительных), защиты их от всасывания в подвздошной кишке и проведении в толстую кишку.[174] В пользу этой идеи свидетельствуют данные о том, что пшеничные отруби увеличивают степень деконъюгации желчных кислот.[175,238]

Четвёртый возможный механизм действия пищевых волокон касается механической стимуляции рецепторов стенки кишечника. Когда пластиковые частички размером 2 х 2 мм давались внутрь добровольцам, то было обнаружено, что они так же эффективны, как и пшеничные отруби, в сокращении времени транзита и увеличении массы стула.[276] Этот феномен был подтверждён Lewis SJ и др. с использованием пластиковых хлопьев, напоминающих отруби формой и размером.[210] Эти данные позволяют предполагать слабительные свойства у любого вещества, состоящего из частиц, резистентных к ферментному пищеварению. Было установлено, что эффективность лечения отрубями ФЗ тем выше, чем крупнее размеры частиц отрубей (650 мкм > 350 > 250).[22] В этой связи приобретает новое звучание давно известный термин «грубая клетчатка».

Общепринятым стандартом лечения в отношении ФЗ является первоочередное назначение диеты с пшеничными отрубями в дозе 20-30 г/сутки на фоне достаточного питьевого режима, а также поведенческая коррекция: выработка рефлекса на дефекацию и усиление физической активности.[11,17,37,38,69,78,212] Важной особенностью терапии ФЗ отрубями является то, что со временем эффективность лечения не снижается, а в ряде случаев даже наоборот повышается, что выгодно отличает отруби от слабительных средств.[35] Эффективность применения отрубей, по данным нашей клиники, составляет около 56% в случае монотерапии, 57% в комбинации с желчегонными и спазмолитическими средствами, 65% - при одновременной иглорефлексотерапии.[22,30] Из этого следует, что монотерапия отрубями существенно не уступает по эффективности комплексному лечению, с другой стороны, лишь половина пациентов отмечает улучшение от отрубей.

Итак, степень и характер влияния пищевых волокон на консистенцию стула и моторику толстой кишки зависят как от их состава, так и от размера частиц. В этой связи, помимо отрубей различных злаков, в качестве источников пищевых волокон в клинической практике применяются и другие препараты из растительного сырья. Например, в Европе популярен препарат мукофальк из семян индийского подорожника (Plantago ovata seeds), а в США - другие препараты Plantago, а также дериваты целлюлозы: метилцеллюлоза (цитруцел) и микрокристаллическая целлюлоза.[70,147,212,285] В литературе имеется мало работ по сравнению эффективности различных препаратов пищевых волокон, хотя им принадлежит существенная роль в терапии ФЗ.[170] Большинство испытаний свидетельствует о достоверном облегчении запоров на фоне достаточного потребления клетчатки (20-30 г/день).[122,147]

Традиционными для отечественной гастроэнтерологии средствами лечения ФЗ являются пробиотики, содержащие микрофлору кишечника: бификол, колибактерин, бифидумбактерин и др.[22,37,38,55,51,78,83,89] Однако их эффективность не доказана рандомизированными испытаниями. В Германии был исследован препарат мутафлор, который содержит E.coli штамм Nissle 1917, серотип О6:К5:Н1, выделенный ещё в начале века (входит также в отечественный колибактерин). Два контролируемых испытания мутафлора, одно с плацебо [222], другое с лактулозой [118], подтвердили его эффективность при хроническом запоре. Но всё же применение пробиотиков имеет фундаментальное ограничение, обусловленное тем, что вводимые микроорганизмы обладают низкой колонизационной устойчивостью и часто подвергаются быстрой элиминации.[2,87] Надо заметить, что предположение о первичности нарушения эубиоза толстой кишки и вторичности запоров пока не находит подтверждения.[31,87]

Кардинально противоположный использованию пробиотиков подход был применён для лечения идиопатического медленнотранзитного запора: назначение антибиотика ванкомицина дало хорошие результаты. Однако число наблюдений было небольшим, и только одно исследование проведено с контролем.[94,123]

Антраноидные слабительные - производные сенны (Cassia), ревеня (Rheum), крушины (Rhamnus) и Andira – самые широко применяемые слабительные препараты растительного происхождения. Природное происхождение часто определяет их выбор для самолечения (вплоть до 80% пациентов в Германии).[283] По своему химическому строению эти вещества доставляются неабсорбированными в толстую кишку, где происходит активный метаболизм агликонов. Агликоны осуществляют своё действие через повреждение эпителиальных клеток, что прямо и косвенно ведёт к нарушению абсорбции, секреции и моторики. Длительное использование препаратов сенны может приводить к атрофическим изменениям в интрамуральных нервных сплетениях толстой кишки и развитию рефрактерности запора.[8,58,78,164,240] Повреждённые эпителиоциты могут обнаруживаться в виде апоптозных телец в пигментированной слизистой толстой кишки, характерной для псевдомеланоза. Псевдомеланоз толстой кишки – состояние, связанное с хроническим (избыточным) использованием антраноидных слабительных, и с недавнего времени ассоциированное с повышенным риском колоректального рака.[227] Испытания in vitro и на животных показали потенциальную роль антраноидных слабительных как в инициализации, так и в потенцировании туморогенеза. Испытания на людях также позволяют предполагать у этих слабительных стимулирующую опухоли активность. В этой связи с некоторых странах (напр., в Германии) уже ограничено использование таких слабительных средств, особенно у беременных и детей.[80,81,92,139,283] Тем не менее, краткосрочное использование этих препаратов может быть признано безопасным [92,283,291], а недавно законченное проспективное исследование случай-контроль не подтвердило риска неоплазии для антраноидных слабительных.[228]

Помимо антраноидных слабительных, к группе стимулирующих слабительных относятся также производные дифенилметана – бисакодил, пикосульфат натрия (гутталакс, регулакс-капли), а также касторовое масло. Это эффективные средства, использование которых бывает вынужденной мерой при рефрактерных запорах, однако сопряжено с частыми побочными действиями, как то: боли в животе, диспептические явления, диарея, а при длительном применении – водно-солевые нарушения со вторичным гиперальдестеронизмом, нарушения усвоения витаминов, изредка псевдомеланоз толстой кишки.[44,81,92]

Смазывающие слабительные средства (любриканты) – вазелиновое масло и дукозат натрия, принимаемые обычно перорально, часто избегаются пациентами из-за неприятного вкуса. Они нежелательны для долгосрочной терапии в связи с нарушением усвоения жирорастворимых питательных веществ и витаминов, риском аспирации и развития пневмонии у лежачих больных. Использование суппозиториев или клизм с дукозатом натрия и глицерином нередко эффективно при запорах с изолированным нарушением опорожнения прямой кишки.[92,157]

Из слабительных осмотического действия (солевые слабительные и углеводороды) в настоящее время наиболее предпочтительной в настоящее время считается лактулоза (дюфалак, порталак, нормазе). Этот синтетический неабсорбируемый углеводород достигает подвздошной кишки, где начинается процесс его бактериального расщепления, продуктами которого являются короткоцепочечные жирные кислоты. Это приводит к повышению осмотического давления в просвете толстой кишки, снижению рН и стимуляции перистальтики. Со временем происходит увеличение биомассы сахаролитической кишечной микрофлоры (бифидо- и лактобактерии), также способствующее увеличению объёма содержимого кишечника и, соответственно, усилению перистальтики. К побочным эффектам лактулозы можно отнести газообразование и метеоризм, индивидуально – ощущения вздутия и распирания в животе различной степени, что, однако, иногда ведёт к отмене лечения.[18,92,182]

Полиэтиленгликоль (ПЭГ, макроголь) с молекулярной массой 3350 или 4000 является синтетическим неабсорбируемым веществом с выраженными осмотическими свойствами, практически лишённым побочного и токсического действия.[36,133] Помимо использования в составе электролитно-солевых смесей для предоперационной подготовки или очистки кишечника перед рентгено-эндоскопическими обследованием, ПЭГ был успешно применён и для лечения запоров. Так, впервые в 1991 году было проведено проспективное двойное-слепое, рандомизированное плацебоконтролированное cross-over испытание низкодозированного монопрепарата ПЭГ при хроническом запоре – в обеих группах ПЭГ достоверно превосходил плацебо.[99]

Представляется интересным двойное-слепое мультицентровое испытание форлакса и трансипега (Roche) при лечении ФЗ, проведённое Couturier.[133] Препарат трансипег представляет собой ПЭГ 3350 с добавлением электролитов, когда форлакс – это монопрепарат ПЭГ 4000. Через 4 недели был сделан вывод о достоверном превосходстве форлакса над трансипегом по частоте стула и общей оценке запора, данной пациентами. Эффект форлакса развивался быстрее, он положительно влиял на качество жизни, и его вкус больше нравился пациентам.

DiPalma и др. испытали препарат миралакс (США), состоящий из ПЭГ 3350, в слепом плацебоконтролированном рандомизированном испытании. Было показано, что препарат является безопасным и эффективным средством при 30-дневной терапии хронического запора с дозозависимым действием.[142] Двумя плацебоконтролированными испытаниями была доказана эффективность и безопасность долгосрочного применения ПЭГ 3350 и 4000 при хроническом запоре.[130,143]

Группа немецких учёных cross-over методом применила ПЭГ 4000 и плацебо у больных идиопатическим медленнотранзитным запором. Препарат значительно влиял на субъективные и объективные критерии кишечной функции: по данным визуальной аналоговой шкалы, улучшилось самочувствие, сократилась частота самоназначения пикосульфата натрия, возросла частота стула, сократилось время толстокишечного транзита. Сделан вывод о возможности использования ПЭГ в качестве дополнительного средства у больных запором, рефрактерным к обычной терапии.[195]

Важным аспектом применения низкодозированных препаратов ПЭГ зарубежом является их доступная стоимость, что особенно важно для геронтологической практики и применения в структурах социальной помощи. Подчеркивается в этой связи отсутствие побочных эффектов.[92,96,171]

Отдельной группой лекарственных препаратов, используемых при ФЗ, являются прокинетики. Наиболее изученным представителем этой группы медикаментов является, безусловно, цизаприд (перистил, координакс). Цизаприд - агонист 5-НТ₄ (и, возможно, 5-НТ₃) серотониновых рецепторов, способствующий выделению ацетилхолина в кишечномышечных нервных ганглиях.[257] Исследования у больных с хроническим запором показали, что препарат ускоряет транзит по толстой кишке, стимулирует толстокишечную моторику и уменьшает порог чувствительности прямой кишки к дефекации, а пациенты снижают дозы слабительных средств.[98,201,202,224,267] В некоторых работах, однако, были получены скромные результаты лечения цизапридом идиопатического медленнотранзитного запора; а использование доз ниже 20-30 г/сут признано неоправданным.[224,226] Основные терапевтические ожидания связаны с созданием высоко селективных препаратов, действующих на 5-НТ₄ рецепторы.[92] Уже существуют новые препараты: прукалоприд (R093877) и МКС-733 – прошедшие до- и клинические испытания. Они показали стимулирующие эффекты на толстокишечный транзит и облегчали симптомы запора.[154] Пока только прукалоприд стал коммерческим препаратом, показанным для лечения хронического запора.[115,116,131] Из побочных эффектов цизаприда необходимо указать возможное взаимодействие с другими лекарствами (напр. азольными дериватами), а также данные о влиянии цисаприда на сердечный ритм. Препарат не рекомендуют применять у пожилых пациентов с сердечными аритмиями и в раннем детском возрасте.[193,212]

Согласно последним сведениям, эритромицин (макролид, агонист мотилиновых рецепторов кишечника) не оправдывает ожиданий в отношении стимуляции толстокишечной моторики, при наличии, тем не менее, стимулирующего эффекта на верхние отделы желудочно-кишечного тракта.[107]

Применение мезопростола у больных с идиопатическим медленнотранзитным запором не даёт клинических преимуществ [249], хотя имеются данные и о хороших результатах.[264]

Имеется успешный опыт применения октреотида (сандостатина) при ФЗ, в частности, при замедленном транзите. Октреотид действует как ингибитор соматостатина, гормона роста и других биоактивных пептидов желудочно-кишечного тракта. Использование препарата ограничивает парентеральный путь введения и высокая стоимость.[7]

Положительный опыт использования опиоидных антагонистов (налоксон) при лечении хронического идиопатического запора в настоящее время не получил развития.[190,200] Появились данные об успешном применении колхицина при упорном хроническом запоре.[284] Использование последних двух препаратов иллюстрирует собой ситуацию, когда лекарственные средства используются по принципу неосновного фармакологического действия. Такой опыт вряд ли может быть использован широко, в силу выраженного основного эффекта препаратов, но он лишний раз показывает ограниченность терапевтических возможностей при рефрактерном ФЗ.

Исследовательский поиск привел к попыткам использовать нейропептиды при нарушениях моторики желудочно-кишечного тракта.[273] Имеется сообщение об опыте применения рекомбинантного человеческого нейротропного фактора (r-metHuBDNF), полученного из головного мозга, и рекомбинантного нейротропного человеческого фактора 3 (r-metHuNT-3) у здоровых людей и пациентов с запором. Было установлено, что препараты оказывали стимулирующее влияние на моторику желудочно-кишечного тракта в обоих случаях. Препараты применялись подкожно.[132]

Оригинальным подходом к лечению моторных нарушений толстой кишки является создание препаратов, влияющих на метаболизм индигенной микрофлоры кишечника или замещающих определённые продукты бактериальной жизнедеятельности.[2,3,4,5,6,28,40] В основе его лежат данные о том, что продуцируемые микрофлорой ГАМК, серотонин и гистамин, монооксид азота оказывают прямое влияние на моторику толстой кишки, а КЦЖК - опосредованно через рН и другие механизмы. Например, предполагается, что именно снижение выработки микрофлорой ГАМК и поступления её в нервные ткани толстой кишки приводит к снижению порога болевой чувствительности при СРК.[2,3,45]

Создание методики, позволяющей определять содержание низкомолекулярных метаболитов индигенной анаэробной микрофлоры в фекалиях при помощи ГЖХ-анализа позволило описать биохимический «паспорт» кишечного эубиоза, т.е. определить нормы содержания в кале основных метаболитов индигенной микрофлоры.[2,3,28] В целом, вместо обычного «заместительного» использования пробиотиков, предлагается лечить заболевания и сопутствующие им дисбиотические сдвиги путём «субстратной поддержки» собственной индигенной микрофлоры, участвующей в интимных механизмах саморегуляции организма.[4,52] Исследователи пошли по пути конструирования препаратов метаболитного типа, ими уже создан из искусственных КЦЖК препарат для лечения диареи, прошедший испытания на животных.[6] Совершенствование методики упростило и удешевило ГЖХ-анализ, позволило расширить список определяемых КЦЖК (ранее только уксусная, пропионовая и масляная кислоты).[40] В дальнейшем, по мере углубления опыта, возможно широкое использование метода в экспресс-диагностике дисбиотических нарушений.[4,6,52,86]

В отношении релаксантов гладкой мускулатуры необходимо отметить, что в контролированных исследованиях они применялись лишь для лечения СРК, в частности с преобладанием запоров, когда первоочередной целью терапии было купирование болевого синдрома.[139,147,239] Установлено, что только 5 препаратов спазмолитического ряда превосходят по эффективности плацебо: циметропиум бромид (антимускариновый препарат); пимавериум бромид и октилониум или отилониум бромид (четвертичные аммониевые производные со свойствами антагонистов кальция; дицител, спазмомен); тримебутин (периферический опиатный агонист; дебридат) и мебеверин (миотропный спазмолитик; дюспаталин).[239]

Широкое распространение получили разнообразные физиотерпевтические методики для лечения запоров. Список использованных методов чрезвычайно широк, но наиболее широко применяется накожная электростимуляция, иглорефлексотерапия, лазеротерапия по биологически активным точкам, автономная электростимуляция ЖКТ (Кремлёвские таблетки), гидроколонотерапия.[24,54,71,75,76,81,89] Здесь же можно указать и ряд методов бальнеологического лечения: промывания минеральными водами, грязетерапия, субаквальные ванны.[16,43,63,85] По данным авторов, указанные методы дают хорошие результаты, однако исследования с рандомизацией не проводились.

Пациенты с аномально удлиненным толстокишечным транзитом и нормальными показателями исследований тазового дна, которые рефрактерны к попытке агрессивной медикаментозной терапии, являются кандидатами для хирургического вмешательства.[237] На Международном симпозиуме по хроническому запору было решено, что хирургия должна применяться в последнюю очередь и только у пациентов, у которых доказано достоверное замедление толстокишечного транзита, активное лечение которых волокна-содержащими препаратами, физическими упражнениями и слабительными не принесло облегчения жалоб, несмотря на то, что назначенное лечение предполагалось быть адекватным, затем нежелание которых терпеть симптомы запора было оценено при помощи психолога, а аномалии тонкокишечного транзита и моторики у которых были исключены.[204]

В отношении больных с замедлением транзита по ректо-сигмоидному отделу, т.е. так называемой «обструкции выхода» или «обструктивной дефекации», а также у больных с ДТД, то основным методом лечения на сегодняшний день признана биофидбэк терапия. Описаны два типа тренировок биофидбэк для ДТД: (1) биофидбэк-тренинг, при котором сенсорные датчики помещаются в анальный канал или прилежат к анусу, когда мониторируется активность поперечных мышц или давление в анальном канале и обеспечивается обратная связь пациенту [244]; и (2) симулированная дефекация, в которой пациент тренирует дефекацию с имитированным стулом.[112] Обе разновидности метода представляются эффективными. При использовании анальной ЭМГ для обратной связи эффективность составляет в среднем в 84% случаев. Показатели эффективности лечения с использованием анальной манометрии разнятся и требуют дальнейших испытаний.[141] Апробированная на пяти больных методика биофидбэк, базирующаяся только на релаксации, также показала улучшение симптоматики.[279] Считается, что процент успеха лечения по методу биофидбэк зависит от степени желания больного закончить курс терапии и от длительности терапевтических сессий.[160] Установлено, что этот вид лечения нормализует моторику сигмовидной кишки после приёма пищи у больных с нарушениями эвакуации, на основании чего сделано предположение о существовании ректо-ободочного ингибиторного рефлекса.[221] Отмечалось, что улучшение физиологических признаков ДТД при биофидбэк может происходить без существенных клинических сдвигов.[232] С другой стороны, в ряде случаев может наблюдаться облегчение симптомов запора, но показатели ДТД не претерпевают динамики.[191,279] Хотя биофидбэк и признан терапией выбора при ДТД, также успешно было применено постепенное растяжение анального прохода [217] и введение ботулинического токсина в наружный сфинктер и лоннопрямокишечную мышцу.[166] Имеются обнадёживающие данные из госпиталя Св.Марка об эффективности биофидбэк терапии при долгосрочном наблюдении у 59% больных идиопатическим медленнотранзитным запором, не поддающимся терапии обычными средствами.[127] Показано, что страдающие ФЗ пациенты практически всегда имеют личностные отклонения и эмоциональные расстройства, проявляющиеся в разной степени.[82,297] Именно психотерапевтическим аспектом лечебного воздействия исследователи склонны объяснять сравнительно высокую эффективность курсов биофидбэк у больных не только с нарушенной эвакуацией, но и замедленным толстокишечным транзитом.[299]

Прогноз функционального запора

Длительно существующие запоры связывают с возникновением вторичного проктосигмоидита, колита, проктологических заболеваний (геморрой, анальные трещины), каловых камней.[59,80] Кроме этого, в некоторых случаях хронический запор может осложниться острой кишечной непроходимостью (заворот, перекрут, спайки, копролиты и т.п.), хронической интоксикацией, выраженным болевым абдоминальным синдромом (из-за воспаления стенки кишки, периколита, мезаденита, образования спаек, т.д.), язвообразованием на слизистой толстой кишки вплоть до перфорации.[56,152]

В трёх испытаниях была предположена взаимосвязь между карциномой толстой кишки и запором.[111,178,302] В силу установленной взаимосвязи между потреблением низко-волоконной диеты и возникновением запоров, дивертикулёза толстой кишки и карциномы толстой кишки – лечение запоров диетой, обогащённой клетчаткой, полезно для профилактики двух последних заболеваний.[164]

Специально исследования по прогнозу ФЗ не проводились, однако рассматривались пациенты с диагнозом СРК или другими формулировками диагноза, к которым раньше относили и ФЗ. Так, в наблюдении за группой больных с «функциональным синдромом нижнего пищеварительного тракта» в течение 9-11 лет Cremerius J. (1968) не установил случаев перехода в органические заболевания [134], что в целом характерно для всех функциональных заболеваний.[80,146,275] Ряд авторов полагает, что прогноз функциональных кишечных заболеваний в отношении полного выздоровления неблагоприятный, хотя жизни эта патология не угрожает.[192,292] В работе Lux C. и др. (1979) сообщается, что через 5 лет у четверти больных состояние не изменилось, у половины отмечалось улучшение, у 6,8% наступило ухудшение, а у 18,5% жалобы отсутствовали.[214] В одном ретроспективном исследовании за 5-летний период было установлено, что частота диагностической ошибки составила 4,5% (5/110), у половины пациентов симптоматика либо оставалась неизменной, либо утяжелялась, вне зависимости от терапии. Единственным неблагоприятным прогностическим критерием были оперативные вмешательства на брюшной полости до постановки диагноза.[270] В проспективном исследовании Harvey R.F. и др. у пациентов с СРК было установлено, что краткосрочный прогноз был хорошим у 85% (были расценены, как «без жалоб»), а через 5 лет этот показатель составил 68%.[173] Отвечали на терапию лучше мужчины, чем женщины, пациенты с запором, чем с диареей, особенно при относительно коротком анамнезе.

Из отечественных публикаций можно отметить статью Эседова Э.М. (1985) о результатах наблюдения взрослых пациентов с хроническим колитом и дискинезией толстой кишки в течение 6-15 лет, где указано, что при дискинезии толстой кишки продолжительность ремиссий зависела не только от эффективности начальной и поддерживающей терапии, но и от нервно-психических расстройств и личностных особенностей больных. При гипомоторном варианте дискинезии часто отмечалась нормализация симптоматики в весенне-летне-осенний период, что связано с изменением питания.[88] Другие отечественные авторы описывали опыт наблюдения за больными с ФЗ длительностью до четырёх лет; ими сделаны выводы о благоприятном прогнозе исходного состояния при условии успеха курсового лечения отрубями, желчегонными средствами, ферментными препаратами и витаминами.[30,35,74]

Идиопатический медленнотранзитный запор является прогностически неблагоприятным вариантом ФЗ с высокой частотой использования хирургического лечения. Результаты хирургического лечения в некоторых сериях наблюдений пессимистичны, а успех лечения связывается с тщательным отбором пациентов для операции.[138,147,164,204,208,235,237,242]

Считается, что регулярное использование стимулирующих слабительных средств вызывает привыкание и дистрофические изменения в кишечном нервном сплетении, что приводит к формированию упорного запора.[8,58,78,164,240,291] Но всё же именно слабительные средства чаще всего используются в лечении ФЗ. В этой связи уместно привести данные, что затраты на слабительные средства в США ежегодно доходят до 725 миллионов долларов.[139] Выбор же слабительного препарата определяется пациентом, как правило, путём опытного подбора или врачом, согласно его личными предпочтениям.

Таким образом, на основании приведённого обзора литературы, можно сделать заключение, что функциональный запор остаётся нерешённой и актуальной проблемой современной медицины в связи с широкой распространённостью, патофизиологической неоднородностью и невысокой эффективностью терапии. На данном этапе нет обоснованных рекомендаций по выбору средств лечения функционального запора, сделанных на анализе эффективности терапии. Рациональное использование известных методов диагностики, а также новые направления в диагностике и терапии, например, определение метаболитов кишечной микрофлоры и конструирование препаратов метаболитного типа, открывают перспективы в решении этой проблемы.

* В порядке эксперимента использовались даже антибиотики [94,123]

- 2 -

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО ЗАПОРА

НА ОСНОВЕ КРИТЕРИЕВ ПРОГНОЗА

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список используемых сокращений………………………………………….. 3

ВВЕДЕНИЕ……………………………………………….………………….. 4

ГЛАВА 1. Функциональный запор: вопросы диагностики и терапевтические подходы. (Обзор литературы)

1. Определение функционального запора…………………………….. 12

2. Классификации хронических запоров……………………………… 15

3. Диагностика патофизиологических нарушений при

функциональном запоре…………………………………………… 22

4. Лечебные подходы к функциональному запору…………………… 33

ГЛАВА 2. Общая характеристика пациентов и методы исследования

1. Общая характеристика пациентов…………………………….……. 48

2. Методы исследования………………………………………….……. 57

ГЛАВА 3. Особенности анамнеза и клиники пациентов

с функциональным запором…………………………………… 73

ГЛАВА 4. Эффективность терапии пациентов с функциональным запором

1. Результаты исследования эффективности микрокристаллической целлюлозы при функциональном запоре………………………… 81

2. Результаты исследования эффективности форлакса при функциональном запоре, устойчивом к МКЦ………………….… 98

3. Результаты исследования эффективности перистила при функциональном запоре, устойчивом к МКЦ……………………. 107

ГЛАВА 5. Оценка моторных нарушений толстой кишки как показатель терапевтического прогноза

1. Изучение времени толстокишечного транзита ……………………. 118

2. Результаты физиологических исследований при

функциональном запоре……………………………………...… 138

ГЛАВА 6. Результаты исследования КЦЖК фекалий при функциональном запоре и их прогностическая значимость для терапии…………... 148

ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………………… 162

ВЫВОДЫ…………………………………………………………………..… 180

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………... 182

Приложения…………………………………………………………………… 184

Указатель литературы………………………………………………………... 191

- 3 -

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВЗК - воспалительные заболевания кишечника

ВТТ - время толстокишечного транзита

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ГЖХ - газо-жидкостная хроматография

ДИ - доверительные интервалы (95% - при α=0,05)

ДТД - дисфункция тазового дна

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

КЦЖК - короткоцепочечные жирные кислоты (син. летучие)

МКЦ - микрокристаллическая целлюлоза

ОС - (стандартная) ошибка среднего (m)

СО - стандартное (среднее квадратичное) отклонение (σ)

СРК - синдром раздраженного кишечника

ПЭГ - полиэтиленгликоль (син. макроголь)

ФЗ - функциональный запор

ЭКСГ - энтероколосцинтиграфия

ЭМГ - электромиография

IBSQOL - опросник качества жизни, использованный в работе [168]

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР КОЛОПРОКТОЛОГИИ

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

Кольченко Иван Игоревич

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО ЗАПОРА

НА ОСНОВЕ КРИТЕРИЕВ ПРОГНОЗА

14.00.05 – внутренние болезни

Диссертация

на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

старший научный сотрудник,

кандидат медицинских наук Т.Л.Михайлова

Научный консультант:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Г.И.Воробьев

Москва, 2002 г.