Таблица

Чаще и сильнее других, примерно в 50-60% случаев, повреждает слизистую желудка ацетилсалициловая кислота. Поэтому для продолжительной терапии она сейчас не используется. В связи с опасностью гематологических осложнений (парциальное или тотальное угнетение кроветворения) не пригоден для длительного лечения бутадион (фенилбутазон), а в ряде стран применение фенилбутазона вообще запрещено. Он назначается только короткими (по 1-2 недели) циклами, когда имеется необходимость в экстренном подавлении чрезвычайно выраженного местного воспалительно-экссудативного процесса. Примерно так же можно оценить место и значение бенетазона, хотя по мнению А.П. Мешкова с соавт., 1990 г. он уступает бутадиону.

Большинство ревматологов полагает, что начальную терапию РА следует строить на производных пропионовой кислоты, ориентируясь на степень активности РА, исходное состояние желудочно-кишечного тракта и фармакологические особенности данной группы средств. В резерве целесообразно оставить метиндол (индометацин), вольтарен (ортофен, диклофенак) и пироксикам. Следует отметить, что деление НПВП на "начальные" и "резервные" условно. Оно не означает, что лечение нельзя начать, скажем, с метиндола или вольтарена. Однако забота о сильном резерве должна присутствовать в мыслях и действиях врача, чтобы выйти из затруднительного положения, если таковое возникнет. Как утверждает Huskisson [1990], по крайней мере для 2/3 больных можно подобрать адекватное средство из производных пропионовой кислоты.

Индивидуальная реакция на НПВП различна. Это касается как эффективности, так и переносимости того или иного препарата. Поэтому подбор подходящего НПВП осуществляется эмпирическим путем, официально именуемым "методом проб и ошибок". Если через 7-10 дней избранное лекарственное вещество не оказало убедительного местного противовоспалительного и обезболивающего действия, его заменяют другим из той же группы или прибегают к препаратам резерва и т.д.

Через месяц оценивается влияние НПВП на активность процесса. В том случае. Когда она не имеет явной тенденции к затуханию, НПВП подлежат замене. Данное обстоятельство важно иметь в виду, ибо устранение активности заболевания является ключевой задачей лекарственной терапии РА. Окончательный вывод о том, контролируется или не контролируется течение РА только НПВП, делается через 4-6 месяцев.

Кортикостероиды. (ГКС) — занимают небольшое место в лечении РА. Они действуют настолько мощно, что человек через несколько дней может почувствовать себя здоровым. Но это обманчивое впечатление, поскольку их отмена тут же влечет за собой рецидив симптоматики.

По данным Hart [1986], доза преднизалона свыше 6-7 мг в сутки – часто, а более 10 мг – неизменно, через несколько недель или месяцев приводит к развитию побочных явлений, в частности, признаков гиперкортизизма. Он образно пишет: "Стремительное улучшение состояния и глубокая признательность больного ("медовый месяц" кортикостероидной терапии) постепенно сменяется стойким обострением и присоединением ятрогенной болезни Кушинга ("период несчастливого супружества")…

Если добавить, что гормоны не улучшают прогноза РА, станет окончательно понятно не только опасность, но и ненужность использования их у подавляющего числа больных. Даже короткие курсы стероидной терапии почти всегда оборачиваются необходимостью их пожизненного использования, т.е. развитием кортикоидной зависимости со всеми вытекающими отсюда последствиями. Одним словом, назначая гормоны при РА, врач берет на себя большую ответственность [Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1985]. Не случайно родился афоризм, что квалификация врача-ревматолога обратно пропорциональна частоте назначения им кортикостероидов.

Согласно коллективному мнению [Дормидонтов Е.Н. и соавт., 1981; Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1985; Астапенко Н.Г., 1989, Hart? 1986; Woodland, 1990], стероидные гормоны следует назначать по следующим ограниченным показаниям.

1. Тяжело текущая, высокоактивная форма РА, не уступающая НПВП. В таких случаях к лечению в обязательном порядке привлекают базисные средства. Но их эффект сказывается на сразу. На этот период "терапевтического вакуума" и назначаются ГКС с тем, чтобы на фоне начавшегося действия базисного средства осуществить их постепенную отмену.

2. Выраженные системные проявления, в том числе при псевдосептическом варианте РА и синдроме Фелти.

3. Сохраняющаяся активность процесса, несмотря на методически правильную базисную терапию.

Дозирование ГКС должно быть осторожным. В.А. Насонова и Я.А. Сигидин [1986] предлагают начинать с 10-15 мг преднизалона или эквивалентных доз других препаратов, за исключением гиперпиретических форм, когда начальная (ударная) доза может составлять 30-40 мг.

Отмена ГКС производится медленно, на ј таблетки каждые 5-6 дней или еще осторожней. Полностью избавить от них больного удается далеко не всегда.

5.2. Базисная терапия.

Действие базисных средств рассчитано на иммунодепрессию, т.е. вмешательство разными для каждого препарата или группы препаратов путями в интимные патогенетические механизмы РА. Они способны на длительный срок подавлять активность заболевания, стабилизировать рентгенологическую картину, а по последним сведениям даже способствовать заживлению костных эрозий. [Коневская М.З. и соавт.,1990].

К сожалению, нередко базисные средства назначаются недопустимо поздно или не назначаются вовсе из-за боязни тяжелых осложнений. Действительно, применение некоторых из них сопряжено с известной долей риска, но его не следует преувеличивать. Назначая тот или иной препарат, нужно внимательно изучить исходные противопоказания, вероятные побочные эффекты, пунктуально выполнять рекомендации, направленные на их раннее выявление, т.е. держать лечение под постоянным контролем. Совершенно непозволительно известный принцип "не навреди" превращать "в щит", маскирующий неумение или трусость. "Трусливый врач, — писал основоположник отечественной клинической фармакологии Б.Е. Вотчал [1965],— это самый страшный врач, потому что он найдет тысячу причин ничего не сделать для больного". Б.Е. Вотчал был совершенно прав, утверждая, что "мы не исполним своего долга перед больным, если будем помнить только об одной части заповеди Гиппократа — "не навреди" и забудем о другой —"помогай…".

На определенном этапе эволюции РА приемлемой альтернативы базисным средствам не существует. Отказаться от них — значит обречь большинство больных на неминуемую и чрезвычайно "жестокую" инвалидизацию.

Итак, в первые месяцы заболевания врач должен быть занят поисками оптимальной симптоматической терапии. Вопрос о назначении базисных средств обычно возникает не ранее 6 месяцев от начала РА, ибо, как упоминалось выше, до этого его течение непредсказуемо и не исключает ремиссии под влиянием только НПВП. Если же заболевание продолжается на протяжении полугода, то скорее всего оно не пройдет [Huskisson, 1986].

Наиболее частым поводом для подключения базисных средств является РА, течение которого не контролируется НПВП [Сигидин Я.А.,1989]. Более подробно показания к их назначению формулируются следующим образом [Barnes, 1989; Woodland, 1990].

1. Сохранение активности процесса в течение 6 месяцев, несмотря на постоянный прием НПВП.

2. Проявление признаков прогрессирования заболевания.

а) вовлечение новых суставов;

б) обнаружение или нарастание титров РФ;

в) выявление при рентгенологических исследованиях начальных признаков разрушения хряща (сужение суставной щели) и костных эрозий.

3. Потребность в больших дозах гормонов и кортикостероидная зависимость.

Таким образом, при названных условиях базисные средства показаны всем больным.

Общий принцип их применения заключается в следующем: вначале препарат назначается в более высокой, лечебной дозе; когда эффект получен, переходят на поддерживающую терапию, которая, если не возникает осложнений, продолжается неопределенно долго. Как показывает опыт, даже по достижении полной и , казалось бы, стойкой ремиссии прекращение лечения почти неизбежно ведет к рецидиву заболевания.

При возникновении побочных явлений или неэффективности выбранного базисного средства, что выясняется через 4-6 месяцев, его заменяют другим и т.д. [Сигидин Я.А.,1989, Huskisson, 1990]. Если попытаться ранжировать базисные средства, вырисовывается такая картина. Большинство ревматологов препаратами выбора считают соли золота, ставя на второе место Д-пеницилламин. В последние годы в число базисных средств прочно вошел салазопиридазин (сульфасалозин), который не уступает Д-пеницилламину, но переносится намного лучше, не давая серьезных побочных реакций. Далее следуют цитостатические иммунодепрессанты, но не по причине слабости эффекта, наоборот, он высок, а вследствие явно гиперболизированного представления об опасных осложнениях, с которыми традиционно, но незаслуженно, ассоциируется их применение. Наконец, наиболее слабым и малонадежным считаются хинолиновые производные: резохин (делагил, хлорохин), плаквенил. При РА явно не заслуживают той популярности, которой пока пользуются.

5.2.1. Препараты золота

Исходными противопоказаниями к ним служат заболевания почек, выраженная цитонемия, сахарный диабет. Не показаны они при РА с системными проявлениями и при псевдосептическом синдроме.

Из препаратов золота у нас используется кризанол — ампулы по 2 мл 5% раствора масляной взвеси для внутримышечного введения. Одна ампула содержит 34 мг чистого золота.

После пробной инъекции в половинной дозе (17 мг золота, т.е. 1 мл) препарат вводят по 2 мл (34 мг чистого золота) 1 раз в неделю на протяжении 5-8 месяцев. Затем при убедительном улучшении и хорошей переносимости, межинъекционный интервал увеличивают до 2-х недель. Если в течение еще 3-4 месяцев улучшение или ремиссия сохраняются, переходят на поддерживающую терапию: 1 инъекция в 3-4 недели. При появлении на этом фоне признаков активации РА промежутки между введением препарата уменьшают.

Начальный эффект хризо- или ауротерапии ожидается через 7-16 недель, максимальный – спустя 3-6 месяцев [Huskisson, 1990]

Прежде курс лечения кризанолом ограничивался введением 1 г чистого золота. В настоящее время поддерживающая терапия проводится неопределенно долго практически постоянно [Cигидин Я.А.,1990] Важно иметь в виду следующее обстоятельство: если прервать хризиотерапию, удовлетворившись достигнутым результатом, то возобновление ее в случае рецидива РА в большинстве случаев эффекта уже не дает [Слободкина Г.А. и соавт., 1990].

В целом значительное улучшение наблюдается у 70-80% больных, переносящих препараты золота [Huskisson, 1990] в том числе у 20-40% ремиссия продолжительностью до 4-5 лет [Астапенко М.Г., 1989].

В 20-30% случаев в процессе лечения кризанолом могут возникать три типа осложнений:

1. Аллергические кожные сыпи и поражение слизистой рта ("золотой стоматит").

2. Угнетение гемопоза – акластическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

3. Поражение почек — протеинурия, изменение мочевого осадка.

Впечатление о выраженной гепатотоксичности солей золота достоверного подтверждения не получило [Woodland, 1990].

Побочные явления чаще всего дают о себе знать в первые 2-4 месяца лечения. Для их своевременного выявления. Особенно в течение полугода, следует по крайней мере один раз в месяц производить общий анализ крови и еженедельно исследовать мочу. Перед каждой очередной инъекцией необходим осмотр кожи и слизистой рта [Hart, 1986].

При появлении кожных и гематологических осложнений препарат отменяется. Что касается изменений мочи, то лечение можно продолжить, сделав инъекции более редкими, только в том случае, если количество белка не превышает 0,1-0,2 г/л, а эритроцитов 5-10 в поле зрения микроскопа [Сигидин Я.А., 1989].

С отменой кризанола побочные явления вскоре проходят после короткого курса антигистаминных препаратов, а в более тяжелых случаях — глюкокортикоидных гормонов.

По данным Т.М. Трофимовой [1988] и Woodland [1990], хризотерапия одинаково эффективна как при серопозитивном, так и при серонегативном вариантах РА.

В последние годы привлек к себе внимание первый пероральный препарат золота производства США ауранофин. Выпускается в таблетках по 3 мг, принимается 2 раза в день. В пока единичных публикациях в том числе совместных русско-американских [Кузьмина Н.Н., Брюэ Э., и соавт., 1990], аурофину дается высокая оценка. Подкупает не только простота его применения, но и более выраженное. Чем у кризанола, сукрессивное влияние на моральный иммунитет при гораздо меньшей токсичности. Лишь у 2% больных возникает кишечная дисперсия. Несколько чаще наблюдаются кожные высыпания, почечные осложнения не развиваются. [Herner,1984].

5.2.2. Д-пеницилламин (купренил)

Таблетки по 0,15 и 0,25 г. Исходными противопоказаниями служат заболевания почек, цитопения, беременность.

Оценка Д-пеницилламина различна, вплоть до полярной: Huskisson [1986] называет его лучшим из базисных средств, Brien [1980] относит его к наиболее агрессивным препаратам. Сторонники Д-пеницилламина как средства выбора видят преимущества препарата в пероральном способе применения и более быстром исчезновении побочных реакций после его отмены.

По результативности он близок к солям золота или несколько уступает им. Обычно назначается при непереносимости или неэффективности кризанола [Астапенко М.Г.,1989] и сульфазомазина [Woodland, 1990], а также при РА с системными проявлениями, когда хразотерапия противопоказана.

Начальная доза оставляет 125-250 мг в сутки. При хорошей переносимости, в зависимости от срочности лечения, суточную дозу повышают каждые 2-8 недель на 125-150 мг, доводя ее до 500-750 мг [Астапенко М.Г., 1989; Слободкина Г.А. и соавт., 1989]. По мнению Huskisson [1986], поддерживающее количество препарата должно составлять 500 мг/сутки. Изредка бывает достаточно меньшей дозы и лишь иногда требуется более высокая.

Первые положительные сдвиги ожидаются на 2-3 месяц лечения, максимальные — через 4-6 месяцев [Трофимова Т.М. и соавт., 1980; Tanchi, 1980]. В случае хорошей переносимости лечение продолжается до 3-5 лет. При повторных курсах (через 1-3 года) Д-пеницилламин активности не утрачивает. Вместе с тем ему свойственен феномен "вторичной неэффективности", когда возникшее поначалу улучшение сменяется обострением болезни. Он встречается примерно у 10% больных.

У 35-40% больных лечение приходится прерывать либо в следствии неэффективности препарата, либо из-за побочных явлений, которые чаще развиваются в первые 4-10 недель. К ним относятся аллергические сыпи на коже, нейтро- и тромбоцитопения, холестатическая желтуха, расстройства ЖКТ, нефропатия. В связи с этим 1 раз в 2-4 недели необходимо исследовать мочу, а в первые 3 месяца каждую неделю определять количество форменных элементов в крови, включая тромбоциты [Woodland, 1990]. Протеинурия отмечается у 10-15%. Если она достигает 1-2 г/сут., Д-пеницилламин отменяют. Так же поступают при падении лейкоцитов до 3.5·10⁹ г/л и/или тромбоцитов до 80-90 тысяч [Tauch, 1973].

Д-пеницилламин эффективен независимо от серологической характеристики заболевания, но осложнения чаще наблюдаются при серопозитивном, чем при серонегативном РА, соответственно в 56 и 29% случаев [Слободкина Т.А. и соавт.,1989].

Сульфасалозин и салазопиридазин — таблетки по 0,5 г. сульфасалазин был синтезирован более 40 лет назад как противоревматическое средство.но не произвел впечатления и стал использоваться для лечения неспецифического язвенного колита. В конце 70-х годов, после работы McConki [1976, 1978] он вновь привлек внимание ревматологов и быстро приобрел репутацию весьма ценного препарата "второй линии", способного вызвать стойкое подавление клинико-лабораторных показателей активности РА [Барановский П.В., Высоцкий И.Ю., 1989; Stock, 1987, 1987]. По эффективности несколько уступает солям золота, но превосходит таковую Д-пеницилламина и переносится значительно лучше [Treves и соавт., 1989]. Как и при использовании других базисных средств, в ходе лечения сульфасалазином появляется возможность снизить дозу кортикостероидов и НПВП [Neuman и соавт., 1987].

В первую неделю назначается по 0.5 г в день с последующим еженедельным увеличением на 0.5 г до общей суточной дозы 2-3 грамма. Она принимается в 4 приема после еды. Продолжительность лечения 6 месяцев. Ряд авторов отмечает непредсказуемость эффекта препарата: у одних он хороший, у других — не значительный [Bax и соавт., 1986]. Но это можно отнести ко всем базисным средствам. В целом переносимость препарата хорошая. По разным данным, побочные явления возникают у 6-33% больных, но не бывают тяжелыми. Преобладают расстройства ЖКТ, кожные сыпи, реже наблюдается задержка жидкости и еще реже цитопения [Tuves, 1989].

И.Г. Туманова и Я.М. Сигидин [1987] впервые для лечения РА использовали близкий к сульфасалазину отечественный салазопиридазин по 0.5 г 4 раза в день после еды. Клинико-лабораторное улучшение, в большинстве своем значительное, наблюдалось у всех больных уже через 3 месяца лечения и становилось еще ощутимей к концу шестимесячного курса. По впечатлению авторов, салазопиридазин по эффективности превосходит сульфасалазин и Д-пеницилламин. Побочные явления развиваются редко. Они те же, что и у сульфасалазина.

5.2.3. Цитостатические иммунодепрессанты (цитостатики)

Эти препараты, заимствованные из онкогематологии, подавляют пролиферацию разных видов клеток. При иммунных заболеваниях, к которым принадлежит и РА, их главной мишенью становятся Я и Т-лимфоциты, находящиеся в состоянии повышенной пролиферативной активности и потому наиболее чувствительны к данной группе средств.

Цитостатики обладают мощным терапевтическим действием. Их использование дает эффект по крайней мере у 60-70% больных, устойчивых ко всем видам лечения [Астапенко М.Г., 1989]. Однако, потенциальная опасность угнетения костномозгового кроветворения, снижения противоопухолевого и противоинфекционного иммунитета долгое время сдерживала их применение. Они и сейчас, как правило, назначаются лишь при резистентности к другим базисным средствам и оцениваются как препараты "третьей линии" [Woodland,1990].

Между тем есть ситуации, когда цитостатическим иммунодепрессантам всегда отводилось приоритетное значение: быстрогрессирующий РА, его псевдосептический вариант, наличие висцеритовых васкулитов.

В настоящее время точка зрения относительно места цитостатиков в терапии РА постепенно меняется в сторону расширения показаний и выдвижения их на более передовые позиции, что по-видимому, вполне справедливо. Для этого есть резонные основания.

1. Переносимость цитостатических иммунодепрессантов можно считать можно считать вполне удовлетворительной. Непосредственные (ближайшие) побочные реакции возникают реже, чем при лечении солями золота или Д-пеницилламином [Сигидин Я.А., 1989]. В дозах, достаточных для подавления ревматоидного процесса, необратимое угнетение кроветворения наблюдается редко, в основном из-за пренебрежения регулярным контролем за картиной крови. Чаще развивается умеренная и обратимая нейтропения, не грозящая инфекционными осложнениями. Препарат отменяется только тогда, когда количество лейкоцитов в крови падает до 2,5*10⁹ [Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1986]. К тому же в результате клинической селекции были отобраны наименее агрессивные в этом отношении средства. А такой цитостатик, как проспидин, может назначаться и при исходной лейкопении [Бененсон Е.В., и соавт., 1987, 1990].

2. Действительно, иммунодепрессанты способны вызвать хромосомные аберрации, что ассоциируется с увеличением канцерогенного риска в отдаленном будущем. Однако при современной тенденции начинать лечение РА с небольших доз и быстро уменьшать их до поддерживающих вероятность критического снижения противоопухолевого иммунитета маловероятна или минимальна [Сигидин Я.А., 1990]. По крайней мере, повышение частоты злокачественных опухолей у больных РА, леченных цитостатиками, до сих пор зарегистрировано не было [Huskisson, 1990].

При РА были испытаны хлорбутин (лейкеран), циклофосфамид (циклофосфан), азатиоприн (имуран) и метотрексат. Вследствие высокой токсичности первые два препарата при РА фактически не применялись, тем более что не имеют лечебных преимуществ перед азатиоприном и метотрексатом. Скорее наоборот: например, азатиоприн вызывает ремиссию РА в 6 раз чаще циклофосфамида [Llober, 1987].

Итак, в настоящее время охотнее м чаще всего используется азатиоприн и метотрексат. В последние годы серьезную конкуренцию им составил проспидин.

Азатиоприн — табл. По 0,05 г. Пока является наиболее популярным среди препаратов этой группы. Большие дозы (4-5 мг на кг массы тела), которые применялись раньше, теперь не практикуются. Вначале препарат дается по 100-150 мг в сутки в 2-3 приема. Клинический эффект наступает через 3-4 недели, после чего суточную дозу снижают до поддерживающей: 75-50-25 мг. Лечение под систематическим контролем за картиной крови продолжается в течение 2-3 и более лет.[Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1985]. При такой форме дозирования сколько-либо резкого угнетения костного мозга не происходит. У небольшой части больных в первые дни лечения наблюдается тошнота, иногда рвота. По данным В.С. Смоленского и соавт.,[1984], Kriger и соавт.[1981], частота новообразований в группе леченых и не леченых азатиоприном не отличается.

Метотрексат — таблетки по 2,5 мг (0,0025 г). Использование метотрексата при РА стало предметом специального обсуждения на XI Европейском конгрессе ревматологов [Афины, 1987] и получило высокую оценку.

В процессе накопления клинического опыта большинство ревматологов пришло к выводу о целесообразности употребления невысоких доз препарата: 7,5-10 мг в неделю [Агадханян Г.А. Балабанова Р.М., 1986; Weinblatt и соавт., 1987; Williams и соавт., 1987].

В настоящее время наибольшее распространение получил следующий способ лечения метотрексатом: он назначается по 2,5 мг 3 раза в неделю с интервалом в 12 часов, например в 8.00 и 20.00 часов в понедельник и в 8.00 часов утра во вторник. Затем следует перерыв до следующей недели и т.д. Такая методика практически исключает серьезные осложнения. Лечение продолжается 6-12 месяцев, а при необходимости — дольше. Метотрексат действует не только сильнее, но и быстрее солей золота и других цитостатиков. Заметное улучшение наступает уже на 2-4 неделе [Маргулис А.А. и соавт., 1987; Sauvensio и соавт., 1987]. Он эффективен у 75-80% тяжелых больных РА [Chamol, 1987], а отсутствие доказанной онкогенности делает его по мнению Roenig [1982] и Long [1987], препаратом выбора среди цитостатических иммунодепрессантов.

Подводя итоги многочисленным данным литературы, Р.Н. Агаджанян [1987] констатирует, что метотрексат является высоко результативным средством лечения РА, дающим быстрый и продолжительный эффект, особенно при I и II рентгенологических стадиях и умеренной (II степени) активности.

Проспидин — белая пористая масса по 100 мг в ампуле (0,1 г), легко растворимая в воде (лиофилизированный проспидин для инъекций). Это отечественный противоопухолевый препарат, относящийся к алкилирующим цитостатикам. Для лечения РА впервые применен С.В. Бененсоном и соавт., [1985,1987,1989]. По их заключению, проспидин выгодно отличается от других цитостатиков малой токсичностью и практически полным отсутствием угнетающего влияния на систему кроветворения. Его использование не возбраняется даже при исходной лейкокемии 3,9*10⁹ и даже меньше.

В клиническом плане сочетает в себе быстроту и выраженность противовоспалительного эффекта НПВП и характерную для базисных средств способность сдерживать прогрессирование костной деструкции и вызывать клинико-иммунологическую ремиссию [Бененсон Е.В. и соавт., 1990].

Основным показанием для назначения проспидина является РА с умеренной и высокой активностью, резистентный к другим методам лечения, а также неблагоприятные его формы: быстрое прогрессирование, наличие системных проявлений, гормонозависимость. Противопоказан при сердечной недостаточности, поражении почек и печени.

Вначале вводится ежедневно по 100 мг в/м или в/в в течение 8-12 дней – до получения клинического эффекта. Затем следуют 5-6 инъекций через день и далее через 2 дня или 2 раза в неделю. Первая инъекция делается в половинной дозе. Противовоспалительный эффект наблюдается к концу первой недели, антипролиферативный (уменьшение мышечных контрактур) — через 3-4 недели. Длительная – до 30 месяцев – поддерживающая терапия (100 мг 2-3 раза в месяц) позволяет добиться улучшения у 83-93% больных, в том числе у 50% значительного; у 77% - стабилизировать рентгенологическую картину, у 75% - снизить дозу ГКС, у 18,3% - получить полную ремиссию со средней продолжительностью 13,6 месяцев [Бененсон Е.В. и соавт., 1988]. По достижении ремиссии введение проспидина продолжают по 100 мг 1 раз в 2 месяца.

Побочные явления отмечаются у 1/3 больных: расстройства ЖКТ, аллергические сыпи, кожные парастезии, дизурия с небольшой протеинурией. Не все они требуют отмены препарата. Лечение прерывают лишь при аллергических сыпях и выраженных диспепсических нарушениях. В остальных случаях можно ограничиться увеличением интервала между инъекциями.

5.2.4. Хинолиновые производные

К ним относятся резохин (хлорохин, делагин, хингамин) – таблетки по 0,25 г и плаквенил – таблетки по 0,2 г. Они являются самыми слабыми из базисных средств. Применяются при наиболее легких формах РА. По существу их применение оправдано только в тех казуистически редких случаях РА, когда имеются противопоказания ко всем другим базисным средствам или больной не переносит ни одного из них [Цветкова Е.С. и соавт., 1985].

Все хинолиновые производные принимаются по 1 табл. один раз в сутки, обычно после ужина. Лечение продолжается годами. Побочные явления немногочисленны. Среди осложнений следует особо выделить необратимую ретинопатию, которая может вызвать ухудшение зрения или слепоту. Поэтому раз в полгода [Woodland, 1990] необходимо проводить офтальмологическое обследование, чтобы отменить препарат при первых признаках поражения сетчатки, еще до того, как расстройство зрения заметит сам больной [Huskisson, 1996].

Я.А. Сигидин и соавт. [1990] не без основания считают, что базисная терапия имеет серьезные резервы, которые пока используются недостаточно. Одним из таких резервов они видят в патогенетически обоснованном сочетании базисных средств, поскольку конкретные пути достижения иммунодепрессивного эффекта каждого препарата различны. Мировой опыт, обобщенный С.М. Носковым и Г.С. Козловым [1991], дает обнадеживающие результаты. Следует, однако, оговориться, что комбинированное применение базисных средств пока находится на стадии клинической апробации и не может быть рекомендовано для широкого внедрения. Дело за будущим.

Методы гравитационной хирургии.

В последние годы в комплексной терапии РА все активнее используются методы гравитационной хирургии : гемосорбция, плазмаферез, лимфоцитоплазмаферез. Они оказались удачным дополнением медикаментозной терапии РА.

Гемосорбция. Представляет собой способ экстракорпорального очищения плазмы путем перфузии крови через активированный уголь или синтетический абсорбент. Метод рассчитан на удаление I_g , циркулирующих ИК, ряда гормональных (гормоны вилочковой железы) и биологически активных веществ (гистамин, серотонин, брадикинины).

Показания к гемосорбции:

1. Высокая активность процесса (II, III степени);

2. Резистентность к НПВП;

3. Кортикостероидная зависимость;

4. Наличие противопоказаний или непереносимость цитостатиков;

5. Прогрессирование висцеральных нарушений.

Противопоказания к гемосорбции:

1. Непереносимость новокаина;

2. НК II и III стадии;

3. Геморрагический диатез и потенциальные источники кровотечения – ЯБЖ и ДПК в стадии обострения, геморрой, склонность к носовым и маточным кровотечениям;

4. Выраженный варикоз вен;

5. Гинекологические заболевания [Ананченко В. и соавт., 1984].

Уже на 3-7 день после однократной гемосорбции происходит уменьшение воспалительной болезненности суставов, продолжительности утренней скованности. Но через один, в лучшем случае три месяца, проявления суставного синдрома возвращаются к исходному уровню. [Шилкина Н.П., Пухов А.Г., 1985]. Поэтому в целях более надежной стабилизации процесса приходится прибегать к серии процедур, численностью до шести, каждые 5-7 дней. [Вилянский Н.П. и соавт., 1986]. Это позволяет получить хороший и удовлетворительный результаты у 50% больных с тяжелым течением РА [Веналис А.И. и соавт., 1989], а по данным Дуденко Н.К. и соавт.[1984], у многих добиться ремиссии, сохраняющейся 22-26 месяцев. На фоне улучшения состояния нередко удается снизить дозу НПВП или ГКС. Серьезных осложнений во время и после гемосорбции не возникает.

Плазмаферез (ПА).

Метод ПА (извлечение плазмы) был предложен Авес еще в 1914 году. Для лечения РА впервые применен Jaff и соавт. [1963]. По аналогии с гемосорбцией эффект ПА связывают с удалением из кровеносного русла Ig, Ик и вспомогательных субстанций.

За одну процедуру извлекают 1-1,5 литра плазмы, которую замещают белковыми кровезаменителями и изотоническим раствором натрия хлорида. Курс состоит из 3-4 процедур с интервалом 3-5 дней. Главным недостатком ПА, как и гемосорбции, является изолированное влияние на систему гуморального иммунитета, тогда как клеточные факторы остаются вне сферы его действия.

Лимфоцитоплазмаферез (ЛПА).

Данный метод совместного извлечения плазмы и лимфоцитов стал логическим продолжением предыдущего. ЛПА предполагает одновременное воздействие на гуморальный и на клеточный иммунитет и в настоящее время считается самой радикальной операцией на иммунной системе [Гембицкий Е.В., Глазунов А.В., 1987].

В процессе одного сеанса изымается 1,5-2 литра плазмы и от 3*10⁹ до 5*10⁹ лимфоцитов. Возмещение плазмы производится белковыми и небелковыми кровезаменителями.

Регрессия клинических симптомов болезни наступает уже на следующий день, но через 3-5 дней они нарастают вновь. После трех сеансов с паузой в 7 дней, т.е. к 21 дню лечения, значительное улучшение по строгим критериям отмечается у 64% больных, в том числе ремиссия сроком до 8 месяцев и дольше. ЛПА позволяет добиться успеха там, где предшествующая терапия оказалась безрезультатной [Гембицкий Е.В., Глазунов А.В., 1988]. Показания и противопоказания к ЛПА фактически те же, что и для гемосорбции. ЛПА относительно безопасная процедура. Побочные явления делятся на интраоперационные (тошнота, головокружение, понижение АД) и послеоперационные (лихорадка в течение первых суток, слабость, головная боль, иногда опоясывающий лишай).

5.3. Местное лечение

По этому поводу Я.А Сигидин [1990] пишет: "Становится очевидным, что местную терапию РА нельзя считать третьестепенным и тем более паллиативным методом воздействия". Сейчас не вызывает сомнения, что она помогает улучшить общие результаты лечения. Это особенно наглядно проявляется при моно- и олигоартрических вариантах РА, когда с клинической точки зрения объекты общей и местной терапии совпадают [Пяй Л.П. и соавт., 1989].

Выбор средств и методов местной терапии достаточно широк. В данной работе мы осветим наиболее главные из них.

Внутрисуставное введение лекарственных средств.

Практикуется при стойком моно- или олигоартрите с выраженным синовитом, резистентным к НПВП.

1. Кортикостероиды. До недавнего времени использовался только гидрокортизон: 50-125 мг – в крупные суставы, 25-50 мг – в средние и 5-10 мг – в мелкие. Он дает быстрый, но непродолжительный эффект, что требует повторных манипуляций через 5-7 дней, но не более 4-6 раз.

В настоящее время предпочтение отдается препаратам с пролонгированным действием: кеналогу (триамсинолон ацетониду) – от 20 до 60 мг в зависимости от величины сустава и метипреду – от 40 до 80 мг. Оба препарата вводятся 1 раз в 2-4 недели.

Злоупотреблять внутрисуставными инъекциями кортикостероидов не рекомендуют, так как они оказывают отрицательное влияние на суставной хрящ и могут ускорить развитие механической несостоятельности сустава [Yates, 1990]. Как заключает Barnes [1990], этот метод позволяет помочь пережить период особо упорного воспаления отдельных суставов, т.е. представляет собой временное решение локальной проблемы.

2. Орготеин (пероксинорм). Это металлопротеин, полученный из бычьей печени. Оказывает местное иммунодепрессивное действие, свидетельством чему является снижение уровня РФ в синовиальной жидкости. Вводится практически только в коленные суставы по 8 мг. Курс состоит из 4-6 еженедельных процедур. Эффект наступает на 3-4 неделе и сохраняется до 4 месяцев [Керимов З.А., 1989].

3. Радиоизотопная синовэктомия (РСЭ). В прошлом единственным радикальным способом ликвидации упорного синовита, не поддающегося общей медикаментозной терапии и внутрисуставному введению кортикостероидов, было хирургическое удаление синовиальной оболочки. Оно применяется и сегодня. Но при всех достоинствах метода нельзя не отметить его относительную сложность, травматичность, необходимость длительной реабилитации в послеоперационном периоде. Сейчас для этих целей стала применяться РСЭ – разновидность "химической синовэктомии", предложенной Delbare в 1971 году и названной им "синовиартезом".

Сущность РСЭ заключается в ведении в полость сустава короткоживущих радионуклеидов с преимущественным бета-излучением: Au¹⁹⁸, иттрия (Y⁹⁰), фосфора (Р³²), эрбия (Er¹⁶⁹). Эндогенное излучение вызывает гибель синовиацитов и устраняет воспалительную реакцию синовиальной оболочки. Ликвидируя синовит, РСЭ тормозит прогрессирование эрозивного артрита и положительно сказывается на итогах общего лечения [Олюнин Ю.А. и соавт., 1989]. Имеются предостережения относительно использования этого метода у людей репродуктивного возраста ввиду неопределенности отдаленных последствий и отрицательного влияния на потомство [Gallachi, 1984].

Следует отметить, что радионуклеиды отличаются по глубине внедрения бета-частиц в ткани. Наибольшей проникающей способностью (3,6 мм) обладает иттрий (Y⁹⁰), наименьшей (0,3 мм) – эрбий (Er¹⁶⁹). Промежуточное положение занимают Au¹⁹⁸(1.2 мм) и Р³² (2 мм). Поэтому при выборе препарата, если таковой возможен, учитывается величина сустава и степень утолщения периартикулярных тканей. В мировой практике чаще применяется иттрий (Y⁹⁰) с наиболее коротким периодом полураспада.

По данным Topp и соавт., 1988, через 6 месяцев хорошие и отличные результаты наблюдались у 81% больных, через 1-2 года – у 70%, через 3-4 года – у 60%, а спустя 5 лет – у 50% больных. При сравнении надежности хирургической и радиоизотопной синовэктомии в первые 2 года различий в эффекте отмечено не было, но к 5 году действие оперативного вмешательства оказалось более стойким [Kershbauer и соавт., 1987]. При необходимости делается повторная РСЭ.

4. Аппликации димексида (диметилсульфоксида).

Препарат выпускается во флаконах по 100 мл. Как предлагает Я.А. Сигидин [1990], внедрение в практику димексида изменило всю систему местной противоревматической терапии, привело к ее качественному усовершенствованию и сделало технически простой. Предпосылкой к его широкому применению послужило сочетание нескольких, по-своему уникальных, особенностей препарата.

1. Быстрый местный противовоспалительный и обезболивающий эффект.

2. Глубокое проникновение в околосуставные ткани и через них в полость сустава.

3. Способность проводить через кожу другие лекарственные вещества, например, анальгин и бутадион.

Важно и то обстоятельство, что при местном применении димексид оказывает общее противовоспалительное действие [Муравьев Ю.В. и соавт., 1988]. Весьма ценным свойством димексида является способность довольно быстро и существенно уменьшать фиброзно-мышечные контрактуры. В этом отношении он заметно превосходит лидазу и тепловые физиопроцедуры [Муравьев Ю.В., Алявьев А.П., 1989].

Назначается в виде ежедневных накожных аппликаций 50% раствора (аптечный раствор разводится вдвое дистиллированной или хорошо прокипяченной водой). Предварительно для исключения аллергии к препарату им смазывают тыл кисти.

Сустав, на который накладывается салфетка смоченная 12-15 мл димексида, покрывают полиэтиленовой пленкой, утепляют ватой и бинтуют. Продолжительность процедуры 30-40 минут. Добавление анальгина (0,5 г), бутадиона (0,15 г), кортизона (12,5-25 мг) или гепарина (7500 ед) усиливает обезболивающее и противовоспалительное действие препарата. Если при использовании 50% раствора димексида не происходит раздражения кожи, то концентрацию постепенно увеличивают до 70-90%. Раздражение кожи устраняется нанесением гидрокортизоновой или иной гормональной мази.

Улучшение отмечается на 6-7 день и становится еще заметнее после двухнедельной серии аппликаций. Их можно продолжит. В общей сложности эффект наблюдается у 82,5% больных переносящих димексид. [Муравьев Ю.В. и соавт., 1987].

Хорошего результата можно добиться с помощью электрофореза анальгина или бутадиона в растворе димексида по следующей методике: на 25% растворе димексида готовят 10% раствор анальгина или бутадиона. Плотностьтока 0,05-0,1 мА/см². Процедуры проводят ежедневно по 10-20 минут. Курс состоит из 8-12 воздействий на каждую пару суставов [Козлова Л.А., 1977].

5. Лазерная терапия.

Для лечения РА применяется "мягкое" излучение небольшой мощности (от нескольких милливатт до несколких десятков милливатт) с помощью гелий-неоновых или других лазеров.

Лазерная терапия оказывает местный эффект, подавляя экссудативную фазу воспаления, и не влияет на патогенетические механизмы заболевания [Аникин Т.В., 1986].

Облучение проводится 5-6 раз в неделю в течение 25-30 дней: коленных суставов – 5 минут, плечевых – 2 минуты, суставов кистей и стоп – 1 минута [Marz и соавт., 1988]. При полиартикулярном поражении суммарное время облучения составляет 30-35 минут за сеанс. Через 4-6 месяцев показаны повторные курсы из 15-20 процедур. В начале лечения почти у всех больных отмечается обострение суставного синдрома. Эффект наступает после 10-15 сеанса: уменьшение воспалительной экссудации, артральгии, утренней скованности. Значительное улучшение у 10%, улучшение у 80% больных [Цурко В.В., Сигидин Я.А., 1990]. Наиболее благоприятные результаты получены в ранней стадии заболевания с минимальной или умеренной активностью [Сорока Н.Ф., 1989].

Таковы основные направления и методы современного лечения РА. В профилактике обострений болезни существенную роль играет диспансерное наблюдение за больными. При наиболее частом, медленном прогрессировании РА они подлежат обследованию на активность процесса не реже 1 раза в 3 месяца [Дормидонтов Е.Н. и соавт., 1981]. В целом же периодичность осмотров и клинико-лабораторного обследования определяется индивидуально.

6. Заключение

Следует отметить, что лечение больных РА до настоящего времени представляет сложную задачу. Хроническое прогрессирующее, нередко инвалидизирующее течение заболевания создает множество социальных и психологических проблем, выключает больного человека из трудовой общественной деятельности. Поэтому в настоящее время нельзя, рассматривая вопросы лечения больных РА, отрывать их от вопросов реабилитации. Считаю, что наравне с методами медицинской реабилитации (фармакотерапия, ЛФК, физиотерапия, курортные факторы, хирургическое лечение и т.д.), очень важны психологические аспекты реабилитации. Отмечено, что больным РА свойственны: высокий уровень тревоги, частые депрессивные реакции, чувство неудовлетворенности своим положением в обществе, семье [Hart P.D., 1970; Rimon R., 1974], оценка будущего в пессимистических тонах. По мнению К. Темпска-Цирановича и соавт.,[1977], особенно остро эта проблема стоит для молодых женщин. Болезнь накладывает свой отпечаток на личность больного, заостряет некоторые характерологические черты, делающие больного несколько обособленным, неуживчивым, что ведет, как правило, к конфликтным ситуациям в быту, на работе. В задачу психологической реабилитации входит коррекция этих нежелательных личностных тенденций. Задача весьма сложная и не менее важная, чем другие аспекты реабилитации. Безусловно, она посильна лишь врачу, который способен разбираться в психологии больного и имеет навыки психокоррекционной работы. Наиболее оптимальным здесь является содружественная работа ревматолога и психолога. Кроме того существуют социальные и трудовые аспекты реабилитации.

Как видно, проблема реабилитации больных РА — проблема комплексная; в решении ее большая роль принадлежит не только медикам-ревматологам, хирургам, физиотерапевтам и др., но и трудотерапевтам, психологам, социологам и т.д., усилия которых должны быть сконцентрированы в реабилитационных центрах. Отсутствие подобных центров не дает права ревматологу не уделять внимания различным немедицинским аспектам реабилитации, в которых ревматолог может и должен проявлять достаточную компетенцию.

7. Выводы

Вывод 1. РА — системное хроническое заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу эрозивных артритов.

Вывод 2. Течение заболевания отличается большой вариабельностью, у некоторых больных оно протекает очень длительно, деформации развиваются медленно; у части больных прогрессирование происходит катастрофически быстро, приводя к стойкой суставной инвалидизации.

Вывод 3. Отличительной особенностью ревматоидного артрита является прогрессирование суставных изменений с развитием стойкой деформации суставов и нарушение их функции.

Вывод 4. Диагноз РА труден прежде всего в начальном (экссудативном) периоде, до появления клиники развернутой стадии заболевания. Лишь при классической форме — симметричном полиартрите, захватывающем пястно-фаланговые , проксимальные межфаланговые или плюснефаланговые суставы — РА может быть заподозрен рано и с достаточной долей вероятности.

Вывод 5. Как бы не был велик авторитет диагностических критериев АРА, нельзя не признать, что в раннем периоде заболевания диагноз РА нередко остается предположительным. Тем большее значение приобретает распознавание других заболеваний со сходным суставным синдромом. Их круг широк, но в первую очередь требуют ограничения диффузные болезни соединительной ткани, при которых чаще наблюдаются поражения суставов, напоминающих РА.

Вывод 6. Терапия РА должна быть комплексной. Это среди прочего, предполагает, что помимо главного лица – терапевта или ревматолога, - в лечении больных деятельное участие должны принимать: 1) специалист по лечебной физкультуре, 2) физиотерапевт, 3)психолог.

Вывод 7. Во многих случаях НПВС составляют основу лечения и назначаются длительно.

Вывод 8. Базисные средства лечения РА получили такое свое название, поскольку с их помощью осуществляется воздействие на иммунологические сдвиги в организме при РА. Однако многочисленность базисных методов лечения РА, говорит о том, что каждый их них не дает достаточно стойкого положительного эффекта. Многие из них обладают серьезными побочными действиями, в силу чего лечение этими средствами должно проводиться под постоянным врачебным контролем.

Вывод 9. Местное лечение показано больным с олигоартритами и моноартритами, а так же при выраженных воспалительных изменениях в одном – двух суставах.

Вывод 10. Нерешенным в литературе остается вопрос о тактике и последовательности назначения лекарственных препаратов. Большей частью начинают с применения НПВП, а затем постепенно назначают те или иные средства базисной терапии. Есть и другая точка зрения. Предполагается уже на самых ранних этапах РА проводить очень энергичную, даже в известной степени агрессивную терапию с тем, чтобы предупредить суставную инвалидизацию больных.

8. Список использованной литературы

1. Астапенко М.Г. Ревматоидный артрит. // В.А. Насонова, М.Г. Астапенко. Клиническая ревматология. М.: Медицина, 1989.

2. Агабабова Э.Р. Бадокин В.В., Эдрес Ш. и др. Разработка и апробация диагностических критериев псориатического артрита. // Терапевтический архив. 1989. №2.

3. Ананченко В.Г. Опыт применения гемосорбции в комплексном лечении ревматоидного артрита. // Ревматология. 1984, №2.

4. Барановский П.В., Высотский И.Ю. Сульфасалазин при ревматоидном артрите. // Тер. архив. 1989. №5.

5. Бененсон Е.В., Бейшенов А.Д., Немцов Б.Ф. и др. Проспидин в терапии ревматоидного артрита. // Ревматология. 1990. №3.

6. Гембицкий Е.В., Глазунов А.В. Лечебный плазмаферез в ревматологии: состояние проблемы и перспективы развития. // Ревматология. – 1987. №3.

7. Гроппа Л.Г. Современное состояние проблемы серонегативного ревматоидного артрита. // Ревматология. 1988. №1.

8. Дормидонтов Е.Н., Коршунов Н.И., Фризен Б.Н. Ревматоидный артрит. М.: Медицина, 1981.

9. Мешков А.П. Диагностика и лечение болезней суставов. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 1999.

10. Олюнин Ю.А., Балабанова Р.М., Дроздовский Б.Я. и др. Радиоизотопная синовийэктомия в комплексном лечении ревматоидногоартрита. // Тер.архив. 1989. №5.

11. Пяй Л.Т., Пяй Т.Л., Калликорм Р.Э. Применение локальной терапии у больных ревматоидным артритом. // Терапевтический архив. 1990. №1.

12. Сигидин Я.А., Муравьев Ю.В., Жуковский Г.Н. и др. Новые подходы к базисной терапии ревматоидного артрита. // Терапевтический архив 1989. №2.

13. Тейлор Р.Б. Трудный диагноз: пер. с англ.. М.: Медицина, 1992. Т.2.

14. Федосеев Г.Б. Синдромальная диагностика внутренних болезней. // С.-Петербург. 1996. Т.4.

15. Хегглин Р. Дифференциальная диагностика внутренних болезней: Пер. с нем. М.: Медицина 1990.

16. Цурко В.В., Сигидин Я.А. Лазерная терапия в ревматологии. // терапевтический архив 1990. №1.

17. Чепой В.М. Диагностика и лечение болезней суставов. М.: Медицина, 1990.

18. Шумада И.В., Суслова О.Я., Стецула В.И. и соавт. Диагностика и лечение дегенеративно-дистрофических поражений суставов. Киев: 1990.

19. Barnes C.G. Ревматоидный артрит. // Клиническая ревматология: Пер. с англ. / под ред. H.L.F. Currey. М.: Медицина, 1990.