БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
РЕФЕРАТ
На тему:
«МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ И ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: ЭПИДИМИОЛОГИЯ, КЛИНИКА, ЛЕЧЕНИЕ»
МИНСК, 2008

МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ, ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ)
Клеточный субстрат ХМЛ:
•    преимущественно гранулоциты, в основном нейтрофилы.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
•    ХМЛ – распространенный вид лейкоза (20%);
•    по частоте распространения занимает 3-е место после острых лейкозов и ХЛЛ;
•    заболеваемость – 1-1,5 на 100 тыс. населения на протяжении последних 50 лет;
•    лица мужского пола составляют 55-60% больных;
•    начало заболевания – в возрасте 30-50 лет;
•    у детей – редко (1-2%).
Среди внешних воздействий, способствующих развитию ХМЛ, отмечают:
•    ИИ (например, пострадавшие от бомбардировки Хиросимы и Нагасаки; больные спондилоартритом, получавшие рентгенотерапию);
•    химические агенты (доказана роль бензола).
ПАТОГЕНЕЗ
•    происходит перенос большей части длинного плеча хромосомы 22 на длинное плечо хромосомы 9, а малая терминальная часть длинного плеча 9 хромосомы переносится на хромосому 22 [t (9;22) (q34;q11)];
•    хромосома из 22 пары с укороченным длинным плечом обозначается как Ph-хромосома («филадельфийская»);
•    на длинном плече хромосомы 9 (q34) расположен протоонкоген ABL (нормальный ген ABL кодирует образование белка с молекулярной массой 145 кДа, относящегося к семейству тирозинпротеинкиназ, которые участвуют в процессе фосфорилирования аминокислот в клеточном цикле);
•    при транслокации (9;22) часть гена ABL переносится с хромосомы 9 на длинное плечо хромосомы 22 в тот участок, где произошел разрыв и находится ген BCR (продукт нормального гена BCR – белок с молекулярной массой 160 кДа; при отсутствии гена BCR появляются дефекты функций нейтрофилов);
•    результатом этого слияния является образование на хромосоме 22 химерного гена BCR-ABL, который кодирует химерный белок с молекулярной массой 210 кДа, который имеет более выраженную тирозинкиназную активность, чем его нормальный прототип р145abl;
•    активация различных участков химерного гена обусловливает цепь событий, ведущих к увеличению клеточной пролиферации.
КЛИНИКА
По стадиям:
•    начальная стадия: ХМЛ практически не выявляется (только случайное исследование ОАК может выявить изменения: лейкоцитоз, базофильно-эозинофильная ассоциация), клиника отсутствует;
•    стадия акселерации (развернутых проявлений): быстрая утомляемость, потливость, субфебрилитет, потеря массы тела, тяжесть и боли в левом подреберье при увеличении селезенки (она может быть даже в малом тазу), бывают ее инфаркты с острыми болями, печень может быть немного увеличена, л/у практически не увеличены, геморрагический синдром обычно отсутствует, в легких – пневмонии, связанные с лейкемической инфильтрацией и вторичной инфекцией, сердце: может быть появление аритмий; диагностика в эту стадию:
­     характерные изменения ОАК: нормохромная анемия средней степени тяжести (ЦП = 0,9), лейкоцитоз, увеличение базофилов и эозинофилов, снижение лимфоцитов и немного – моноцитов, ускорение СОЭ, тромбоциты снижены, но без геморрагического синдрома; нейтрофилы: присутствуют все формы (миелобласты, промиелоциты, юные, палочки, сегменты, нет лейкемического провала);
­     пунктат КМ: увеличение числа мегакариоцитов, увеличен процент незрелых гранулоцитов с повышением миелоидно-эритроидного соотношения до 20-25 : 1 (в норме – 3-4 : 1);
­     снижение ЩФ нейтрофилов менее 25 ед;
­     обнаружение Ph-хромосомы в кроветворных клетка миелоидного ряда;
­     биохимия: увеличение витамина В₁₂ в 10-15 раз, увеличение мочевой кислоты (гиперурикемический синдром), может быть значительное повышение ЛДГ.
•    терминальная стадия (бластный криз): характеризуется появлением в клетках костного мозга дополнительных хромосомных нарушений; в период ремиссии бластного криза эти дополнительные хромосомные нарушения исчезают; ухудшение самочувствия, стойкое повышение температуры, истощение больного, увеличение селезенки и в меньшей степени – печени, дистрофические изменения внутренних органов, рефрактерность к проводимой терапии, может появляться геморрагический синдром, частые инфекционные осложнения, болезнь приобретает черты острого лейкоза.
•    туберкулез;
•    гнойно-септический заболевания;
•    вирусный гепатит, цирроз печени;
•    злокачественные опухоли;
•    лекарственная болезнь;
•    уремия;
•    тяжелые ожоги;
•    отравление ртутью.
При лейкемоидных реакциях:
•    не бывает базофильно-эозинофильной ассоциации;
•    повышена активность ЩФ нейтрофилов;
•    никогда не выявляется Ph-хромосома.
ЛЕЧЕНИЕ ХМЛ
•    TARGET-терапия (прицельная);
•    первым в лечении ХМЛ применялся миелосан (бусульфан, милеран) из группы алкилирующих препаратов;
•    в 1966 появилось сообщение о гидроксимочевине (hydroxyurea, гидрэа, литалир) – ингибиторе рибонуклеотидазы – фермента, необходимого для синтеза ДНК;
•    в 1980-х гг. началась новая эра в терапии ХМЛ с появлением α-интерферона; он позволяет получить гематологическую, цитогенетическую ремиссию, понижает уровни ЛДГ и витамина В₁₂;
•    цитозар (Cytozar), Cytosine-arabinoside (Ara-C) – это пиримидиновый нуклеозид; его активный метаболит угнетает ДНК-полимеразу, что ведет к нарушению синтеза ДНК и подавлению роста Ph-позитивных клеток;
•    в фазу акселерации и терминальную фазу применяется схема 3+7 (рубомицин-антрациклин + цитозар (ara-C)) каждые 1,5-2 месяца;
•    новые препараты в терапии ХМЛ:
­     гомохаррингтонин – синтетический аналог китайского растительного алкалоида (+ ara-C при резистентности к α-интерферону);
­     децитабин – ингибитор гиперметилирования в клеточных циклах (данный процесс наблюдается при прогрессировании опухолей, в период бластного криза);
­     полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA – all-trans-retinoic acid) + IFNα;
­     топотекан – ингибитор фермента топоизомеразы I, необходимой для репликации ДНК, + ara-C + циклофосфан (в стадии акселерации и бластного криза);
­     ГМ-КСФ (GM-CSF) + IFNα;
­     ингибитор мутантной тирозинкиназы: STI-571 (signal transduction inhibitor, ингибитор путей передачи сигналов), препарат – Гливек (иматиниб мозилат), механизм его действия: соединяясь с активными центрами BCR-ABL-тирозинкиназы (белка р210), он нарушает процессы взаимодействия субстратов внутри клетки, что приводит к гибели клеток, содержащих белок р210, т.е. Ph-позитивных; лечение Гливеком значительно превосходит все существовавшие ранее подходы по возможности восстановления Ph-негативного гемопоэза;
•    ТКМ – в период клинико-гематологической ремиссии.
На определенных этапах заболевания, иногда с самого начала, к пролиферации в костном мозге присоединяется миелоидная метаплазия в селезенке.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
•    частота заболеваемости – 0,6-1,6 на 100 тыс. населения;
•    5-6 случаев на 1 млн. населения в год.
КЛИНИКА
В клинической картине – 2 синдрома:
•    плеторический (плетора – полнокровие): увеличение в крови количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов;
•    миелопролиферативный: обусловлен гиперплазией всех трех ростков кроветворения в КМ и экстрамедуллярно.
Стадии болезни:
•    I стадия – начальная (5 и более лет):
­     умеренная плетора, селезенка не пальпируется, умеренный эритроцитоз, в КМ – панмиелоз, АД может быть увеличено, могут быть тромбозы.
•    IIА стадия – эритремическая (развернутая) без миелоидной метаплазии селезенки:
­     простой вариант плеторы без увеличения селезенки, продолжается 10-15 лет и более; состояние нарушено: головные боли по типу мучительных мигреней с нарушением зрения, боли в сердце по типу стенокардиальных, часто кожный зуд, эритромелалгии, (жгучие приступообразные боли в кончиках пальцев рук и ног с покраснением кожи).
•    IIВ стадия – эритремический процесс с миелоидной метаплазией селезенки:
­     спленомегалия, умеренная гепатомегалия, кожа красно-цианотичная, достаточно стабильно повышенное АД с выраженной церебральной симптоматикой, тромбозы коронарных и церебральных сосудов, сосудов нижних конечностей с соответствующей клиникой, могут появиться и кровотечения (хронический ДВС-синдром с потреблением) из десен, носа и др., появляются (впервые) язвы желудка и 12-перстной кишки с соответствующим болевым синдромом, нарушение обмена мочевой кислоты (клиника подагры), мочекаменная болезнь; в крови: панцитоз, обилие клеток крови забивает микроциркуляторное русло, начинается истощение больного, шок, реакции в органах и тканях с потерей их функции.
•    III стадия – терминальная, анемическое перерождение доброкачественной опухоли в злокачественную:
­     появляется типичная клиника ХМЛ, который, в свою очередь, дает бластный криз (черты ОМЛ); если исход в миелофиброз (т.е. фиброз стромы КМ) – снижение уровня эритроцитов (анемия), тромбоцитов, лейкоцитов.
В ОАК: повышение эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, СОЭ резко замедлена (1 мм или прочерк), гематокрит 0,7.
Трепанобиопсия подвздошной кости проводится с целью морфологического подтверждения диагноза.
Эритроцитозы

Основные формы	Клинические формы
I. Абсолютные
•                      первичные	•                      эритремия
•                      вторичные:
­                             вызванные гипоксией	•                      «высотная болезнь», обструктивные заболевания легких, врожденные «синие» пороки, синдром Пиквика, карбоксигемоглобинемия, гемоглобинопатии с повышенным сродством к кислороду
­                             связанные с повышенной продукцией эритропоэтина	•                      гипернефроидный рак почек, гемангиобластома мозжечка, рак печени, миома матки, опухоли коркового и мозгового слоя надпочечников
II. Относительные	•                      потеря жидкости организмом (инфекции, панкреатит и др.), эмоциональные стремы, алкоголизм, системная гипертензия

Лечебные мероприятия при эритремии

Основные направления	Лечебные средства
•                      ликвидация плеторы	•                      кровопускание (по 300-500 мл за раз через день до Hb 150, после – реополиглюкин и дезагреганты (трентал) в/в), дезагреганты, эритроцитаферез (1-2 процедуры через 5-7 дней, забирается 1-1,5 л крови, возвращается плазма)
•                      борьба с миелоидной пролиферацией	•                      цитостатическая терапия (гидроксимочевина, интерферон-α, анагрелид (сдерживает гиперпродукцию тромбоцитов))
•                      лечение исходов болезни:
­                             миелофиброз	•                      гемотрансфузии (эритроцитная, тромбоцитная масса), спленэктомия, анаболики
­                             острый лейкоз	•                      полихимиотерапия
­                             ХМЛ	•                      цитостатическая терапия
•                      лечение осложнений:
­                             сосудистые тромбозы	•                      антикоагулянты, дезагреганты
­                             гиперспленизм	•                      удаление селезенки
­                             гиперурикемия	•                      аллопуринол 300-1000 мг/сутки

ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ, ПЛАЗМОЦИТОМА, ЛИМФОГРУЛЕМАТОЗ)

Все лимфопролиферативные заболевания имеют общее происхождение из клеток лимфатической системы (т.е. иммунной). К ним относятся:
•    хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);
•    плазмоцитома;
•    лимфогранулематоз (ЛГМ).
Хронический лимфолейкоз
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
•    составляет 30% от всех лейкозов;
•    заболеваемость: 3-35 на 100000;
•    20/100000 в возрасте старше 60 лет;
•    М : Ж = 2 : 1;
•    В-клеточный иммунофенотип обнаруживается в 96%, Т-клеточный – в 2,5%.
В 100% случаев обнаруживаются хромосомные абберации, в т.ч.: делеция длинного плеча 13-й хромосомы (55%), 11-й (18%). При Т-клеточном лейкозе – трисомия 7 пары хромосом.

Стадия ХЛЛ	Клинические проявления	Продолжительность жизни
0	Т-лимфоцитоз	> 150 мес.
1	Лимфоцитоз и ЛАП	100 мес.
2	Сплено- или гепатомегалия	71 мес.
3	Анемия, Hb < 110 г/л, Ht < 33%	19 мес.
4	Тромбоцитопения	19 мес.

Лимфоузлы размерами с грецкий орех, мягкие, тестоватой консистенции, не спаяны между собой, шея сглажена.
ОАК: лейкоцитоз, лимфоцитоз, есть пролимфоциты, ускоренная СОЭ, тени Гумпрехта, снижение уровня эритроцитов и гемоглобина, нейтрофилы – лишь 1-2%.
Тени Гумпрехта:
•    характерный лабораторный признак ХЛЛ;
•    представляют собой разрушенные ядра лимфоцитов;
•    их количество не является показателем тяжести процесса (т.е. артефакт);
•     в жидкой крови их нет, но есть на стекле (появляются при проведении по этому стеклу другим стеклом, в результате чего лимфоциты разрушаются);
•    имеют диагностическое значение на ранних этапах.
Дифференциальная диагностика:
•    проводится с другими заболеваниям лимфопролиферативной группы, такими как ЛГМ, макроглобулинемия Вальденстрема (макроглобулин – это пентамер IgM), плазмоцитома;
•    решить: это лимфома с лейкемизацией или лейкоз с отсевом.
Осложнения:
•    повышение восприимчивости к инфекциям: дефект иммунного ответа – нарушение взаимодействия Т- и В-лимфоцитов;
•    при гиперплазии лимфатических фолликулов бронхиального дерева и инфильтрации опухолевыми клетками самой легочной ткани – ателектазы, нарушение вентиляции, а при присоединении анаэробной флоры – гангрена;
•    частые флегмоны (в т.ч. от инъекций), присоединение внутрибольничных инфекций;
•    плеврит (парапневмонический, туберкулезный);
•    туберкулез (вследствие иммунодефицита);
•    лимфатическая инфильтрация плевры; при разрыве лимфатического протока – хилоторакс;
•    генерализованный герпес (вплоть до летального исхода);
•    в терминальной стадии – саркомный рост (гипертермия, отдифференцировать от ТБ и др.);
•    при инфильтрации паренхимы почек – ХПН;
•    синдром цитолиза: гемолиз и анемия, ретикулоциты в крови, тромбоцитопения вплоть до геморрагического синдрома.
ЛЕЧЕНИЕ ХЛЛ
•    первоначальная цитостатическая терапия:
­     при лейкоцитозе и умеренной ЛАП: лейкеран (хлорбутин) 4-10 мг 1 раз в день; контроль лейкоцитоза, размеров л/у; терапия поддержания: 4-8 мг через день – индукция клинической компенсации;
­     при умеренном лейкоцитозе и выраженной ЛАП: циклофосфан (эндоксан) 200-400 мг внутрь 1 раз в сутки; прерывистая терапия 200-300-400 мг 1 раз в день 10 дней внутрь (5 приемов), после двухнедельного перерыва – повторить курс.
•    программы ПХТ ХЛЛ:
­     СНОР – циклофосфамид, винкристин, адриамицин, преднизолон;
­     СОР – циклофосфамид, винкристин, преднизолон;
­     САР – циклофосфамид, адриамицин, преднизолон;
­     М₂ – циклофосфамид, кармустин, винкристин, мелфалан, преднизолон.
•    флударабин (FAMP);
•    новые препараты:
­     гемцитабин;
­     кладрибин (2-chlorodesoxyadenosine);
­     мабтера (ритуксимаб – химерные антитела против поверхностного В-клеточного CD20);
­     антитела Campath-1H (анти-CD52).
Клинические особенности:
•    синдром белковой патологии:
­     нефропатия (вторичный амилоидоз);
­     полинейропатия;
­     гипервискозность крови до комы;
­     нарушения гемостаза;
­     нарушения гуморального иммунитета;
­     гиперурикемический синдром (типа вторичной подагры).
Иммуноглобулин-секретирующие лимфомы:
•    множественная миелома;
•    солитарная плазмоцитома;
•    макроглобулинемия Вальденстрема;
•    лимфомы с моноклональной секрецией Ig;
•    болезни тяжелых Ig;
•    трудноклассифицируемые Ig-секретирующие опухоли.

Плазмоцитома
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
•    самая распространенная из вышеперечисленных – множественная миелома (плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Калера) (10-15%);
•    летальность = 18%;
•    М : Ж = 1 : 1.
Способствуют:
•    генетическая предрасположенность;
•    дефекты Т-клеточной супрессии;
•    влияние хронической антигенной стимуляции;
•    повреждение генома: радиация, химия (в т.ч. ЛС), вирусы.
КЛИНИКА
Клиническая характеристика плазмоцитомы:
•    1) Моноклональный Ig:
­     в 70% случаев – это IgG;
­     в 20% случаев – IgA;
­     в 5% – L-цепи.
•    2) Повреждения костей и гиперкальциемия:
­     остеопороз и литические повреждения кости из-за усиления резорбции;
­     частые патологические переломы, особенно позвоночника;
­     при уровне кальция 2,6-3,5 ммоль – легкая форма, более 3,5 ммоль – токсическая форма (необходим прием внутрь более 3 л минеральной воды + NaCl + форсированный диурез).
•    3) Почечные нарушения:
­     миеломный белок (легкие цепи) накапливается в почечных канальцах и реабсорбируется клетками почечных канальцев, вызывая их повреждение;
­     гиперкальциемия может вызвать повреждение почек;
­     при плазмоцитоме может присутствовать амилоид, вызывающий повреждение клубочков.
•    4) Инфекция:
­     пациенты с миеломой плохо продуцируют антитела при стимуляции антигеном, что ведет к повышению риска развития инфекций, особенно инкапсулированными бактериями;
­     заполнение КМ миеломными клетками может приводить к нейтропении;
­     химиотерапия, используемая для лечения миеломы может вызывать нейтропению.
•    5) Вторичная подагра.
•    6) Полинейропатия.
Фазы:
•    бессимптомная (вялотекущая);
•    симптоматическая:
­     активная,
­     ремиссии (1-3 года),
­     рецидивы;
•    рефрактерный рецидив.
Лабораторные показатели при плазмоцитоме:
•    общий белок: увеличен за счет γ-глобулиновой фракции (не столь увеличен при протеинурии);
•    М-градиент во фракции γ-глобулинов (миеломный моноклональный белок);
•    очень высокая СОЭ;
•    гиперкальциемия, повышение мочевины и креатинина.
ЛЕЧЕНИЕ
•    основной метод – химиотерапия:
­     алкилирующие препараты: алкеран, мелфалан, сарколизин, циклофосфан, препараты нитрозомочевины + их сочетание с преднизолоном;
­     мелфалан + преднизолон (режим М + Р) – стандарт терапии первой линии, 6-12 курсов → ремиссия → поддерживающая терапия интерфероном-α в дозе 3 млн. ЕД/м² 3 раза в неделю, но рецидивы неизбежны; можно использовать мелфалан в высоких дозах;
•    симптоматическое лечение:
­     переломы – лечение у травматолога;
­     НПВС;
­     бисфосфонаты при остеопорозе;
­     гидратация при гиперкальциемии;
­     лечение ХПН;
­     плазмаферез (снижение гипервязкости и предотвращение парапротеинемической комы);
­     лечение анемии (эритроцитарная масса, если причина анемии – ХПН, то эритропоэтин);
­     антибактериальная терапия;
­     аллопуринол (терапия гиперурикемического синдрома).

Лимфогранулематоз
Субстрат опухоли: клетки Штернберга-Рид (CD23) (ретракция цитоплазмы, мелкие ядра).
ЭТИОЛОГИЯ
Факторы:
•    ионизирующее излучение;
•    химические вещества: бензол, ТНТ, инсектициды и др.;
•    лекарственные препараты: цитостатики, сульфаниламиды, амидопирин, мерказолил, левомицетин и др.;
•    аутоиммунные факторы;
•    вирусы.
КЛИНИКА
•    циркуляторно-гипоксический синдром (одышка, тахикардия, слабость, систолический шум над сердцем, бледность кожных покровов);
•    инфекционно-токсический синдром (лихорадка, ангины, пневмонии, инфекции мочевых путей, вплоть до развития септического состояния);
•    геморрагический синдром (петехии, экхимозы, гематомы, носовые и маточные кровотечения);
•    исследование КМ: угнетение всех ростков кроветворения.
ЛЕЧЕНИЕ
•    этиотропная терапия: прекращение контакта с этиологическими факторами;
•    патогенетическое и симптоматическое лечение: гемотрансфузии, ТКМ, ГКС, анаболические гормоны, спленэктомия, антибиотики.

ЛИТЕРАТУРА
Радужный Н.Л. Внутренние болезни Мн: ВШ, 2007, 365с
Пирогов К.Т Внутренние болезни, М: ЭКСМО, 2005
Сиротко В.Л, Все о внутренних болезнях: учебной пособие для аспирантов, Мн: ВШ, 2008 г.