МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

ЛЕЩУК ЯРИНА ЛЮБОМИРІВНА
УДК: 616.342 – 002.44 – 059 – 085.27/.28 – 07
ЗАСТОСУВАННЯ ФЛУРЕНІЗИДУ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ВИРАЗКОВОЇ ХВОРОБИ: ВПЛИВ НА КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНІ ПОКАЗНИКИ І ВАРІАБЕЛЬНІСТЬ СЕРЦЕВОГО РИТМУ
14.01.02 – внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Львів – 2008

Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України.
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Абрагамович Орест Остапович,
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, завідувач кафедри шпитальної терапії.
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Бабак Олег Якович,
директор Державної установи “Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України”, завідувач кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології Харківського національного медичного університету МОЗ України;
доктор медичних наук, професор
Чопей Іван Васильович,
Ужгородський національний університет МОН України, завідувач кафедри терапії та сімейної медицини.
Захист відбудеться 27.05.2008 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.05 при Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України (79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України за адресою: 79000, м. Львів, вул. Січових Стрільців, 6.
Автореферат розіслано 25.04.2008 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради
Г.В. Світлик

 

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Виразкова хвороба (ВХ) шлунка і дванадцятипалої кишки (ДПК) в багатьох країнах є однією з найбільш актуальних проблем ґастроентеролоґії й перебуває в центрі уваги лікарів-ґастроентеролоґів, терапевтів, хірургів, оскільки є поширеним захворюванням травної системи, часто рецидивує, призводить до важких ускладнень, що зумовлює інвалідизацію і тривалу втрату працездатності. Не менш актуальною ця проблема є і для України, оскільки констатується невпинне зростання її поширеності (М.В. Голубчиков, 2000). За інформацією вітчизняних медиків, в Україні налічується близько п’яти мільйонів осіб, які хворіють на виразкову хворобу, щороку реєструються десятки тисяч нових випадків захворювання й тенденція до збільшення кількості хворих зберігається (Е.Й. Архій, Н.В. Розумник, 2000; В.Г. Передерій та ін., 2003).
Потреба оптимізації лікування ВХ, попри багатий клінічний досвід у цій галузі медицини та велику кількість наукових досліджень, і досі залишається актуальною. Вагомим кроком у лікуванні пептичних виразок стало затвердження Європейської концепції ерадикації Helicobacter pylori (Hp), яка дає чіткі рекомендації щодо лікування пептичних виразок і конкретні режими ерадикації Hp, сформульовані в трьох Маастрихтських консенсусах. Проте десятирічний досвід не викликає сумніву, що практичне застосування цих рекомендацій не дало змоги успішно розв’язати проблему лікування ВХ (О.Я. Бабак, 2005).
На нашу думку, можна виділити дві головні групи причин недостатньої ефективності лікування ВХ: 1) досягнення ерадикації Нр-інфекції стає дедалі складнішим завданням – ефективність стандартних схем далека від ідеальної, невідповідність їхньої вартості купівельній спроможності пересічного громадянина України та проґресивне збільшення резистентних до лікування штамів Нр; 2) неврахування в Маастрихтській концепції принципово важливого моменту, що ВХ – це поліетіолоґічне захворювання, в патоґенезі якого актуальними залишаються основні положення кортико-вісцеральної теорії з визнанням важливості дисбалансу веґетативної нервової системи (ВНС), а також її ролі у виникненні порушень імунного гомеостазу, метаболічних змін тощо.
Одним із напрямків, що дав би змогу суттєво вплинути на підвищення ефективності комплексного лікування ВХ і зменшити його вартість, є використання недорогих вітчизняних препаратів, які б одночасно впливали на різні ланки патоґенезу ВХ. У контексті цього нашу увагу привернув новий український протимікробний засіб флуренізид, якому притаманні антибактерійні, імуномодуляційні, антирадикальні й антиоксидантні властивості.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну роботу виконано в межах наукової теми кафедри шпитальної терапії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького “Вивчення ефективності флуренізиду в комплексному лікуванні хворих з ураженням деяких внутрішніх органів” [№ держреєстрації 0102U007232], співвиконавцем якої є здобувач.
Мета і завдання дослідження. Мета дослідження – вивчити ефективність впливу флуренізиду на клініко-лабораторні та інструментальні показники й обґрунтувати доцільність його застосування в комплексному лікуванні ВХ ДПК, асоційованої з Hp.
Для досягнення зазначеної мети було визначено наступні завдання:
1.     Дослідити вплив флуренізиду на кислототвірну функцію шлунка у хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Hp.
2.     Проаналізувати особливості варіабельності серцевого ритму (ВСР) у хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Hp, та їх зміни під впливом модифікованого стандартного лікування.
3.     Дослідити ВСР у хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Hp, які отримували флуренізид у комплексному лікуванні.
4.     Вивчити ефективність комплексного лікування Hp-асоційованої ВХ ДПК з включенням флуренізиду і без нього.
5.     Порівняти ефективність лікування хворих на ВХ ДПК, які отримували флуренізид, та хворих, яким призначали модифіковане стандартне лікування, обґрунтувати висновки і практичні рекомендації щодо вдосконалення методів діаґностики та лікування ВХ ДПК, асоційованої з Hp.
Об’єкт дослідження – хворі на ВХ ДПК, асоційовану з Hp.
Предмет дослідження – ефективність застосування флуренізиду у комплексному лікуванні ВХ ДПК, асоційованої з Hp.
Методи дослідження – комплекс клініко-лабораторних та інструментальних досліджень, серед яких, окрім рутинних, використано езофаґоґастродуоде-нофіброскопію (ЕҐДФС) з прицільною біопсією та наступною морфолоґічною верифікацією діаґнозу, інтраґастральну рН-метрію, рентґенолоґічне дослідження шлунково-кишкового каналу, інвазивні та неінвазивні методики виявлення гелікобактерної інфекції, дослідження ВСР.
Наукова новизна одержаних результатів. Уперше доведено ефективність і обґрунтовано доцільність застосування флуренізиду в комплексному лікуванні Hp-асоційованої ВХ ДПК. Запропоновано схему комплексного лікування Hp-асоційованої ВХ ДПК із включенням у лікувальний комплекс флуренізиду в дозі 300,0 мг двічі на добу після їди. Уперше виявлено й досліджено кислотопригнічувальну дію флуренізиду. Удосконалено комплексну діаґностику ВХ ДПК, асоційованої з Hp, за допомогою використання дослідження ВСР.
Практичне значення одержаних результатів. Отримані результати лікування хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Hp, з включенням у лікувальний комплекс флуренізиду, як засобу, якому окрім антибактерійних, імуномодуляційних та антиоксидантних властивостей, притаманний також кислотопригнічувальний вплив і, ймовірно, седативний ефект, дали змогу запропонувати нову схему лікування цієї нозолоґії.
Уперше виявлена в дослідженні кислотопригнічувальна властивість флуренізиду дозволяє використати її для потенціювання антисекреторних препаратів, включення яких передбачає потрійний або квадрокомплекс, рекомендований для ерадикації Нр.
Запропоновано комплексне обстеження пацієнтів із визначенням не лише наявності морфолоґічних змін слизової оболонки ДПК та Hp, а й стану ВНС, за допомогою використання дослідження ВСР.
Впровадження результатів дослідження. Результати дисертаційного дослідження впроваджені в клінічну практику роботи ґастроентеролоґічного відділення Львівської обласної клінічної лікарні та терапевтичні відділення Львівської обласної клінічної лікарні й комунальної 3-ї міської клінічної лікарні, у педагогічний процес підготовки студентів 6-го курсу медичного факультету, лікарів-інтернів факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.
Особистий внесок здобувача. Дисертація є самостійною працею, у якій автор проаналізувала сучасну літературу з основних питань етіолоґії, патоґенезу, діаґностики та лікування ВХ ДПК, провела патентний пошук, разом із керівником визначила мету й завдання дослідження, провела набір клінічного матеріалу (125 хворих) і комплексні клініко-лабораторні й інструментальні обстеження, досліджувала ВСР, самостійно опрацювала отриману інформацію, здійснила статистичну обробку, зробивши аналіз і синтез результатів дослідження, обґрунтувала та сформулювала висновки, практичні рекомендації, забезпечила впровадження їх у практику. За допомогою сучасних комп’ютерних технолоґій підготувала та опублікувала у вигляді наукових статей результати досліджень, власноручно написала дисертацію та автореферат. Обговорення отриманих результатів здійснено разом із науковим керівником. Запозичень ідей та розробок співавторів публікацій не було.
Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи оприлюднені на X конґресі світової федерації українських лікарських товариств (Чернівці 2004); XІ конґресі світової федерації українських лікарських товариств (Полтава 2006); міжкафедральному засіданні кафедри шпитальної терапії та кафедри фтизіатрії і пульмонолоґії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (25.09.2007).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 друкованих праць, із яких: 4 журнальні статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 тез у матеріалах наукових з’їздів і конференцій, 1 патент на корисну модель, 1 інформаційний лист.
Обсяг і структура дисертації. Робота викладена українською мовою на 117 сторінках основного тексту та складається зі вступу, огляду літератури, опису методолоґічного принципу, матеріалів і методів дослідження, шести розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення одержаних результатів, а також висновків, практичних рекомендацій, додатка і списку використаних джерел, який містить 210 найменувань, із яких 150 робіт кирилицею та 60 – латиницею.
Дисертаційна робота проілюстрована 16 таблицями та 18 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали, методолоґія та методи досліджень. У дослідженні взяло участь 125 осіб молодого (44,8%) та зрілого (55,2%) віку, серед яких було 40,8% жінок і 59,2% чоловіків.
Клініко-лабораторно-інструментальні обстеження пацієнтів проведено згідно з вимогами сьогоднішнього дня. Окрім досліджень, які традиційно використовуються в ґастроентеролоґії, ми застосовували деякі сучасні технолоґії, які доповнювали інформацію про перебіг та важкість захворювання.
Дослідження проведено у два етапи. На першому етапі виконання роботи вивчали вплив флуренізиду на кислототвірну функцію шлунка за допомогою інтраґастральної рН-метрії. Досліджуваних було розділено на дві групи: І – дослідну, пацієнти якої після вимірювання рН натще та базальної кислотності отримували 300,0 мг флуренізиду; ІІ – контрольну, пацієнти якої після вимірювання рН натще та базальної кислотності отримували 20,0 мг омепразолу. Впродовж 1,0-1,5 години після вживання препарату (флуренізиду або омепразолу) проводили моніторинґ змін кислототвірної функції шлунка. Використання омепразолу в контрольній групі хворих обумовлено тим, що група ІПП є найбільш поширеною серед антисекреторних препаратів.
На другому етапі вивчали клінічну ефективність комплексного лікування ВХ ДПК, асоційованої з Нр, із включенням флуренізиду. Для цього ми сформували дві групи хворих: І – дослідна – 60 осіб, які отримували омепразол по 20,0 мг двічі на добу – зранку і ввечері, орнідазол – по 500,0 мг двічі на добу – зранку і ввечері, де-нол по 120,0 мг чотири рази на добу та флуренізид по 300,0 мг перорально 2 рази на добу через 1 годину після їди – о 8⁰⁰ і 20⁰⁰; ІІ – контрольна – 65 хворих, які приймали омепразол по 20,0 мг двічі на добу – зранку і ввечері, орнідазол – по 500,0 мг двічі на добу – зранку і ввечері, де-нол по 120,0 мг чотири рази на добу та клацид по 500,0 мг зранку і ввечері.
У дослідній та контрольній групах у лікувальному комплексі ми застосовували препарат орнідазол, оскільки відомо, що резистентність до метронідазолу дуже висока. Із цих міркувань, ерадикаційну схему лікування, яка включала омепразол, орнідазол, де-нол та клацид, ми розглядаємо як модифіковану стандартну схему. Тривалість лікування становила 14 діб.
Ефективність лікування оцінювали під час та через 1 місяць після закінчення лікування за такими критеріями: клінічні показники (суб’єктивно та об’єктивно – наявність чи відсутність скарг та проявів захворювання); визначення Нр-інфекції (за допомогою інвазивних та неінвазивних лабораторно-інструментальних методик); виявлення макро- та мікроскопічних змін слизової оболонки ґастродуоденальної зони за допомогою ЕҐДФС із проведенням прицільної біопсії та цитолоґічного дослідження після завершення курсового лікування.
Окрім цього, з метою вивчення стану ВНС усім хворим у дослідній і контрольній групах до та через 1 місяць після закінчення лікування проводили дослідження ВСР. Відомо, що ВХ – поліетіолоґічне захворювання, в патоґенезі якого актуальними залишаються основні положення кортико-вісцеральної теорії з визнанням важливості дисбалансу ВНС, а також її ролі у виникненні порушень імунного гомеостазу, метаболічних змін тощо. Таку можливість нам надає метод аналізу ВСР – який є сучасною діаґностичною технолоґією клінічної медицини. Поряд із традиційним трактуванням ВСР як індикатора активності відділів автономної нервової системи, центральних та гуморально-метаболічних механізмів реґуляції серцевого ритму, описано функціонально-метаболічну інтерпретацію ВСР (В.М. Михайлов, 2002; О.В. Коркушко та ін. 2002).
Усім хворим із ВХ ДПК, котрі брали участь в обстеженні, проводили аналіз ВСР шляхом моніторування ЕКҐ у відведеннях І, ІІ та АVF у лежачому положенні впродовж п’яти хвилин, після чого проводили ортостатичну пробу (обстежуваний за командою швидко вставав) і продовжували моніторинґ ЕКҐ в тих же відведеннях ще впродовж шести хвилин. Перед дослідженням усі обстежувані 5-10 хвилин перебували в лежачому положенні для нормалізації гемодинамічних показників. У дослідження не включали хворих із порушеннями ритму і провідності, а саме, з миготливою аритмією, передсердними і шлуночковими екстрасистолами тощо.
Отриману інформацію статистично опрацьовано на персональному комп’ютері методами варіаційної статистики з використанням пакетів програм “Microsoft Excel” та “Statistica”.
Результати досліджень. Беручи до уваги, що флуренізиду притаманні антибактерійні, імунодуляційні та антиоксидантні властивості, обґрунтування доцільності його застосування для лікування ВХ, асоційованої з Нр, є актуальним. У цьому контексті перспективним було вивчення таких якостей препарату, які б поєднували в собі одночасно антибактерійні та антикислототвірні властивості, тому особливо важливим у нашому дослідженні було з’ясувати реакцію парієтальних залоз шлунка на пероральне його застосування. На першому етапі дослідження ми вперше вивчали одноразовий вплив флуренізиду на кислототвірну функцію шлунка у хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Нр.
Було встановлено, що в обох групах хворих (дослідній та контрольній) під час вимірювання рН шлунка до приймання флуренізиду й омепразолу показники кислототвірної функції коливалися приблизно на одному рівні й у всіх досліджуваних було виявлено гіперацидність (виражену або помірну) та нормоацидність. Зокрема, в осіб І-ої групи pH шлунка натще в середньому становило 1,32, а базальна кислотність – 1,42. У ІІ групі хворих ці показники становили 1,27 та 1,36 відповідно.
Після приймання хворими флуренізиду рН шлунка коливалося в межах від 2,25 до 3,28 і в середньому становило 2,75. Після приймання хворими омепразолу шлункова секреція коливалася в межах 2,67-3,66, у середньому становила 3,13. Згідно з результатами інтраґастральної рН-метрії в осіб як дослідної, так і контрольної груп відзначено зниження кислототвірної функції шлунка.
Аналіз результатів дослідження показав, що в осіб І групи, відповідно до функціональних інтервалів (ФІ) рН (рис. 1), базальна кислотність шлунка характеризувалася як виражена гіперацидність (ФІ 5) у 40,0% хворих, як помірна гіперацидність (ФІ 4) – у 30,0% досліджуваних і як нормоацидність (ФІ 3) – у 30,0% осіб. Через 1 годину після прийання флуренізиду pH шлунка в 5,0% хворих характеризувалося як нормоацидність (ФІ 3), а в 95,0% досліджуваних – як помірна гіпоацидність (ФІ 2).

У пацієнтів ІІ групи базальна шлункова секреція, згідно з функціональними інтервалами рН (рис. 2), характеризувалася як виражена гіперацидність (ФІ 5) у 30,0% хворих, як помірна гіперацидність (ФІ 4) – у 40,0% осіб, як нормоацидність (ФІ 3) – у 25,0% хворих і у 5,0% досліджуваних – як помірна гіпоацидність (ФІ 2). Через 1 годину після приймання омепразолу у 85,0% хворих діаґностували помірну гіпоацидність (ФІ 2), а у 15,0% –виражену гіпоацидність (ФІ 1).
Отже, очевидним є те, що флуренізиду притаманні кислотопригнічувальні властивості, а їх порівняння з впливом омепразолу на кислототвірну функцію шлунка свідчить про те, що вони виражені дещо слабше. На нашу думку, пригнічення кислотопродукції під впливом флуренізиду зумовлене хімічною структурою препарату, молекула якого складається з флуоренового ядра, гідразидного угрупування та піридинового ядра. Внаслідок стягування в ланцюзі кон’юґації на флуоренове ядро електронів створюється висока електронна густина, яка є акцептором протонів, і, таким чином, середовище шлунка олужнюється.
Відомо, що в більшості хворих на ВХ ДПК рН шлунка підвищене, а в окремих випадках кислототвірна функція не порушена або навіть понижена. Таким чином, кожен окремий пацієнт потребує індивідуального призначення антисекреторних середників, а саме, вибору препарату та дозування. Уперше виявлена нами властивість флуренізиду дозволяє використати її для потенціювання антисекреторних препаратів, включення яких передбачає потрійний або квадрокомплекс, рекомендований для ерадикації Нр.
На другому етапі дослідження вивчали клінічну ефективність флуренізиду в комплексному лікуванні ВХ (рис. 3).
Так, за результатами дослідження через місяць після проведеного курсового лікування суб’єктивне й об’єктивне покращання загального стану відзначалося в 98,3% осіб дослідної групи (в комплексному лікуванні отримували флуренізид), а у хворих контрольної групи (отримували модифіковане стандартне лікування) цей показник становив 90,8%. У решти 9,2% осіб контрольної групи та 1,7% хворих дослідної групи утримувалися больові відчуття й дискомфорт в епіґастральній ділянці та незначні прояви диспепсії.
Було відзначено, що під час лікування в осіб дослідної групи з 2-ої – 3-ої доби лікування спостерігалося поліпшення загального стану, у більшості хворих не було скарг, особливо помітним було зниження емоційно-нервового напруження та покращання самопочуття, що, ймовірно, зумовлене наявністю у флуренізиду седативних властивостей. Натомість у контрольній групі хворих поліпшення загального стану спостерігалося лише з 3-го – 4-го дня лікування, пацієнти були більш емоційно-лабільні та збуджені.
Під час проведення ЕҐДФС через місяць після завершення курсового лікування макроскопічні морфолоґічні зміни слизової оболонки ґастродуоденальної зони у вигляді бульбіту та поверхневих ерозій діаґностували у 3,4% хворих дослідної групи і 9,2% осіб контрольної групи. Нижчий відсоток наявності морфолоґічних змін СО у пацієнтів дослідної групи, очевидно, зумовлений наявністю у флуренізиду потужних антирадикальних та антиоксидантних властивостей.
Порівняння ефективності ерадикації Нр виявило, що у хворих дослідної групи вдалося досягнути ерадикації у 86,7% осіб, а в контрольній групі ерадикація Нр була успішною лише в 78,5% досліджуваних.
Нижчий відсоток ерадикації в контрольній групі хворих, очевидно, зумовлений наявністю антибіотикорезистентності до клациду, а оскільки флуренізид застосовується з цією метою вперше, то антибіотикорезистентність до нього ще не виникла.
Аналізуючи наявність і частоту побічних ефектів препаратів в обох групах, відзначено, що у хворих дослідної групи частота й важкість побічних дій препаратів, які входили до ерадикаційної схеми, були нижчими (5,0%), порівняно із такими ж в контрольній групі (10,8%).
Очевидно, це зумовлено тим, що флуренізид належить до малотоксичних сполук і не викликає побічних ефектів, а саме, не має гепатотоксичного впливу, не зумовлює алерґійних реакцій, не виявляє негативного впливу на кров, завдяки чому можна не призначати додатково гепатопротекторних препаратів, а відсутність ембріотоксичних, тератоґенних, мутаґенних і канцероґенних властивостей у флуренізиду дозволяє застосовувати його у вагітних жінок та матерів-годувальниць, які хворіють на ВХ ДПК, асоційовану з Нр.
Загалом у дослідній групі вдалося досягнути повної клінічної ремісії в 96,6% хворих, а ерадикація Нр інфекції була успішною у 86,7% осіб. У контрольній групі клінічно ремісія захворювання спостерігалася в 90,8% осіб, а ерадикації Нр вдалося досягнути в 78,5%.
Дослідження ВСР на другому етапі проведено у два кроки. Спершу вивчали особливості ВСР у хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Нр, а відтак – зміни параметрів ВСР під впливом модифікованого стандартного й запропонованого нами комплексного лікування із застосуванням флуренізиду.
За результатами дослідження (до призначення курсового лікування) у пацієнтів як дослідної, так і контрольної груп спостерігались певні специфічні особливості параметрів ВСР.
Дослідження загальної спектральної потужності, яка дає сумарну характеристику ВСР, в осіб І групи під час фонової проби виявило різке зниження TP у 33,4% досліджуваних, ще у 23,3% TP характеризувалося відносно високими значеннями, а в решти 43,3% хворих коливалося на середньому рівні. Аналіз ортостатичної проби виявив різке зниження TP в 46,6% досліджуваних осіб, у 40,1% загальна спектральна потужність коливалася на середньому рівні і лише у 13,3% утримувалася на відносно високому рівні. В осіб ІІ групи під час фонової проби параметри TP характеризувалися як різко знижені в 46,6% досліджуваних, як середні – у 36,8%, і у 16,6% хворих досягали високого рівня. Параметри TP під час ортостатичної проби в 53,3% досліджуваних були різко знижені, у 10,0% – характеризувалися як високі, а в решти 36,7% осіб – коливалися на середньому, доволі невисокому рівні.
В абсолютних значеннях параметри загальної спектральної потужності під час фонової проби коливалася від 331 до 2876 мс² (в середньому 1651,2 мс²) в осіб І групи та від 422 до 3196 мс² (в середньому 1199,7 мс²) в осіб ІІ групи. Під час проведення ортостатичної проби в пацієнтів І групи TP становила від 260 до 2638 мс², в середньому 1230,4 мс², а в осіб ІІ групи коливалась від 273 до 2907 мс² і в середньому становила 1024,4 мс².
Під час проведення аналізу спектроґрам досліджуваних осіб в обох групах у внутрішній структурі спектра виявляли домінування коливань дуже низької частоти (VLF в середньому становила 53,1% у фоновій пробі та 53,2% в ортостатичній пробі в пацієнтів І групи і 54,3% та 51,1% відповідно в осіб ІІ групи). У пацієнтів обох груп відзначалися знижені параметри коливань низької частоти, а саме, у дослідній групі LF в середньому становила 28,2% та 31,9% у фоновій та ортостатичній пробах, у контрольній групі параметри LF в середньому становили 30,6% та 32,6% відповідно. Майже в усіх хворих відзначалось різке зниження параметрів коливань високої частоти, а саме, HF в середньому становила 18,8% та 11,5% у фоновій та ортостатичній пробах у дослідній групі, та 14,6 % і 11,3% відповідно у хворих контрольної групи.
Переважання VLF-хвиль у структурі спектра хворих на ВХ свідчить про напруження центральної нейро-гуморальної реґуляції, а саме, переважання в реґуляції серцевого ритму центральних та гуморально-метаболічних механізмів, які не здатні швидко забезпечувати гомеостаз. Зниження симпатичних (LF) і парасимпатичних (HF) впливів, указує на відставання процесів відновлення як на метаболічному, так і функціональному рівнях.
Отже, за результами оцінки ВСР у хворих на ВХ, асоційовану з Нр, відзначається значне напруження реґуляційних систем із порушенням веґетативного балансу та надмірною активацією центральних гуморально-метаболічних впливів, що свідчить про перехід реґуляції серцевого ритму з рефлекторного веґетативного рівня на нижчий – гуморально-метаболічний, який не здатний швидко забезпечувати гомеостаз.
Через один місяць після проведення курсового лікування у хворих контрольної групи, які отримували в комплексному лікуванні омепразол, де-нол, орнідазол та клацид, відзначали підвищення параметрів загальної спектральної потужності порівняно з відповідними показниками до лікування. Так, під час аналізу фонової проби у 30,0% хворих спостерігалося підвищення TP до високого рівня, у 46,7% досліджуваних загальна спектральна потужність коливалася на середньому рівні, а у 23,3% залишилася на низькому та дуже низькому рівнях. Дослідження ВСР під час ортостатичної проби виявило, що в 40,0% хворих TP залишилося на низькому та дуже низькому рівнях, у 43,4% коливалося на середньому рівні і лише в 16,6% осіб досягло високого рівня. Загальна спектральна потужність під час фонової проби коливалася від 621 до 4329 мс² і в середньому становила 1875,2 мс², під час ортостатичної проби коливалася від 493 до 5509 мс², у середньому – 1502,1 мс².
Під час порівняння внутрішньої структури спектра в пацієнтів контрольної групи, незважаючи на поліпшення параметрів загальної спектральної потужності, як і до лікування, спостерігався дисбаланс між різними реґуляційними ланками. У структурі спектра переважали коливання дуже низької частоти та відзначався веґетативний дисбаланс.
Аналіз ритмоґрам у хворих контрольної групи виявив зниження параметрів стандартного відхилення середньої величини RR інтервалу (SDNN) та відсотка пар сусідніх кардіоциклів, які відрізняються більше ніж на 50 мс (pNN 50%) як до, так і після лікування. Ці параметри відображають ефективність варіабельності та характеризують ефективність парасимпатичних впливів на синусовий вузол. Після проведення курсового лікування ефективність варіабельності за показниками SDNN та pNN 50% не підвищилася.
Після проведеного курсового лікування з включенням флуренізиду у хворих дослідної групи значно підвищилися показники загальної спектральної потужності у фоновій та ортостатичній пробах. Під час фонової проби у 66,7% осіб TP після лікування досягала високого і навіть дуже високого рівня, у 30,0% досліджуваних коливалася в середніх межах і лише у 3,3% залишилася на низькому рівні. Дослідження параметрів ВСР під час ортостатичної проби виявило підвищення TP до високого рівня у 33,3% досліджуваних, ТР середніх значень відзначалася в 50,0% осіб і у 16,7% характеризувалася відносно низькими значеннями. Так, у фоновій пробі TP коливалася від 642 до 6377 мс² і в середньому становила 2813,2 мс², а під час ортостатичної проби коливалася від 787 до 4115 мс² і в середньому становила 1816,8 мс².
Відбулися вагомі зміни у внутрішній структурі спектра, а саме, різко знизилася частка коливань дуже низької частоти та підвищилася частка коливань високої частоти. Нормалізувався веґетативний баланс, а відповідно знизився вплив центральних гуморально-метаболічних чинників на реґуляцію серцевого ритму.
За результатами аналізу параметрів ритмоґрам (SDNN та pNN 50%) до та після лікування із застосуванням флуренізиду можна стверджувати про підвищення ефективності варіабельності.
Після проведеного лікування з включенням флуренізиду, в реґуляції серцевого ритму домінували веґетативні (парасимпатичні і симпатичні) впливи, а рівень гуморально-метаболічних впливів різко знизився, тобто реґуляція серцевої діяльності відбувалася на вищому – рефлекторно-веґетативному рівні.
Результати проведеного дослідження після лікування свідчать про те, що пацієнти дослідної групи, які в лікувальному комплексі отримували флуренізид, порівняно з хворими контрольної групи, які отримували модифіковане стандартне ерадикаційне лікування, мали більш виразне покращання параметрів ВСР, тобто за цими показниками лікування було ефективнішим. Зокрема, у хворих дослідної групи, які в комплексному лікуванні впродовж 14 днів отримували флуренізид, значно зросли показники загальної спектральної потужності під час фонової та ортостатичної проб. Відбулися вагомі зміни у внутрішній структурі спектра, а саме, різко знизилася частка коливань дуже низької частоти і відповідно підвищилася частка коливань високої частоти. Нормалізувався веґетативний баланс та знизився вплив центральних гуморально-метаболічних чинників на реґуляцію серцевого ритму.
В осіб контрольної групи, які отримували модифіковане стандартне ерадикаційне лікування, теж відбулися певні позитивні зміни параметрів ВСР, а саме, відзначено зростання показників загальної спектральної потужності у фоновій та ортостатичній пробах. Проте, незважаючи на покращання параметрів загальної спектральної потужності, і надалі спостерігався веґетативний дисбаланс, у внутрішній структурі спектра переважали коливання дуже низької частоти, а показники коливань високої частоти залишилися доволі низькими. У реґуляції серцевого ритму таких хворих, як і до лікування, продовжували домінувати центральні гуморально-метаболічні впливи, а рівень симпатичних і парасимпатичних впливів залишився низьким. За показниками ритмоґрам ефективність ВСР як до, так і після проведеного курсового лікування залишалася низькою.
З’ясовуючи причини, окрім виявлених, ефективнішого лікування хворих дослідної групи, у яких застосовували флуренізид, ми дійшли висновку, що це зумовлено не лише антибактерійним та кислотопригнічувальним впливом флуренізиду, але і його позитивною дією на метаболічні процеси, про більш виражене покращання яких у хворих дослідної групи, за непрямими показниками, свідчить позитивна динаміка ВСР, що, як установлено, віддзеркалює також стан метаболічних процесів.
Позитивний вплив флуренізиду на метаболічні процеси та стан реґуляційних систем організму зумовлений наявністю в нього антиоксидантних та антирадикальних властивостей (М.М. Корда, Л.І. Петрух та ін., 2000).
Окрім цього, слід зазначити, що флуренізид, як біологічноактивний препарат, впливає на клітинну й гуморальну ланки імунітету, має імуномодуляційні властивості (Я.М. Туркевич, 2001; А.Л. Драновський, А.Ц. Боржієвський, 2002), а тому включення флуренізиду в комплексне лікування Нр-асоційованої ВХ ДПК нормалізує імунний гомеостаз і таким чином підвищує ефективність лікування.
Враховуючи те, що флуренізиду одночасно притаманні антибактерійні, імуномодуляційні, антиоксидантні властивості, а також кислотопригнічувальна дія, висока ефективність, доступність для громадян України, комбінація його з іншими препаратами в різних поєднаннях і схемах дасть змогу зменшити вартість лікувального комплексу.

ВИСНОВКИ

На основі проведених клініко-лабораторно-інструментальних досліджень розв’язана важлива наукова і практична задача – підвищення ефективності лікування ВХ ДПК, асоційованої з Hp, із включенням у лікувальний комплекс флуренізиду.
1.                Результати дослідження впливу флуренізиду на шлункову секрецію у хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Нр, свідчать про наявність у нього антикислототвірного впливу.
2.                ВСР у хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Нр, характеризується значним напруженням реґуляційних систем із порушенням веґетативного балансу та надмірною активацією центральних гуморально-метаболічних впливів.
3.                Хворі, які в лікувальному комплексі отримували флуренізид, мали більш виразне покращання параметрів ВСР порівняно з хворими, що отримували модифіковане стандартне лікування.
4.                Застосування флуренізиду в комплексному лікуванні ВХ ДПК, асоційованої з Нр, поліпшує кількісно та якісно параметри ВСР й кореґує дисбаланс між різними ланками ВНС.
5.                Застосування флуренізиду в комплексному лікуванні ВХ ДПК, асоційованої з Нр, як засобу, якому, окрім антибактерійних, імуномодуляційних та антиоксидантних властивостей, притаманний також кислотопригнічувальний вплив і, ймовірно, седативний ефект, підвищує ефективність її лікування (до 86,7%). Флуренізид не має побічних ефектів, є доступним для населення, а тому заслуговує на широке впровадження в практичну охорону здоров’я.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1.                Застосовувати флуренізид у комплексному лікуванні хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Нр.
2.                Враховуючи наявність у флуренізиду кислотопригнічувальних властивостей, застосовувати його в лікуванні кислотозалежних захворювань.
3.                Використовувати метод ВСР як допоміжний критерій вибору та оцінки ефективності медикаментного лікування ВХ ДПК, асоційованої з Нр, з урахуванням стану ВНС та метаболічних порушень.
4.                У разі виявлення веґетативного дисбалансу, напруження реґуляційних систем з надмірною активацією центральних гуморально-метаболічних впливів під час проведення дослідження ВСР у хворих на ВХ ДПК, асоційовану з Нр, потрібно використовувати в лікувальному комплексі флуренізид.
5.                Застосовувати флуренізид у дозі 300,0 мг двічі на добу після їди впродовж 14 днів у комплексному лікуванні ВХ ДПК, асоційованої з Нр, як препарат, якому притаманні антибактерійні, імуномодуляційні, антиоксидантні властивості, кислотопригнічувальний вплив і, ймовірно, седативний ефект, що забезпечить високу ефективність лікування.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.            Абрагамович О. О. Ефективність флуренізиду в комплексному лікуванні виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, асоційованої з Нelicobacter pylori / О. О. Абрагамович, Я. Л. Лещук // Практична медицина. – 2007. – № 3. – С. 50-57. (Здобувач провела набір клінічного матеріалу та експериментальну частину роботи пов’язану з вивченням ефективності флуренізиду у комплексному лікуванні хворих на Нр (+) виразкову хворобу дванадцятипалої кишки за допомогою клініко-лабораторно-інструментальних методів дослідження, статистично опрацювала результати, підготувала публікацію до друку).
2.            Абрагамович О. О. Особливості стану веґетативної нервової системи в осіб з Нр (+) виразковою хворобою за результатами дослідження варіабельності серцевого ритму та її зміни під впливом комплексного лікування з використанням флуренізиду / О. О. Абрагамович, Я. Л. Лещук // Acta Medica Leopoliensia. – 2007. – № 1-2. – С. 59-63. (Здобувач самостійно провела набір клінічного матеріалу та експериментальну частину роботи, пов’язану з вивченням стану веґетативної нервової системи у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки за допомогою дослідження варіабельності серцевого ритму, статистично опрацювала результати).
3.            Лещук Я. Л. Вплив одноразового застосування флуренізиду на кислототвірну функцію шлунка у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційовану з Helicobacter pylori / Я. Л. Лещук, О. О. Абрагамович, Л. І. Петрух // Практична медицина. – 2007. – № 2. – С. 72-76. (Здобувачем проведено експериментальну частину роботи, а саме, вивчення впливу флуренізиду на кислототвірну функцію шлунка у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційовану з Нр, статистично опрацьовано результати, підготовлено публікацію до друку).
4.            Особливості варіабельності серцевого ритму у хворих на виразкову хворобу ґастродуоденальної зони / Х. О. Семен, О. О. Абрагамович, О. П. Єлісєєва, А. П. Черкас, Я. Л. Патко, К. П. Дудок, Д. В. Камінський // Медична хімія. – 2005. – № 1. – С. 17-20. (Здобувач брала участь в експериментальній частині роботи (біохімічні та фізіолоґічні дослідження), в обговоренні результатів і підготовці публікації до друку).
5.            Патент 17922 Україна, МПК7 А61Р 1/00. Спосіб лікування хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційовану з Helicobacter pylori / Лещук Я. Л., Абрагамович О. О., Петрух Л. І. /UA/. – №200604553 ; заявл. 25.04.06 ; опубл. 16.10.06, Бюл. № 10 (І ч.). (Здобувач самостійно провела набір клінічного матеріалу, вивчала ефективність комплексного лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, асоційованої з Helicobacter pylori з включенням у лікувальний комплекс флуренізиду, брала участь в аналізі та обговоренні результатів, підготувала патент до друку).
6.            Абрагамович О. О. Спосіб застосування флуренізиду в комплексному лікуванні хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційовану з Нelicobacter pylorі : інформаційний лист / Абрагамович О. О., Петрух Л. І., Лещук Я. Л. ; Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького. – К., 2007. – 2 с. (Здобувач провела набір клінічного матеріалу та експериментальну частину роботи, пов’язану з вивченням ефективності флуренізиду у комплексному лікуванні хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки за допомогою клініко-лабораторно-інструментальних методів дослідження, оформила та підготувала інформаційний лист до друку).
7.            Ефективність флуренізиду в комплексному лікуванні асоційованої з Helicobacter pylori виразкової хвороби дванадцятипалої кишки за результатами оцінки варіабельності серцевого ритму / О. О. Абрагамович, Л. І. Петрух, Я. Л. Лещук, У. О. Абрагамович // Тези доповідей XІ конґресу світової федерації українських лікарських товариств. – Полтава ; К. ; Чикаґо, 2006. – С. 335. (Здобувач досліджувала варіабельність серцевого ритму у хворих на Нр-асоційовану виразкову хворобу дванадцятипалої кишки під впливом застосування флуренізиду, статистично опрацювала результати, брала участь в аналізі та обговоренні результатів дослідження).
8.            Особливості варіабельності серцевого ритму у хворих на виразкову хворобу ґастродуоденальної зони / О. О. Абрагамович, Х. О. Семен, О. П. Єлісєєва, Я. Л. Патко, К. П. Дудок, Л. П. Федосюк, А. П. Черкас, Д. В. Камінський, В. В. Мазур // Тези доповідей Х конґресу світової федерації українських лікарських товариств. – Чернівці ; К. ; Чикаґо, 2004. – С. 270-271. (Здобувач брала участь в експериментальній частині роботи – проведення біохімічних та фізіолоґічних досліджень, в обговоренні результатів і підготовці публікації до друку).

АНОТАЦІЯ

Лещук Я.Л. Застосування флуренізиду в комплексному лікуванні виразкової хвороби: вплив на клініко-лабораторні показники і варіабельність серцевого ритму. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби. – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького. – Львів, 2008.
Дисертація присвячена вивченню ефективності флуренізиду в комплексному лікуванні виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, асоційованої з Helicobacter pylori.
У дисертаційній роботі вперше вивчено вплив флуренізиду на кислототвірну функцію шлунка, а саме, виявлено його кислотопригнічувальні властивості, доведено й обґрунтовано клінічну ефективність флуренізиду в лікуванні Hp-асоційованої виразкової хвороби дванадцятипалої кишки. Удосконалено комплексну діаґностику цієї нозолоґії шляхом використання методу дослідження варіабельності серцевого ритму.
Виконана робота дає змогу підвищити ефективність діаґностики та лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, асоційованої з Helicobacter pylori.
Ключові слова: виразкова хвороба дванадцятипалої кишки, Helicobacter pylori, лікування, варіабельність серцевого ритму, флуренізид.

АННОТАЦИЯ

Лещук Я.Л. Применение флуренизида в комплексном лечении язвенной болезни: влияние на клинико-лабораторные показатели и вариабельность сердечного ритма. – Рукопись.
Диссертация на сoискание научной степени кандидата медицинских наук за специальностью 14.01.02 – внутренние болезни. – Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого. – Львов, 2008.
Диссертация посвящена изучению эффективности флуренизида в комплексном лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциируемой с Helicobacter pylori.
В диссертационной работе впервые изучено влияние флуренизида на кислотопродуцирующую функцию желудка, вследствие чего выявлены кислотоугнетающие свойства препарата, доказана и обоснована клиническая эффективность флуренизида в лечении Hp-ассоциируемой язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Усовершенствована комплексная диагностика этой нозологии путем использования метода исследования вариабельности сердечного ритма.
Выполненная работа позволяет повысить эффективность диагностики и лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциируемой с Helicobacter pylori.
Ключевые слова: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, Helicobacter pylori, лечение, вариабельность сердечного ритма, флуренизид.

ANNOTATION
Leshchuk Ya.L. Use of Flurenizide in complex treatment of ulcerative disease: by the results of clinico-laboratory evaluation and investigations of cardiac rhythm variability. – Manuscript.
Dissertation for conferment of the scientific degree of candidate of medical sciences in the specialty 14.01.02 – internal diseases. – Danylo Halytskyi national medical university. – Lviv, 2008.
The dissertation is devoted to the research of Flurenizide efficacy in complex treatment of ulcerative disease of the duodenum associated with Helicobacter pylori.
Flurenizide has been known to possess antibacterial, antioxidant and immunomodulating properties but effect of the drug in question on gastric secretion has not been investigated. For this reason, the task of utmost importance set in our research was to determine the response of parietal cells of the stomach to the action of Flurenizide. Therefore, at the first stage of the investigation, effect of a single dose of Flurenizide on the acidogenic function of the stomach was for the first time studied in patients with ulcerative disease of the duodenum.
Results of the investigation have shown that Flurenizide reduces acidogenic function of the stomach. This property of Flurenizide, first discovered due to our research, enables its administration to potentiate the effect of antisecretory divparations, that are implied to include into the tertiary or quadricomplex recommended for the eradication of Hp.
The second stage of the research was concerned with determination of the clinical efficacy of Flurenizide in complex treatment of ulcerative disease. Thus, according to the results of investigation, a month after the course of treatment, subjective and objective improvement of the general condition has been noticed in 98.3 % of the assessed group (those administered Flurenizide in complex treatment) and in patients of the control group (treated by standard methods) this index was 90.8%.
On fibroesophagogastroduodenoscopy, performed a month after the course of treatment, macroscopic morphological changes in the form of bulbitis and superficial erosions of the mucous membrane of gastroduodenal area were diagnosed in 3.4 % of the assessed and in 9.2 % of the control group.
Comparative study of the efficiency of Hp eradication revealed that in patients of the assessed group the eradication index has reached as high as 86.7 % as compared to the control group with the Hp eradication index of 76.5 %.
Analysis of existence and incidence of adverse effects caused by the administered divparations in both groups, has shown that incidence and severity of adverse effects induced by the drugs, included into the eradication scheme, was considerably lower in the assessed (18.3 %) than in the controls (41.5 %).
Results of the investigation of cardiac rhythm variability have displayed a more pronounced improvement of variability parameters in the assessed group as compared to the controls and these indexes are evidence of a higher efficacy of therapy administered for the former. The share of low-frequency oscillations decreased and, correspondingly, the share of high-frequency oscillations increased, vegetative balance normalized and effect of central humoro-metabolic factors on the regulation of cardiac rhythm reduced.
Beneficial therapeutic effect of Flurenizide on the metabolic processes and status of the regulatory systems of the organism is due to antioxidant and antiradical properties of the divparation. It has also to be mentioned that Flurenizide as a biologically active divparation effects the cellular and humoral links of immunity due to its immunomodulating properties, and inclusion of Flurenizide into the complex treatment of Hp-associated ulcerative diseases normalizes immune homeostasis and thereby increases the efficacy of therapy.
Complete remission achieved in the assessed group was in total 96.6 % and eradication of Hp infection – 86.7 % cases. In the control group, remission of the disease has been clinically observed in 90.8 % and Hp eradication – in 78.5 %.
Carried out investigation enables improvement of the divciseness of diagnosis and efficacy of treatment for ulcerative disease of the duodenum associated with Helicobacter pylori.
Key words: duodenal ulcer disease, Helicobacter pylori, treatment, heart rate variability, Flurenizide.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
ВНС – веґетативна нервова система
ВСР – варіабельність серцевого ритму
ВХ – виразкова хвороба
ДПК – дванадцятипала кишка
ЕҐДФС –езофаґоґастродуоденофіброскопія
ФІ – функціональний інтервал
HF – high frequency (укр.: коливання високої частоти)
Hp – Helicobacter pylori
LF – low frequency (укр.: коливання низької частоти)
pNN 50% – відсоток пар сусідніх кардіоциклів, які відрізняються більше ніж на 50 мс
SDNN – стандартне відхилення середньої величини RR інтервалу
TP – total power (укр.: загальна спектральна потужність)
VLF – very low frequency (укр.: коливання дуже низької частоти)