Оцінку клітинної імунної реактивності проводили одночасно з визначенням гормонального статусу. Показники експресії мононуклеарами крові молекул Т-клітин (CD3+), Т-хелперів (CD4+), Т-супресорів (CD8+), природних кілерних клітин (CD16+), CD95+ (мембранний рецептор, що опосередкує апоптоз) визначали за допомогою моноклональних антитіл виробництва Вітебського медичного університету (Білорусь) відповідно до інструкцій.
Статистичну обробку результатів дослідження здійснювали методами варіаційної статистики і рангової кореляції з використанням комп’ютерної програми Excel. Достовірність розходжень параметричних показників оцінювали за допомогою t-критерію Стьюдента, значимість розходжень часток оцінювалася методом кутового перетворення Фішера. Взаємозв'язок між досліджуваними показниками визначали за допомогою індексу кореляції r.
Жінки як групи О, так і груп порівняння С1 и С2 отримували гормональне лікування за стандартною методикою, затвердженою наказом МОЗ України від 31.12.2004 р. № 676. Для гестагенотерапії нами застосовувався дідрогестерон (Дуфастон®, “Солвей Фармацеутикалс”, Франція) в дозі 20 мг з 5-го по 25-й день МЦ протягом 6 міс. У пацієнток, які отримували лікування аГнРГ, використовувався бусерелін (“Бусерин” ЗАТ “Фарм-синтез”, Росія) в ін'єкційній формі по 3,75 мг 1 раз у 28 днів упродовж 3-х місяців з наступною терапією “Дуфастоном” протягом 3-х місяців.
У основній групі лікування призначалося індивідуально з урахуванням рівнів маркерів апоптозу в ендометрії. При нормальному рівні bcl-2 у ендометрії призначали гестагени, при bcl-2 вище норми – аГнРГ.
З метою імунокорекції ми використовували препарат “Ехінацея композитум С” (“Біологіше Хайльміттель Хеель ГмбХ”, Німеччина) в ін'єкціях по 2,2 мл, внутрішньом'язово через 2 дні №10.
Результати власних досліджень та їх обговорення. Вік обстежених жінок коливався від 18 до 35 років і в середньому склав: у групі жінок з ПНГЕ 31,52±0,31 років, в контрольній групі – 31,84±0,62 (p>0,05).
Дослідження антропометричних даних жінок обстежених груп показало, що розподіл показників росту, маси, ІМТ у групах достовірно не розрізнявся.
Дослідження гінекологічного анамнезу виявило, що середній вік менархе, тривалість МЦ у жінок із ПНГЕ і в контрольній групах не розрізнялися між собою і по групах (р>0,05). Проте середня тривалість менструальної кровотечі була достовірно вищою у жінок із ПНГЕ і склала 6,58±0,08 днів, у групі контролю – 4,07±0,16 днів (p<0,05). Таким чином, гіперполіменорея є одним із поширених клінічних симптомів ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку.
У структурі гінекологічних захворювань пацієнток із ПНГЕ переважали ПМЦ. Ця патологія траплялася у 74,19 % жінок із ПНГЕ, що перевищувало в 7,42 рази (р<0,05 ) її частоту в групі контролю. У 58,71 % пацієнток із ПНГЕ були виявлені ПМЦ за типом гіперполіменореї, у 44,84 % – альгодисменореї, у 12,90 % – міжменструальних кров'янистих виділень зі статевих шляхів. Ерозія шийки матки в анамнезі відзначена майже в кожної третьої пацієнтки із ПНГЕ, тоді як у контрольній групі – у кожної тринадцятої (р<0,05).
Дослідження даних, які характеризують репродуктивну функцію, показало, що найчастіше жінки із ПНГЕ в анамнезі мали більше 2-х вагітностей. Цей показник достовірно перевищував такий у контрольній групі в 1,95 рази (р<0,05). Разом із тим, кількість пацієнток із двома і більше пологами в анамнезі серед жінок із ПНГЕ була меншою, ніж у групі контролю в 1,76 рази і складала 15,16 %. Як у жінок із ПНГЕ, так і в здорових в анамнезі переважали нормальні пологи, але частота патологічних пологів у жінок із ПНГЕ була вдвічі вища (p<0,05) за таку в контролі. Розподіл частоти і характеру пологів в досліджуваних групах жінок із ПНГЕ був репрезентативним.
Серед жінок із ПНГЕ переривання вагітності в анамнезі мали 72,58 % пацієнток, що в 2,7 (р<0,05) рази перевищувало цей показник у групі контролю. Причому, кожна третя жінка мала більше трьох абортів в анамнезі. У 22,58 % жінок із ПНГЕ в анамнезі мали місце післяабортні ускладнення. У групі здорових жінок післяабортні ускладнення не відзначені (р<0,05). 70,32 % жінок із ПНГЕ вказували на наявність штучного переривання вагітності в анамнезі, що в 2,6 рази (р<0,05) вище за такий показник в групі контролю. Серед пацієнток із ПНГЕ жінки, які перервали вагітність більше трьох разів, зустрічалися в 24,84 % випадків. У контролі більшість жінок указували на один аборт в анамнезі, пацієнтки з двома і більше абортами зустрічалися в 1,7 рази менше (р<0,05). Таким чином, можна припустити, що збільшення частоти штучних абортів є істотним чинником ризику розвитку ГЕ. У групах жінок із ПНГЕ у кожної четвертої спостерігалося невиношування вагітності. Цей факт указує на значущу роль ГЕ в процесі виношування вагітності, що узгоджується з думкою більшості авторів про порушення імплантації плідного яйця при патологічному стані ендометрія (Є.В. Коханевич і співавт., 2006; В.Г. Дубініна, 2006).
Вивчення даних про контрацептивне поводження обстежених жінок виявило, що частота використання засобів попередження вагітності в групах приблизно однакова, проте структура використовуваних методів контрацепції – різна. Так, жінки із ПНГЕ для запобігання вагітності використовували внутрішньоматкову контрацепцію (ВМК) в 4 рази частіше порівняно зі здоровими пацієнтками. Середня тривалість використання ВМК у групі пацієнток із ПНГЕ склала 5,12±0,27 років, що вище за такий показник у здорових жінок (p<0,05). Гормональну контрацепцію використовувала кожна третя пацієнтка групи К і тільки кожна дев’ята із ПНГЕ (p<0,05). Середня тривалість використання гормональної контрацепції здоровими жінками перевищувала цей показник у жінок із ПНГЕ на 7,02 місяців (p<0,05). Дані щодо використання бар'єрної контрацепції не відрізнялися в досліджуваних групах (р>0,05). Отже, логічно припустити, що тривале використання ВМК є чинником ризику виникнення ГЕ. З іншого боку, використання гормональної контрацепції знижує ризик виникнення цієї патології у пацієнток репродуктивного віку. Отримані нами дані вказують на можливість використання гормональної контрацепції з метою профілактики ГЕ і узгоджуються з думкою більшості авторів (Т.Ф. Татарчук, Є.В. Бурлака, 2003).
На безпліддя в анамнезі вказували 31,93 % жінок із ПНГЕ (р<0,05), у тому числі на первинне – 22,90 % жінок, вторинне – 9,03 %. Таким чином, ГЕ є одним із вагомих чинників безпліддя.
Критерієм відбору до груп дослідження була відсутність органічної соматичної патології й ендокринних захворювань. Із соматичних патологій у обстежених нами пацієнток із ПНГЕ наявна була тільки вегето-судинна дистонія в 15,67 % випадків. Відсутність соматичної патології дозволила нам адекватно трактувати зміни в імунній системі як безпосередньо зумовлені гінекологічними проблемами.
 При УЗД середні розміри матки і яєчників у всіх обстежених групах статистично достовірно не відрізнялися між собою і не перевищували такі нормативні показники у жінок репродуктивного віку. Структура міометрія була однорідною, контури матки рівні, з чіткими межами в усіх групах. Аналіз даних УЗД ендометрія показав, що у пацієнток із ПНГЕ спостерігалося збільшення товщини М-ехо як у фолікуліновій, так і в лютеїновій фазі МЦ порівняно зі здоровими жінками. У середньому інформативність цього методу дослідження при ПНГЕ склала 81,11 %. У 18,89 % випадків були отримані помилково негативні дані.
Інформативність гістероскопії при ПНГЕ склала 80 %. У 20 % випадків були отримані помилково негативні дані.
Таким чином, сучасний комплекс інструментальних методів діагностики ГЕ, який уключає УЗД і гістероскопію, не має 100 % інформативності. Отже, не можна розглядати інструментальні методи діагностики як однозначні критерії постановки діагнозу ПНГЕ. Необхідний комплексний підхід з урахуванням клінічних, лабораторних та інших методів дослідження.
Нами проведений аналіз матеріальних витрат на гормональне лікування ПНГЕ. Відомо, що аГнРГ є найбільш ефективними препаратами для лікування ПНГЕ. Але мінімальна вартість шестимісячного курсу терапії аГнРГ складає 2074 грн., тоді як середня вартість шестимісячного курсу лікування гестагенами - від 69 до 340 грн. Як було з’ясовано при проведенні ретроспективного аналізу, вибір препарату в більшості випадків визначався фінансовими можливостями пацієнтки. Необхідно також відзначити, що серед жінок із ПНГЕ в групі Р лише 16,92 % пацієнток отримували корекцію імунних порушень.
Критеріями оцінки ефективності лікування були: наявність рецидивів ПНГЕ протягом року після лікування, кількість планованих вагітностей, що настали, а також наявність ПМЦ. У ході дослідження нами встановлено, що частота рецидивів ПНГЕ у пацієнток, пролікованих за традиційною методикою, склала 19,23 %. При цьому кількість рецидивів серед жінок, які отримали гестагенотерапію, в 4,07 рази (р<0,05) вища за таку в групі хворих, пролікованих аГнРГ. ПМЦ після проведеного лікування аГнРГ зустрічалися в 5,32 рази (р<0,05) частіше серед пацієнток, пролікованих гестагенами. Необхідно відзначити, що частота планованої вагітності, що самостійно настала протягом року після лікування, не відрізнялася в досліджуваних підгрупах. Цей факт вказує на відсутність значущого впливу вибору методу лікування ПНГЕ у пацієнток, котрі планують вагітність. Отримані дані свідчать на користь того, що використання аГнРГ при ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку є найбільш ефективним порівняно з гестагенами. Однак можна припустити, що низька ефективність лікування цього захворювання з використанням гестагенів пов'язана з відсутністю диференційованого підходу до вибору медикаментозної терапії у пацієнток із ПНГЕ.
З метою виявлення залежності ефективності лікування ПНГЕ від рівня рецепторів до естрогенів-б і П у стромі і залозах ендометрія нами проведене дослідження рецепторного апарату у пацієнток групи Р. У ході дослідження виявлений низький рівень рецепторів до естрогенів- б і П як у залозах, так і в стромі ендометрія у більшості пацієнток групи Р. Так, у 67,69 % і у 69,23 % пацієнток рецептори до естрогенів-б були знижені в залозах і стромі ендометрія відповідно. Також нами виявлено виражене зниження рецепторного апарату до П в залозах у 37,69 % і у 43,85 % жінок – у стромі ендометрія. Помірний і легкий ступінь ураження рецепторного апарату до естрогенів-б в залозах і стромі ендометрія встановлений у 10,00 і 30,77 % пацієнток відповідно. Привертає увагу легке і помірне зниження кількості рецепторів до П у 25,38 % пацієнток у залозах і у 50,77 % жінок у стромі ендометрія. Нормальний вміст рецепторів до естрогенів-б і П в залозах ендометрія відповідно встановлений лише у 6,92 і 13,08 % пацієнток групи Р. З іншого боку, підвищений рівень рецепторів до естрогенів-б і П у залозах ендометрія виявлений у 15,38 і 23,85 % жінок відповідно. Підвищений рівень рецепторів до П виявлений у 5,38 % жінок і визначався лише в стромі ендометрія. Достовірних розходжень досліджуваних показників в підгрупах Р1 і Р2 не виявлено (р>0,05). Не встановлено існування кореляційної залежності між ефективністю терапії, наявністю рецидивів ПНГЕ і рівнем рецепторів до статевих стероїдів в ендометрії як у групі Р1, так і групі Р2. Отримані дані свідчать про те, що, крім стану рецепторного апарату до статевих гормонів, існують інші механізми, які зумовлюють ефективність терапії цього захворювання.
Відомо, що апоптоз відіграє важливу роль у функціонуванні жіночої репродуктивної системи (І. Сидорова і співавт., 2006; V.M. Jasonni et al., 2005); bс1-2 є провідним геном, який визначає механізм клітинної загибелі, пригнічуючи апоптоз (B. Risberg et al., 2003; N. Kapucuogeu et al., 2007). Так, у 62,37 % обстежених пацієнток із ПНГЕ показники bcl-2 в ендометрії не були відмінні від таких у здорових жінок у фазу секреції. У 34,95 % пацієнток із ПНГЕ рівень bcl-2 був підвищений стосовно групи контролю. Істотне зниження аж до повної відсутності експресії bcl-2 протеїну епітеліальними залозистими клітинами виявлене нами в 2,69 % випадків. У середньому рівень експресії bcl-2 у пацієнток із ПНГЕ склав 127,53±22,60 % і коливався в доволі широких межах. Отримані результати узгоджуються з думкою інших дослідників про те, що порушення експресії цього гена може відіграти роль в патогенезі ендометріальних неоплазій (O. Erdem et al., 2003; N. Kapucuogeu et al, 2007).Тож ми запропонували використання рівня bcl-2 в ендометрії як критерію вибору терапії ПНГЕ.
З огляду на літературні дані про успішне використання CD95+ на лімфоцитах периферійної крові як маркера того, що відображає злоякісні процеси (О.Н. Лисенко и співавт., 2003), ми зробили спробу визначити діагностичні можливості цього показника у пацієнток із ПНГЕ. Вміст CD95+ на лімфоцитах периферійної крові в групі жінок із ПНГЕ був у 1,16 рази нижчий за такий у групі контролю (р<0,05). Однак значимих відмінностей між показниками в групі С1 і С2 не виявлено (р>0,05). Таким чином, нам не вдалося встановити наявність кореляційної залежності між показником апоптозу на лімфоцитах периферійної крові CD95+ і bcl-2 протеїну в гіперплазованому ендометрії. Отримані дані вказують на одночасне співіснування порушень апоптозу в лімфоцитах периферійної крові і в ендометрії, проте визначення рівня CD95+ на лімфоцитах периферійної крові як маркера, що достовірно відображає рівень апоптозу в ендометрії, не є доцільним.
При вивченні вмісту рецепторів стероїдних гормонів в ендометрії на 21-й день МЦ у 30 жінок контрольної групи виявлено, що рівень IRS для рецепторів до естрогенів-б в залозах відповідав нормі і в середньому склав 15,00±1,15 %, до П в залозах – 25,43±1,21 %, до естрогенів-б в стромі – 59,83±2,39 %, до П в стромі –154,57±4,59 %. При вивченні вмісту рецепторів стероїдних гормонів в ендометрії у 186 обстежених пацієнток із ПНГЕ встановлено, що рівень IRS варіював для рецепторів до естрогенів-б в залозах від 0 % до 176 % (в середньому – 9,83±2,06 %, p<0,02); до П в залозах – від 0 % до 166 % (20,37±3,23 %, p<0,0003); до естрогенів-б в стромі – від 0 % до 44 % (6,89±0,83 %, p<0,02); до П в стромі – від 0 % до 60 % (43,41±3,20 %, p<0,02).
Оскільки при ПНГЕ рівень IRS широко варіював і в залозах, і в стромі ендометрія, нами проведене вивчення розподілу пацієнток із ПНГЕ залежно від ступеня порушення рецепторного апарату (% IRS від норми). Виражене порушення стану рецепторного апарату з відсутністю або слідами імунозабарвлення рецепторів до естрогенів-б в залозах спостерігалося у 70,43±3,35 % пацієнток, помірне – у 6,99±1,87 %, легке – у 5,38±1,65 %, нормальний стан рецепторного апарату виявлений у 8,06±2,00 % випадків, а порушення стану з підвищенням експресії рецепторів до естрогенів-б реєструвалося у 9,14±2,11 % жінок, в стромі відповідно – у 66,13±3,47 %, 4,84±1,57 %, 25,27±3,19 %, 2,69±1,19 %, 1,0±80,76 %. Виражене порушення стану рецепторного апарату з відсутністю або слідами імунозабарвлення рецепторів до П в залозах спостерігалося у 40,32±3,60 % жінок, помірне – у 20,97±2,98 %, легке – у 5,91±1,73 %, нормальний стан рецепторного апарату в 11,83±2,37 % пацієнток, а порушення стану з підвищенням експресії рецепторів до П спостерігалося у 20,97±2,98 % жінок, в стромі відповідно – у 42,47±3,62 %, 29,03±3,33 %, 17,21±2,77 %, 4,31±1,49 %, 6,99±1,87 % пацієнток. При проведенні кореляційного аналізу при ПНГЕ не встановлено кореляційної залежності між експресією bcl-2 та рівнем IRS для рецепторів до естрогенів-б і П як в залозах, так і в стромі ендометрія.
Порушення процесів апоптозу відіграють важливу роль у формуванні ГЕ і взаємопов'язані з порушеннями імуногормонального гомеостазу. Нами вивчені особливості гормонального профілю у пацієнток із ПНГЕ залежно від рівня апоптозу в ендометрії. У цілому результати проведених гормональних досліджень свідчать про подібність гормонального гомеостазу хворих на ПНГЕ як при підвищеному вмісті інгібітору апоптозу в ендометрії, так і при нормальних його значеннях, що виявляється підвищенням співвідношення ЛГ/ФСГ, гіпопрогестеронемією. Найістотнішою відмінністю у пацієнток з підвищеним вмістом bс1-2 в ендометрії є розвиток ПНГЕ на тлі абсолютної гіперестрогенії та гіперандрогенії. Крім того, виявлена пряма кореляційна залежність між рівнем Е₂, Т в сироватці крові та вмістом bс1-2 в ендометрії у пацієнток із ПНГЕ свідчить про стимулюючий вплив Е₂ і Т на bс1-2 в ендометрії (r_е=0,86, р<0,05, r_т=0,38, р<0,05). Виявлені особливості гормонального гомеостазу у пацієнток цієї категорії свідчать про формування ГЕ в межах більш виражених нейроендокринних порушень, а також про вплив рівня гормонів на процеси апоптозу.
Відомо, що ендокринна та імунна системи жіночого організму тісно взаємопов'язані (О.Н. Лисенко и співавт., 2003; В.Г. Дубініна, 2006; А.М. Борода і співавт., 2007 р.). При вивченні стану Т-клітинної ланки імунітету залежно від рівня апоптозу при ПНГЕ встановлене зниження загальної кількості CD3+ в периферійній крові жінок із ПНГЕ порівняно зі здоровими жінками на 11,93 % (р<0,05). Вміст CD3+ в групі С1 і С2 склав 54,82±0,54 % і 54,27±0,76 % відповідно (р>0,05). Вміст СD4+ у пацієнток із ПНГЕ не відрізнявся від такого в групі контролю і достовірно не відрізнявся в групах С1 і С2 (р>0,05). Привертає увагу зниження відносних значень СD8+ в групі пацієнток із ПНГЕ порівняно з контрольною групою (р<0,05). Крім того, рівень СD8+ в групі С1 був в 1,21 рази (р<0,05) нижчий цього показника в групі С2 і склав 13,29±0,26 %. Достовірне збільшення співвідношення CD4+/ CD8 як у групі С1, так і в групі С2 указує на аналогічні порушення в обох групах порівняно зі здоровими жінками. Також виявлена тенденція до збільшення середніх показників відносного вмісту CD16+ в групі пацієнток із ПНГЕ (15,60±0,28 %) порівняно з групою контролю (13,60±0,33 %, р>0,05). Вірогідне збільшення значень CD16+ відносно групи контролю на 27,43 % відзначене тільки в групі С1 (р<0,05). Крім того, було виявлене статистично значиме збільшення рівня CD16+ в групі пацієнток С1 з підвищеним вмістом bcl-2 (17,33±0,39 %) стосовно групи С2 (13,87±0,24 %) в 1,25 рази (р<0,05).
При проведенні кореляційного аналізу встановлена кореляційна залежність між рівнем bс1-2 і CD16+ на лімфоцитах периферійної крові (r=0,58, р<0,05), а також між значеннями CD16+ і CD95+ (r=-0,43, р<0,05). Отримані в ході дослідження результати узгоджуються з літературними даними щодо пригнічення клітинного імунітету на тлі зниження концентрації П і пов'язаною з цим відносною гіперестрогенією (Ю.К. Гусак і співавт., 2000). Виявлене підвищення CD16+ при ПНГЕ вказує на напруженість імунокомпенсаторних механізмів в системі Т-клітинного імунітету.
З метою визначення значущості впливу рівня апоптозу в ендометрії на ефективність лікування ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку нами проведена оцінка ефективності лікування пацієнток у групах С1 і С2. Встановлено, що максимальна кількість рецидивів ПНГЕ після лікування спостерігалася в групі пацієнток зі зниженим рівнем апоптозу в ендометрії (група С1). Практично у кожної четвертої жінки групи порівняння С1 протягом року після лікування виявлений рецидив захворювання, тоді як лише кожна дев'ята пацієнтка групи порівняння С2 мала рецидивуючий перебіг ПНГЕ. Кількість жінок із ПМЦ у групі С1 у 3,67 рази перевищувала таку в групі С2 (р<0,05). Взявши до уваги факт наявності планованої вагітності, яка самостійно настала протягом року після лікування, як один з критеріїв ефективності терапії, ми встановили збільшення цього показника в групі С2 в 1,57 рази порівняно з пацієнтками групи С1 (р<0,05). Виходячи з вищенаведених даних, очевидно, що рівень апоптозу в ендометрії безпосередньо впливає на ефективність лікування ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку. Можливо, цей факт зумовлений неоднозначним впливом медикаментозної терапії на процеси запрограмованої клітинної загибелі в ендометріальній тканині.
З метою оцінки впливу медикаментозної терапії на процеси апоптозу в ендометрії нами проведений аналіз ефективності лікування пацієнток з різним рівнем bcl-2 в ендометрії залежно від отримуваного лікування. Було встановлено, що найбільша кількість рецидивів ПНГЕ виявлена у пацієнток з підвищеним рівнем bcl-2, які отримали гестагенотерапію (підгрупа С1б). Цей показник склав 43,33 %, що перевищувало значення такого в інших підгрупах (р<0,05). З іншого боку, достовірних розходжень досліджуваного показника в підгрупах С1а, С2а і С2б не виявлено (р>0,05). Різні ПМЦ після лікування в підгрупі С1б траплялися у 30,00 % пацієнток, що вище, ніж в решті підгруп (р<0,05). У жінок підгрупи С1б запланована вагітність настала в 20,00 % випадків, що нижче за аналогічні значення в підгрупах С1а, С2а і С2б (р<0,05), де цей показник коливався від 46,67 % до 63,38 %, але вірогідно не відрізнявся.
Вивчивши рівень bcl-2 в ендометрії до і після лікування, ми встановили, що в підгрупах С1а, С2а, С2б його рівень після лікування не відрізнявся від такого в групі контролю. З іншого боку, в підгрупі С1б рівень bcl-2 достовірно відрізнявся від такого до лікування і був вищий, ніж у контрольній групі. Цей факт указує на апоптозстимулюючу дію аГнРГ, тоді як гестагени таких властивостей не мають. Отримані нами дані узгоджуються з думкою низки дослідників щодо стимулюючої ролі аГнРГ на процеси апоптозу при різній патології жіночої репродуктивної системи (D. Dixon et al., 2002; Y. Wang et al., 2002). Крім того, ефективність застосування аГнРГ опосередковано пов'язана з пригніченням синтезу не тільки Е₂, але і Т, рівень яких підвищений при ПНГЕ на тлі гальмування процесів апоптозу в слизовій оболонці тіла матки. З іншого боку, висока ефективність застосування як аГнРГ, так і гестагенів у пацієнток із ПНГЕ при нормальному рівні bcl-2 в ендометрії непрямо вказує на збережену здатність рецепторного апарату ендометрія до сприйняття гестагенів, а також на активацію інших механізмів, які визначають ефективність застосування цієї групи препаратів (Т.Ф. Татарчук, Є.В. Бурлака, 2003). Таким чином, переважне використання гестагенів у жінок із ПНГЕ при нормальному рівні bcl-2 в ендометрії є не тільки патогенетично правильним, але й доцільним у зв'язку з нижчою вартістю курсу лікування.
З метою оцінки ефективності розроблених індивідуальних лікувальних і діагностичних заходів був проведений порівняльний аналіз ефективності традиційних методів лікування за запропонованою нами методикою в підгрупах О1 і О2. У ході дослідження встановлено, що рецидиви ПНГЕ протягом року після лікування виявлені у 6,67 % пацієнток підгрупи О1. Значення цього показника в підгрупі О2 було вдвічі вище, ніж у підгрупі О1, і склало 13,33 % (р>0,05).
У групі Р кількість пацієнток з рецидивами ПНГЕ в підгрупах достовірно розрізнялася. Так, максимальні значення цього показника були сконцентровані в підгрупі жінок, пролікованих гестагенами (підгрупа Р2). Таким чином, логічно припустити, що в цілому в групі О вища ефективність лікування зумовлена не вибором того чи іншого препарату, а безпосередньо диференційованим підходом до призначення терапії.
Зіставивши дані про наявність порушень менструальної функції у пацієнток з ПНГЕ в підгрупах після проведеного запропонованого лікування, ми дійшли висновку, що цей показник не мав достовірних розходжень у підгрупах О1 і О2 (р>0,05). Разом з тим, привертала увагу наявність достовірних відмінностей досліджуваного показника серед жінок підгруп Р1 і Р2 (р<0,05). Цей факт ще раз підтверджує раніше висловлене припущення про доцільність диференційованого підходу до лікування пацієнток із ПНГЕ з урахуванням рівня апоптозу в гіперплазованому ендометрії.
У 48,33 % випадків в групі О самостійно настала планована вагітність протягом року після лікування ПНГЕ. Цей показник у підгрупі О1 склав 43,33 %, в підгрупі О2 – 53,33 %. Як і в підгрупах Р1 і Р2, достовірних відмінностей між підгрупами О1 і О2 не виявлено (р>0,05).
Отримані результати вказують на те, що наявність або відсутність вагітності після лікування ПНГЕ визначається не вибором того чи іншого препарату, а безпосередньо ефективністю проведеної терапії.
У ході дослідження встановлено, що запропоновані нами лікувально-діагностичні заходи дозволили знизити частоту рецидивів ПНГЕ в 1,92 рази (р<0,05) порівняно із загальноприйнятими схемами лікування. Так, серед пацієнток, які отримували традиційне лікування, кожна п'ята мала рецидиви захворювання протягом року після лікування. З іншого боку, тільки одна з десяти жінок, пролікованих відповідно до запропонованої нами диференційованої схемі, мала рецидивуючий перебіг ПНГЕ. Порушення менструального циклу в групі О траплялися в 2,46 рази рідше (р<0,05), ніж у групі Р. Запланована вагітність у жінок групи О настала в 48,33 % випадків, тоді як в групі Р - в 26,66 %, що в 1,81 рази менше (р<0,05) (рис. 1).
\s

Примітка. * – достовірна різниця з групою Р (p<0,05).

Рис. 1. Ефективність розробленого диференційованого способу лікування ПНГЕ в досліджуваних групах

ВИСНОВКИ
У дисертаційній роботі наведене нове вирішення актуального завдання гінекології - підвищення ефективності лікування простої неатипової гіперплазії ендометрія (ПНГЕ) у жінок репродуктивного віку На підставі проведення ретроспективного аналізу ефективності традиційних методів терапії ПНГЕ, вивчення клінічної характеристики, особливостей відео-, ехо- і гістоструктури ендометрія, стану його рецепторів до статевих гормонів, а також процесів апоптозу в лімфоцитах периферійної крові й в ендометрії, особливостей гормонального гомеостазу, показників Т-клітинної ланки імунітету розроблений і впроваджений спосіб диференційованого лікування цієї патології у жінок репродуктивного віку залежно від показників апоптозу в ендометрії, що призвело до зниження кількості рецидивів ПНГЕ та порушення менструального циклу й підвищення частоти настання вагітності.
1.     ПНГЕ у жінок репродуктивного віку має рецидивуючий перебіг у 19,23 % випадків, причому, кількість рецидивів при лікуванні гестагенами перевищує таку при терапії агоністами гонадотропін-рилізінг-гормонів у 4,07 рази (р<0,05), порушення менструального циклу зберігаються в 12,31 %, а вагітність серед зацікавлених у ній жінок настає лише в 26,76 % випадків. Найчастіше як критерій вибору медикаментозної терапії вирішальне значення мають фінансові можливості пацієнтки, а також вартість препарату.
2.     При ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку виражене порушення стану рецепторного апарату з відсутністю або слідами імунофарбування рецепторів до естрогенів-б у залозах спостерігається в 67,69 % пацієнток, помірне – в 5,83 %, легке – у 5,00 %, нормальний стан рецепторного апарату відзначається в 6,92 % випадків, а порушення стану з підвищенням експресії рецепторів до естрогенів-б реєструється в 15,38 % жінок, у стромі відповідно – у 69,23 %, 3,08 %, 27,69 %, 0,00 %, 0,00 % пацієнток. Виражене порушення стану рецепторного апарату з відсутністю або слідами імунофарбування рецепторів до прогестерону у залозах спостерігається в 37,69 % жінок, помірне – в 20,00 %, легке – у 5,38 %, нормальний стан рецепторного апарату відзначається в 13,08 % пацієнток, а порушення стану з підвищенням експресії рецепторів до прогестерону спостерігається в 23,85 % жінок, у стромі відповідно – у 43,85 %, 33,08 %, 17,69 %, 0,00 %, 5,38 % пацієнток.
3.     До розвитку ПНГЕ у жінок репродуктивного віку призводять порушення гормонального гомеостазу (підвищення в периферійній крові рівня ЛГ в 1,39 (р<0,05) рази, коефіцієнта співвідношення ЛГ/ФСГ – в 1,46 (р<0,05), концентрації естрадіолу – в 1,95 (р<0,05), зниження вмісту прогестерону – в 2,32 (р<0,05) рази) та імунної реактивності (зниження концентрації в периферійній крові CD3+ в 1,14 рази (р<0,05), CD8+ – в 1,52 (р<0,05) і CD95+ - в 1,16 (р<0,05), збільшення коефіцієнта співвідношення CD4+ /CD8+ – в 1,65 рази (р<0,05)).
4.     Зниження маркера апоптозу CD95+ в 1,16 (р<0,05) рази в лімфоцитах периферійної крові у пацієнток із ПНГЕ свідчить про одночасне співіснування порушень процесів запрограмованої клітинної загибелі як у патологічно зміненому ендометрії, так і в лімфоцитах периферійної крові. Відсутність кореляційної залежності між рівнем CD95+ у периферійній крові та рівнем bcl-2-протеїну в ендометрії виключає можливість використання рівня експресії CD95+на лімфоцитах периферійної крові як маркера, що вірогідно відображає процеси апоптозу в ендометрії.
5.     Специфічною рисою гормонального профілю пацієнток із ПНГЕ при підвищеному рівні bс1-2 в ендометрії є розвиток ПНГЕ на тлі абсолютної гіиперестрогенії та гіперандрогенії. Підвищення рівня естрадіолу в 2,55 (р<0,05) рази й тестостерону в 1,57 (р<0,05) у периферійній крові корелює з підвищенням продукції bс1-2 в ендометрії (r_е =0,86, р<0,05, r_т=0,38, р<0,05), що свідчить про гальмуючий вплив естрадіолу і тестостерону на процеси апоптозу в ендометрії. При ПНГЕ не існує кореляційної залежності між експресією bcl-2 та рівнем IRS для рецепторів до естрогенів-б і прогестерону як у залозах, так і у стромі ендометрія.
6.     Гальмування процесів апоптозу в ендометрії пацієнток із ПНГЕ відбувається на тлі зниження субпопуляції CD8+ у периферійній крові в 1,21 рази (р<0,05) і підвищення CD16+ в 1,25 рази (р<0,05). Виявлено кореляційну залежність між підвищенням вмісту CD16+ у периферійній крові (r=0,58, р<0,05) і рівнем bс1-2 в ендометрії та між вмістом у периферійній крові субпопуляцій CD16+ і CD95+ (r=-0,43, р<0,05).
7.     Упровадження розробленого диференційованого комплексного лікування ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку з урахуванням рівня bcl-2 в ендометрії дозволило знизити порівняно з традиційним методом кількість рецидивів в 1,92 рази (р<0,05), кількість випадків порушення менструального циклу - в 2,46 рази (р<0,05) та підвищити кількість планованих вагітностей, що самостійно настали протягом року після лікування, в 1,81 рази (р<0,05).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1.                 При гістологічному дослідженні зскрібків ендометрія у пацієнток із ГПЕ доцільно визначати вміст маркера апоптозу bс1-2.
2.                 Необхідно застосовувати диференційований підхід до комплексного лікування цієї патології залежно від рівня bcl-2 в ендометрії. При нормальній продукції bс1-2 в ендометрії при гормональній терапії ПНГЕ доцільно використовувати гестагени, а при підвищеному рівні bс1-2 – агоністи гонадотропін-рилізінг-гормонів.
3.                 Незалежно від стану процесів апоптозу в ендометрії, всім пацієнткам із ПНГЕ рекомендоване призначення імуномодулюючої терапії (наприклад, “Ехінацея композитум С” (“Біологіше Хайльміттель Хеель ГмбХ”, Німеччина) в ін'єкціях по 2,2 мл внутрішньом'язово через 2 дні № 10).

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Чайка В.К., Малова Ю.А., Постолюк И.Г. Дифференцированный подход к комплексному лечению гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста // Здоровье женщины. – 2007. – № 3(31). – С.79-83 (Провела добір, обстеження та лікування пацієнток, проаналізувала результати дослідження, сформулювала висновки, підготувала до друку).
2. Чайка В.К., Носенко Е.Н., Малова Ю.А. Особенности гормонального гомеостаза при простой неатипической гиперплазии эндометрия у пациенток репродуктивного возраста в зависимости от показателей апоптоза в эндометрии // Медико-соціальні проблеми сім’ї. – 2007. – № 3-4. – С. 36-41 (Провела добір та обстеження пацієнток, проаналізувала результати дослідження, сформулювала висновки, підготувала до друку).
3. Чайка В.К., Малова Ю.А. Состояние системного иммунитета у больных с гиперплазией эндометрия в зависимости от показателей апоптоза в эндометрии // Зб. наук. пр. Асоціації акушерів-гінекологів України. – К.: Інтермед, 2007. – С. 709-714 (Провела добір та обстеження пацієнток, проаналізувала результати дослідження, сформулювала висновки, підготувала до друку).
4. Малова Ю.А., Апанасенко Н.А. Соматическая заболеваемость у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия // Зб. наук. пр. Асоціації акушерів-гінекологів України. – К.: Інтермед, 2006. – С. 428-430 (Провела добір та обстеження пацієнток, проаналізувала результати дослідження, сформулювала висновки).
5. Патент на корисну модель № 26029 України, МПК(2006): А61В 10/00, А61D 17/00, А61К 36/00. Спосіб вибору лікування гіперпластичних процесів ендометрія у жінок репродуктивного віку / Чайка В.К., Носенко О.М., Квашенко В.П., Малова Ю.О., Постолюк І.Г. Заявка № u 2007 05591 від 21.05.2007. Опубл. 27.08.2007. – Бюл. № 13 (Патентний пошук, участь у розробці).
АНОТАЦІЯ
Малова Ю.О. Диференційований підхід до комплексного лікування гіперплазії ендометрія у жінок репродуктивного віку. – Рукопис.