Гіперімуноглобулінемія Е

У 1966 р. японський вчений Ishizaka з колегами відкрив IgE та вивчив його біологічні властивості. З часу відкриття цей імуноглобулін відомий під назвою «атопічний реагін», «анафілаксин».

Основна функція IgE - тригер-реакція гіперчутливості першого (негайного) типу, що лежить в основі алергічних захворювань, таких як атопічний дерматит, бронхіальна астма, алергічний риніт, кропивниця, харчова алергія. Гіперчутливість негайного типу реалізується через взаємодію IgE з базофілами та тучними клітинами, локалізованими в легенях, шкірі, периферичній крові, мигдаликах, шлунково-кишковому тракті. IgE з’єднується з високоафінними FcеRI-рецепторами цих клітин у присутності специфічних антигенів - алергенів, ініціює активацію клітин, що приводить до звільнення біологічно активних медіаторів, таких як гістамін та лейкотрієни. Медіатори викликають розвиток запалення, характерного для алергічних реакцій. Період напівжиття вільних ІgЕ в сироватці становить всього декілька днів, але тучні клітини залишаються сенсибілізованими протягом декількох місяців завдяки високій афінності зв’язку IgЕ з рецепторами FceRI, акі захищають його від руйнування сироватковими протеазами. IgЕ синтезується плазматичними клітинами в центральних лімфоїдних органах: лімфатичних вузлах, селезінці, кістковому мозку, а також у мигдаликах, ендокринних залозах. Найбільша кількість плазматичних клітин з IgE знаходиться в лімфоїдній тканині, асоційованій з респіраторним та шлунково-кишковим трактами.

Відомо, що синтез IgE регулюється Т-лімфоцитами. Відповідають за регуляцію синтезу ІgЕ Т-хелпери 1-го та 2-го типів, які виділяють специфічні цитокіни. Головним стимулом є ІЛ-4, який продукується Т-хелперами 2-го типу, а також ІЛ-13, що синтезують обидва типи Т-хелперів. Ці інтерлейкіни сприяють переключенню В-клітин на синтез імуноглобуліну Е. Інші цитокіни, що виділяють

Т-хелпери 2-го типу - ІЛ-5, ІЛ-6, також підсилюють продукцію IgE.

Т-хелпери 1-го типу виявляють супресивний ефект на синтез цього імуноглобуліну, зумовлений продукцією g-інтерферону (ІФН-g). Таким чином, рівень ІgЕ в сироватці крові залежить від співвідношення цитокінів, які виділяються Т-хелперами 1-го і 2-го типу. Т-хелперам 2-го типу належить основна стимулююча роль у продукції ІgЕ.

Біологічна роль IgE, що склалася у процесі еволюції, полягає в захисті організму від паразитарних інвазій. Відомо, що при гельмінтозах спостерігається значне підвищення продукції ІgЕ у відповідь на виділення гельмінтами алергенів. Ці антигени реагують із сенсибілізованими IgE тучними клітинами й еозинофілами, виділяються медіатори, активується ряд захисних механізмів імунної системи, що приводить до пошкодження гельмінтів і елімінації їх з організму. Можливо, алергія в такому випадку є небажаним побічним ефектом еволюції.

Одразу після відкриття ІgЕ було показано, що рівень цього імуноглобуліну в сироватці крові значно підвищений при алергічних захворюваннях, таких як атопічний дерматит, алергічний риніт, бронхіальна астма, кропивниця, набряк Квінке та анафілаксія. Вважають, що в основі розвитку цієї патології лежать як генетичні механізми, так і вплив ряду чинників зовнішнього середовища.

Високий рівень ІgЕ було визначено також у хворих із первинними імунодефіцитами, що супроводжуються частковим порушенням клітинного імунітету при збережених деяких функціях Т-клітин. Високий рівень продукції IgЕ спостерігався у дітей з синдромом Віскотта-Олдрича, Омена, з гіпоплазією тимусу, синдромом ДіДжорджа, у деяких хворих на загальний варіабельний імунодефіцит та селективний дефіцит ІgА (табл.1). Синдром Віскотта-Олдрича характеризується тромбоцитопенією, екземоподібним дерматитом, надзвичайною чутливістю до інфекцій. В сироватці крові підвищений рівень ІgЕ, ІgА, знижена продукція ІgМ. Синдром Омена (комбінований імунодефіцит з еозинофілією) характеризується Т-клітинною інфільтрацією шкіри, слизових оболонок, паренхіматозних органів, що супроводжується розвитком ексфоліативного дерматиту, лімфаденопатії, гепаспленомегалії, діареї. У хворих спостерігається лейкоцитоз із вираженою еозинофілією, високий рівень ІgЕ при зниженому рівні ІgG, ІgА, ІgМ. Значно підвищена концентрація ІgЕ визначалась у частини хворих із синдромом ДіДжорджа. Цей імунодефіцит характеризується гіпоплазією тимусу, вродженими вадами серця або аорти, гіпокальціємічними судомами внаслідок гіпоплазії або аплазії паращитовидних залоз. Підвищення рівня ІgЕ залежить від ступеня гіпоплазії тимусу, при деяких формах цього дефіциту зберігається нормальна кількість Т-хелперів 2-го типу або їх цитокінів при недостатності Т-хелперів 1-го типу або їх цитокінів. При селективному дефіциті ІgА також досить часто спостерігається підвищена продукція ІgЕ, що супроводжується високою частотою алергічних захворювань.

Надзвичайно високий рівень продукції ІgЕ виявлено у хворих на імунодефіцит, що був описаний ще до відкриття цього імуноглобуліну під назвою Job’s syndrome, який надалі отримав назву гіпер-ІgЕ синдром.

Гіпер-IgE синдром - рідкісний первинний імунодефіцит, що характеризується рецидивуючими стафілококовими абсцесами шкіри, пневмоніями з формуванням легеневих кист і значним підвищенням рівня IgE .

Генетична основа синдрому на даний час не вивчена. Передбачається одна або декілька мутацій одного або різних генів. Більшість випадків захворювання спорадичні, хоча дослідження сімейного анамнезу багатьох хворих вказують на спадковий, генетично запрограмований характер синдрому. Тип спадкування - аутосомно-домінантний з варіабельною експресивністю клінічних та імунологічних аномалій. Гіпер-IgE синдром зустрічається з однаковою частотою серед людей різної статі, різних етнічних груп.

Захворювання описав уперше 1966 року David у двох рудоволосих дівчат із тяжкими екземоподібними ураженнями шкіри, численними абсцесами шкіри, легеневими інфекціями. Вчений назвав синдром по імені багатостраждального Йова (Job’s syndrom), тіло якого було вкрите численними гнійниками.

В 1972 році Bucкely описала двох пацієнтів з аналогічними клінічними проявами хронічного дерматиту та рецидивуючих інфекцій і виявила у них надзвичайно високий рівень IgE. Пізніше були виявлені інші імунологічні аномалії хворих із синдромом Йова, більше відомим останнім часом під назвою гіпер-IgE синдром.

Класичними клінічними проявами синдрому є рецидивуючі стафілококові інфекції шкіри та легень, хронічний екземоподібний дерматит, у більшості хворих описані аномалії розвитку зубів та кісткової системи, характерні риси обличчя.

Інфекційні ураження шкіри та легень (табл.2) у багатьох хворих на гіпер-IgE синдром спостерігались уже з перших днів життя. Рецидивуючі фурункули, глибокі абсцеси шкіри описані у всіх хворих, але можуть мати свої особливості - у частини спостерігаються так звані «холодні» абсцеси з великою кількістю гною без виражених ознак запального процесу, інтоксикації. Іноді вони нагадують пухлину або кисти внаслідок тривалої персистенції, індурації. Основним збудником, що виділяється з уражень шкіри, є St. aureus.

Рецидивуюча пневмонія часто супроводжується розвитком легеневих кист, емпієми, абсцесів легень. У частини пацієнтів виникає необхідність тотальної резекції легені або лобектомії. Гостра пневмонія найчастіше викликається Staphylococcus aureus та Haemophilus influenzae, при рецидивуючих пневмоніях, тривалій персистенції легеневих кист приєднується Pseudomonas aeruginoza, Aspergillus fumigatus, Candida albicans .

У багатьох хворих спостерігаються хронічні отити, іноді ускладнені мастоїдитами, хронічні синусити, бактеріальні артрити, стафілококові остеомієліти.

Частим клінічним проявом є хронічний кандидоз слизових оболонок, оніхомікоз. Зустрічаються також інвазивні грибкові інфекції: легеневий аспергілльоз, криптококовий езофагіт, вісцеральний кандидоз. Одним із характерних проявів є хронічний екземоподібний дерматит, що починається в багатьох у ранньому дитячому віці. Висип, як правило, локалізується на обличчі, за вухами, на згинальних і розгинальних поверхнях кінцівок. Тяжкість клінічних проявів не залежить від сезону, дії алергенів, що відрізняє дерматит при гіпер-IgE cиндромі від атопічного дерматиту. Слід відмітити також, що для гіпер-ІgЕ синдрому не характерні симптоми респіраторних алергозів.

Окрім інфекційної патології, у більшості хворих зустрічаються аномалії розвитку зубів. Для них характерна затримка резорбції молочних зубів і пізнє прорізування постійних зубів. Часто виникає необхідність екстракції молочних зубів, які заважають нормальному росту постійних. У багатьох хворих на гіпер-IgE синдром описані патологічні переломи кісток, які зустрічаються в різному віці, навіть внаслідок незначних травм.

Специфічні риси обличчя характерні для всіх хворих на гіпер-IgE синдром, старших 16 років. Описані асиметрія обличчя (підозра на гемігіпертрофію), виступаючий лоб, глибоко посаджені очі, широке перенісся, широкий ніс, груба шкіра обличчя з широкими порами. Механізм розвитку цих відхилень невідомий.

Згідно даних лабораторних обстежень, майже у всіх пацієнтів була еозинофілія в крові, мокротинні, іноді до 55-60%. Кількість лейкоцитів нормальна або підвищена, нейтропенія і лімфопенія не спостерігались. Можливий розвиток анемії внаслідок хронічної легеневої патології.

Порушення гуморального імунітету у хворих з гіпер-ІgЕ синдромом

1. Значно підвищений рівень сироваткового IgE, майже у всіх хворих більше 2000 МО/мл (при нормі 100 МО/мл).

2. Підвищений рівень ІgD у більшості пацієнтів - більше 100 мг/л, іноді до 500-1500 мг/л.

3. Рівень імуноглобулінів G, А, М, як правило, в межах вікової норми, але у частини хворих може спостерігатись підвищення рівня одного або декількох із них.

4. Знижена гуморальна імунна відповідь (анамнестична) на бустер-імунізацію дифтерійним та правцевим токсинами, а також на капсулярні полісахариди H. influenzae типу В та деяких серотипів пневмококу вакцини Pneumovax.

5. Порушена анамнестична відповідь гуморальної ланки імунітету (продукція ІgG) на неоантигени.

6. Відсутність у деяких хворих ІgА-антитіл до St. aureus поряд із нормальною кількістю ІgG- та ІgМ-антитіл до цього збудника.

7. Відповідь негайного типу на більшість харчових, інгаляційних, бактеріальних та грибкових антигенів не порушена.

Особливості клітинного імунітету

1. Знижена клітинно опосередкована імунна відповідь на убіквітарні антигени (кандидозний) in vivo у половини хворих та специфічні антигени у більшості пацієнтів in vitro. Відповідь Т-клітин на мітогени, кількість субпопуляцій СД4+ та СД8+ у межах норми.

2. Знижена кількість СД3+ Т-клітин із фенотипом СД45RO+ (фенотип клітин пам’яті).

3. Порушена продукція ІgЕ in vitro у відповідь на ІЛ-4. При обстеженні фагоцитарної системи у частини хворих спостерігали порушення хемотаксису нейтрофілів.

Патогенез захворювання до кінця не вивчений. Чутливість до інфекцій не можна пояснити тільки гіперпродукцією ІgЕ, оскільки високий рівень цього імуноглобуліну може спостерігатись при алергічних захворюваннях, але для них не характерний розвиток тяжких рецидивуючих бактеріальних інфекцій. У частини хворих порушений хемотаксис нейтрофілів, що може бути причиною підвищеної чутливості до інфекцій, але в той же час у більшості пацієнтів аномалії хемотаксису відсутні. Останнім часом велика увага приділяється вивченню цитокінової регуляції продукції ІgЕ. У багатьох хворих із гіпер-ІgЕ синдромом спостерігається недостатність Т-хелперів 1-го типу, що приводить до порушення синтезу g-інтерферону. Дефіцит його продукції може бути відповідальним за підвищений рівень ІgЕ і дефекти хемотаксису нейтрофілів. Для лікування деяких хворих із гіпер-ІgЕ синдромом було застосовано g-інтерферон із позитивною клінічною динамікою.

Дотепер найуспішнішим терапевтичним підходом при гіпер-ІgЕ синдромі вважається постійна, іноді прижиттєва антибактеріальна протистафілококова терапія. При ранньому встановленні діагнозу призначення антибіотиків допомагає попередити розвиток тяжких стафілококових пневмоній, формування легеневих кист, бронхоектазів. Найоптимальнішим профілактичним заходом вважається застосування препаратів групи напівсинтетичних пеніцилінів, таких як оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін, а також цефалоспоринів 1-го покоління. При наявності алергії до пеніцилінів та цефалоспоринів призначаються кліндаміцин, макроліди. Для лікування важких форм стафілококової інфекції використовуються парентерально ванкоміцин, нафцилін, кліндаміцин. Для профілактики грибкових інфекцій рекомендується призначення ністатину, при тяжких грибкових ураженнях - препарати групи імідазолу (кетоконазол, флуконазол, ітраконазол), амфотерицин В. При тривалій персистенції легеневих кист (більше 6 місяців) показана їх хірургічна резекція.

Наведемо дані обстеження дитини з підозрою на гіпер-ІgЕ синдром.

Хлопчик 15 років був направлений у клініку з діагнозом: гіпер-ІgЕ синдром, дифузний нейродерміт, хронічний гаймороетмоїдит, хронічна алергічна риносинусопатія, виразкова хвороба дванадцятипалої кишки. З анамнезу відомо, що дитина перенесла сепсис у періоді новонародженості, протягом першого року життя спостерігались три епізоди парапроктиту, рецидивуючий отит у ранньому дитинстві. За даними спостережень, у хлопчика з перших років життя виявляли фурункули носової перетинки, після двох років діагностований хронічний гаймороетмоїдит, у 12 років діагностований атопічний дерматит, виразкова хвороба дванадцятипалої кишки. До семирічного віку часто хворів на бронхіт, дані про пневмонію в анамнезі відсутні. При обстеженні протягом двох останніх років виявлені високі значення сироваткового рівня загального ІgЕ: 848 МО/мл (01.98р.), 1000 МО/мл (06.99р.), 1550 МО/мл (08.99р.), 1340 МО/мл (10.99р.)

У січні 2000 р. проведене клінічне та лабораторне обстеження в Київському міському дитячому імунологічному центрі. Стан дитини задовільний, відсутні дані про тяжкі бактеріальні інфекції шкіри та легень, відсутні віддалені наслідки перенесених раніше захворювань. При бактеріологічному дослідженні посівів із зіву та слизової оболонки носа Staphylococcus aureus не виділений, діагностовано сікоз переддвір’я носу. При обстеженні підтверджена наявність атопічного дерматиту та виразкової хвороби дванадцятипалої кишки. Згідно даних лабораторних досліджень, не виявлено відхилень у гемограмі, кількість еозинофілів у межах норми. Імунологічне обстеження: ІgG - 10,6 г/л, ІgМ - 1,57 г/л, ІgА - 2,4 г/л, ІgЕ - 245 МО/мл, субпопуляції лімфоцитів СД3+ 64% (1,2х109 л), СД4+ 46% (0,9х109 л), СД8+ 18% (0,4х109 л), СД19+ 12% (0,2х109 л), фагоцитоз 32%, фагоцитарний індекс 20, НСТ-тест: спонтанний - 24%, стимульований - 30%.

На підставі відсутності класичних клінічних проявів гіпер-ІgЕ синдрому, таких як тяжкі рецидивуючі стафілококові інфекції шкіри й легень, відсутності специфічних рис обличчя, патології кісткової системи, виявлення незначного підвищення рівня IgЕ діагноз гіпер-ІgE синдрому в обстеженої дитини було виключено. Високий рівень ІgЕ, що спостерігався у дитини протягом останніх двох років, очевидно, зумовлений розвитком алергічної патології. Слід пам’ятати також, що визначення рівня його продукції може відрізнятися при порівнянні даних різних лабораторій, враховуючи відмінності методів, стандартів, розмірів зразка сироватки, статистичної обробки результатів. Крім того, можливі вікові коливання сироваткової концентрації ІgЕ. Все це ускладнює діагностику станів, що супроводжуються як надлишковою продукцією цього імуноглобуліну, так і його дефіцитом, і вимагає уважнішої оцінки одержаних лабораторних даних у комплексі з клінічними проявами.