-1-

                         СОВРЕМЕННЫЕ  ДАННЫЕ О ГЕПАРИНЕ  И

                                ЕГО  БИОХИМИЧЕСКИЕ  СВОЙСТВА
Гепарин - чрезвычайно  важное  соединение , синтезируемое  в организме животных  и человека . Это биологически активное  вещество , антикоагулянт  широкого спектра  действия ,  регулятор многих биохимических  и  физиологических  процессов , протекающих в животном организме , в настоящее  время приковывает к себе пристальное внимание биологов , физиологов ,  фармакологов и клиницистов . Весьма эффективное использование гепарина  в клинической практике выдвигает этот препарат в число перспективных фармакологических агентов .
                               ХИМИЧЕСКАЯ  СТРУКТУРА  ГЕПАРИНА

В исследованиях структуры  гепарина  большое  значение  имеет изучение типа  гликозидной  связи ,  определение содержания серы и  сульфамидных карбоксиль-  ных  и других групп , количества ветвей в молекуле , а также выяснение  природы уроновокислого  компонента  и т.д.  Изучение  молекулярной  структуры  гепарина очень  важно , во-первых , с  точки зрения  сопоставления  химической структуры этого  вещества и  его  антикоагулянтных  и  других физиологических  свойств , например , таких, как способность образовывать комплексы  со  многими  веществами. Здесь  можно  указать на  большую  роль  комплексных  соединений гепарина  с рядом  тромбогенных  белков  плазмы  крови и  некоторыми  биогенными  аминами  в регуляции  жидкого состояния  крови . Во-вторых , детальное выяснение  структуры гепарина открывает  определенные  перспективы  на  пути исскуственного синтеза этогонезаменимого  медикамента . По химическому  строению  гепарин  представляет  собой  высокосульфированный мукополи-

сахарид  , состоящий  из  последовательно  чередующихся  остатков    -D-

- глюкороновой  кислоты  и 2-амино-2-дезокси -  - D - глюкозы , соединенных  связями 1—4 . Основная  связь в гепарине — это  1—6 гекзоамин . Вольфром и соавторы (Wolfrom et al.,1966) обнаружили , что конфигурация 2-амино-2-дезокси--D - глюкороновокислотной связи представляет собой   -D-связь. Наряду с  этим отмечается  существование  и некоторой    - конфигурации. В молекуле гепарина на тетрасахаратную единицу приходится по  5—6, 5 сульфатных групп . Остатки серной кислоты  присоединены  к ОН-группам  глюкозамина . Высокое содержание сульфогрупп  обусловливает  значительный  от рицательный  заряд и , следовательно , большую подвижность в электрическом  поле . Около 10% аминогрупп  гепарина находится в свободном  состоянии . Большинство  же из них сульфатированны.

Сульфокислотные  группы, вероятно, присоединены  к  аминогруппам  с  обра-

зованием  аминосульфокислоты.

   Молекулу  гепарина  принято  рассматривать  как  протяженную, неразветв-

леннуюлинейную  структуру. Так, электронно-микроскопические  исследования

показали, что  длина  молекулы  гепарина  равна  160=40 А . Наряду  с  этим  некоторые  авторы  высказываются  в  пользу  разветвленной  структуры.

   По  данным  Вольфрома  и  Вэнга, гидроксильная  группа  с-6  2-амино-2-де-

зокси-D-глюкозной  единицы  гепарина  сульфатированы.  Видимо, в  указанной  выше  единице  гепарина  существуют  две  сульфатные  группы.

Причем  остаток  D-глюкуроновой  кислоты  не  сультирован.  Денишефски  и 

соавторы  считают,  что  в  гепарине  сульфатировано  по  атому  углерода  в

положении  2   1/3  глюкуроновокислотного компонента  и  большая  часть  глю-

козаминов  сульфатирована  по  атому  углерода  в  положении  6.

   До  сих  пор  окончательно  не  решен  вопрос  о  том,содержит  ли  гепарин

ацетильные  группы.  В  то  же  время  при  исследовании  бычьего, свиного  и

китового  гепарина  установлено, что  химическое  строение  и  распреднление

остатков  N-ацетилглюкозамина одинаково  во  всех  препаратах.

   Изучение  структуры  гепарина  методом  ЯМР  показало,что  гексуроновые

остатки  находятся  в  молекуле  в  конформации  С-1.

   В  содержании  и  составе  гексуроновых  кислот  в  гепаринах  и  гепарино-

вых  фракциях  различных  млекопитающих  обнаружены  значительные  раз-

личия.  D-глюкуроновая  кислота - основная  уроновая  кислота, входящая  в  состав  гепарина.  В  гепарине  также  отмечено  наличие  кетуроновой  и  L-

идуроновой  кислот  и  найдено, что  их  соотношение  равно  2,6   1. Для  ге-

парина  характерно  присутствие  относительно  большого  количества ( до

1/3)  L- идопираносилуровых  остатков.  Определение  уровня  уроновых  кис-

лот  ( идуроновой  и  D- глюкуроновой), входящих  в  различные  гепарины  и  гепарансульфаты, показало, что  содержание  идуроновой  кислоты  не  зависит  от  источника  гепарина  или  гепарансульфатов  и  составляет  соот-

ветственно  50-90  и  30-55 %.  В  исследуемых  мукополисахаридах  увеличивалась  величина  соотношения   N-  к  О- сульфатам  по  мере  возрастания  в  них  уровня  идуроновой  кислоты.  Величины  отношений   N-

сульфата  к  глюкозамину  в  гепарине  и  гепарансульфатах  составляют  0,7-

1,0  и  0,3- 0,6.  Отношение  S- сульфата  к  глюкозамину  изменяется  в  пределах  0,9- 1,5  для  гепарина  и  0,2- 0,8  для  гепарансульфата.  Видимо,  это  свидетельствует  в  пользу  того,  что  гепарансульфаты  представляют  собой  предшественники  гепарина  при  его  биосинтезе.

   Изучение  продуктов  деградации  гепарина  под  действием  ферментов, 

выделяемых  из  среды  бактерий  Flavobacterium  heparinum,  позволило  сде-

лать  вывод,  что  его  молекула  состоит  из  ряда  последовательно  распо-

ложенных  стуктурных  элементов,  которые  могут  быть  представлены  как

1 - 4  связанные  биозные  остатки  2- сульфата  4-О-( a- L- идопираносульфу-

роновой  кислоты)  и  2-( дезокси- 2 - сульфамино-a-D- глюкопираносил-6-

сульфата).  Повторяющиеся  тетрасахаридные  единицы,  включающие  в  себя  два  уроновых  и  идуроновых  остатка,-такова  структура  молекулы  ге-

парина  по  представлениям  Хелтинг  и  Линдал.

   Данные  о  способе  связей  между  повторяющимися  единицами  гепарина

весьма  разноречивы.  По  ширине  рентгеновских  отражений  установлено,  что  молекула  гепарина  содержит  10  тетрасахаридных  поаторяющихся  еди-

ниц.

   При  выделении  гепарина  из  печени  быка  были  получены  три  фракции,  две  из  которых  гомогенны.  Биологическая  активность  этих  фракций  росла  пропорционально  молекулярному  весу.  Так,  максимальная  активность  бы-

ла  у  фракции  с  молекулярным  весом  16200,  а  минимальная - у  фракции

7600. Установлено,  что  во  фракциях  с  молекулярными  весами  16200  и 

15500  белковых  примесей  больше,  чем  во  фракции  7600.  Во  всех  фрак-

циях  был  обнаружен  глюкозамин,  галактозамин,  гексуронат,  сульфат,  га-

лактоза  и  ксилоза  в  разных  количествах. Некоторые незначительные  отличия,наблюдаемые в структуре гепарина , видимо объясняются  тем , что

исследуемые препараты получены из различных тканевых  источников и мо-

гут  быть обусловлены стабильными  комплексами  гепарина с белками , а

также наличием  примесей . По разным данным , молекулярный вес гепарина

составляет от 4800 до 20000 . Метод низкого угла рассеяния Х-лучей дает

значение молекулярного веса в 12900 , что хорошо согласуется с результата-

ми , полученными с помощью равновесной седиментации и внутренней  вяз-

кости : 12500 и 12600 соответственно . Методом гельфильтрации на сефа-

дексе  G-200  показано, что молекулярные веса гепарина , полученного из

мукозы собаки и быка , а также из легких быка , равны 11000 - 12000 .

   Как  известно в ряду  моносахарид ® олигосахарид ® полисахарид ИК-

- спектры поглощения упрощаются  в  связи с перекрыванием  многих полос .

И хотя в настоящее время интерпретация ИК-спектров ВМС подобной слож-

ной  структуры крайне затруднена и точный метод анализа еще не разработан,

полученный А.М.Ульяновым и др. ИК-спектр гепарина фирмы “СПОФА” (ЧССР)

позволил идентифицировать наличие максимумов поглощения , соответствую-

щих  валентным колебаниям следующих групп : SO2N ,SO3 ,COO-, а также груп-

пировки С—С , ОН - и ряд других , присущих структуре молекулы гепарина .

    В спектре поглощения гепарина в УФ-области области слабый максимум при

267 нм . возможно это обусловлено незначительными примесями белка  или

аминокислот . Так , А.Ф.Алекперов (1972) пришел к выводу , что чистые образцы гепарина не дают полос поглощения в УФ-области спектра . Однако

при исследовании водных  растворов ряда коммерческих препаратов гепарина

удалось выявить максимум поглощения при 258 нм . Автор отмечает ,что ука-

занную полосу поглощения дает фенилаланин . С помощью фотометрии и хроматографии на бумаге показано , что в препаратах гепарина в небольших

количествах присутствует белок : минимум в гепарине фирм “ПОЛЬФА” и

“РИХТЕР” (0,0026 и 0,0035 г) и максимум в гепарине фирмы “СПОФА “ и Бакин-

ского завода (0,0045 и 0,006 г ). Алекперов отмечает ,что полученные данные

могут служить критерием чистоты этих препаратов .

    Седиментационный анализ гепарина дал коэффициент седиментации для

1% - ного водного раствора фирмы “СПОФА” 2,65 S.

    Описаны различия в биологической активности между L- и b- гепаринами .

Это обусловлено тем , что у L-гепарина глюкозамин присоединен L-гликозид-

ной связью , b-гепарин имеет в своем составе галактозамин , соединенный

b-гликозидной связью . b-гепарин , имеющий в своем составе более низкое содержание серы и меньший молекулярный вес ,чем L- гепарин , обладает

и меньшей биологической активностью . По химической  структуре он предста-

вляет собой хондроитинсерную кислоту с ацилированной аминогруппой и со-

держит галактозамин  вместо глюкозамина . 
             ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ СТРУКТУРОЙ ГЕПАРИНА И

                       ЕГО БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
                  

 Понятие биологической активности гепарина весьма широко , так как спектр

его физиологического действия очень велик . Сюда можно отнести анти -коагулянтную активность , антилипемическое , антимитотическое влияния,

регуляторное воздействие в отношении ряда ферментативных систем и т.д.

Однако наиболее изученным и имеющим большое практическое применение

является антикоагулянтный эффект гепарина . Поэтому говоря о биологическом действии гепарина, в основном говорят о его антикоагулянт-

ных свойствах .

    Обнаружено , что антикоагулянтная активность гепарина связана с особенностями строения его молекулы . Так , антикоагулянтная активность зависит от содержания серы , степени  сульфатированния , количества

и расположения О - сульфатных групп , а также от размера скелета молекулы

этого полисахарида . Активность выше в препаратах с большим  содержанием

эфиросвязанной  серы . С.В. Бычков и В.Н. Харламова (1975) показали , что

активность фракции , в которой на дисахаридную структурную единицу  прихо-

дится  четыре остатка  серной кислоты , в 1,4 раза превышает активность фра-

кции гепарина с тремя остатками . Таким образом , антикоагулянтные актив -ность  гепарина  растет по мере увеличения содержания в молекуле остат-

ков серной кислоты. Видимо, данная активность зависит от положения остатков серной кислоты в молекуле гепарина , а также от длины цепи моле кулы . В экспериментах с плазмой крови  кроликов получено , что максималь-

ная антикоагулянтная активность гепарина проявляется  при рН плазмы

7,3—7,5 , а минимальная при рН 6,1—6,5.

    Высказано утверждение , что биологическая  активность гепарина опреде-

ляется степенью сульфатации , карбоксилации , а также размером , формой

молекулы  и молекулярным весом .  В частности , показано , что десульфирование , происходящее в результате мягкого гидролиза , сопро- вождается  уменьшением биологической активности . При сильной щелочной

реакции среды гепарин разрушается , что выражается в быстрой потере им

в первую очередь антилипемической активности . С другой стороны , даже

низкая  кислотность вызывает потерю гепарином антикоагулянтной активности.

 Причем степень этой потери прямо пропорциональна степени появления  в

молекуле гепарина свободных аминогрупп . Полная  инактивация происходит

когда более половины азота присутствуют в форме свободных NH2 - групп .

Под действием горячей уксусной кислоты  гепарин теряет значительную  часть

антикоагулянтной активности при одновременном сохранении молекулярного

веса и содержания  глюкозамина . При  этом наблюдается увеличение кон- станты  седиментации  и  степени полидисперсности параллельно с умень-

шением  фрикционного соотношения . Предполагается  , что аминный  азот ,

который первым отщепляется  в процессе рекристаллизации гепарина после

его обработки кислотой , играет важную роль  в  проявлении  антикоагулянтной

активности . При рН среды 1—2 и 25°  в течение 25 часов изменения биоло-

гической  активности гепарина не происходит . Изменение  активности наб-

людается  после  воздействия  в  течение  60  часов  рН 4,4 и 23° . Видимо  под  влиянием  кислоты  в  молекуле гепарина  образуются  внутренние эфиры ,  что  объясняет  наблюдаемые изменения молекулярного веса , внутренней

вязкости  и  состава  молекулы .

     Многочасовое  воздействие  на  бычий  a- и w- гепарин 40%-ной  уксусной

кислотой  при  37° сопровождалось потерей  этими  веществами  7—8%  суль-

фатных  групп и  почти  100%  антикоагулянтных  свойств .

      Гепарин  не  изменяет  своих  нативных  свойств , в  частности антикоагу-

лянтной  активности , в  процессе  обработки  его  паром  при  100°  в  течение

часа  при  рН  7 . Следовательно , гепарин  можно  стерилизовать .

      Отмечена  корреляция  между  антикоагулянтной  активностью  фракций

гепарина  и  его  молекулярным  весом . Так  даже  при  незначительном  уров- не  сульфата  (2,0 — 2,8 сульфатных  групп  на  остаток  глюкозы) у  препара-

тов  гепарина  с  низким  молекулярным  весом  (степень полимеризации равна

9) отмечалась  слабая  активность . Интересно , что сульфатированные  дек-

страны  с  высоким  молекулярным  весом  также  проявляют  весьма  высокую

антикоагулянтную  активность . Активность низкомолекулярных  фракций  гепа-

рина  мала . Антикоагулянтная  активность  гепарина  с  молекулярным  весом

от 2500  до  15500  увеличивается  по  мере  возрастания  молекулярного  веса

до  10000 , но  дальнейшее  возрастание  не  вызывает  заметных  сдвигов .

Уменьшение  молекулярного  веса  гепарина  при  гидролизе  в  большей  мере

обусловлено  степенью  десульфатации  молекулы , чем  ее деполимеризации.

    При  частичном  гидролизе  отмечено  также  падение  молекулярного  веса

и  соотношения  осей  молекулы  гепарина ,  а  также  снижение  вязкости  в

воде . С  помощью  дисперсии  оптического  вращения  показано , что  N -

- десульфатация  гепарина  не  изменяет  его  естественной  структуры , но

полная  десульфатация  вызывает  исчезновение  нативной  конформации .

g-облучение  вызывало  деполимеризацию  гепарина , но  десульфатация  при  этом  не  наблюдалась .  Воздействие  УФ - излучения  снижало  антикоагулян-

тную  активность  и  уменьшало  потенциальную  возможность  связывания их

катионных  красителей .  Поток  же  электронов  обусловливал  деполиремиза-

цию  гепарина .

     Действие  гепарина , ингибитора  практически  всех  фаз  процесса  сверты-

вания  крови , проявляется  при  наличии  и  участии  кофактора  гепарина ,

присутствующего  в  плазме  крови .  Кофактор  гепарина , возможно , предста- вляет  собой  одну  из  фракций  сывороточного  альбумина .
Прежде  всего  необходимо  подчеркнуть , что  в  настоящий  момент  нет  пол-

ной  ясности  относительно  механизмов  биосинтеза  гепарина  .  Исходные

вещества  необходимые  организму  для  образования  гепарина , - глюкоза  и

неорганический  фосфат .  Сульфатация  происходит  в  тучных  клетках  сразуже  вслед  за  полимеризацией .Напротив , Райс  и  соавторы (Rice  et al.,1967)

считают ,  что  перенос  сульфата  происходит  на  низкомолекулярные  пред-

шественники .  Предполагают  также , что  способность  управлять  переходом

сульфата  в  N - десульфированный  гепарин  проявляет  микросомальная фракция  из  гомогената  мастоцитов  опухоли  и  что  свободные  аминогруппы

необходимы  для  энзиматической  N - сульфатации  гликозаминогликанов

     На  основании  экспериментов  ,  проводимых  на  ткани  мастоцитомы  мы - ши , по  изучению  биосинтеза  специфического  остатка  глюкуроновой  кис- лоты  была  предложена  схема  реакций  биосинтеза  в  области  связи  ге-

парин - полипептид . Высказано  предположение , что  в  процессе  синтеза  происходит  ряд  специфических  гликозилтрансферазных  реакций . При  этом

продукт  каждого  предыдущего  этапа  служит  субстратом  для  следующей

реакции .  Для  каждой  реакции  переноса  необходим  отдельный  фермент .

наличие  одного  из  таких  ферментов - глюкуронозилтрансферазы обнаруже-

но  в  мембране  тучных  клеток .

     Вопрос  о  точной  локализации  структур , связанных  с  биосинтезом

гепарина , до  сих  пор  не  решен . Однако  есть  многочисленные  указания

на  то , что  непосредственное  отношение  к  синтезу  имеют  тучные  клетки

соединительной  ткани , а  также  генетически  родственные  и  функциональ-

но  близкие  им  базофильные  клетки  крови , в  связи  с  чем  и  те  и  другие

получили  название  “гепариноциты”. Доказано  , что  содержащие  гепарин

гранулы  тучных  клеток  выделяют  это  вещество  в  межклетники  и  кровь .

Также  базофилы  служат  источником  гепарина , выделяя  в  плазму  крови

небольшие  порции  этого  антикоагулянта . Но  отмечая  несоответствие  между  общим  количеством  гепарина  в  организме  и  его  содержанием  в

тучных  клетках , предполагает  возможность  существования  и  других  источ-

ников  гепарина .

     Известно , что  тучные  клетки , имеющиеся  в  организме  не  только  выс-

ших  животных , но  и  морских  звезд , моллюсков , ракообразных и представляющие  собой  обязательную  часть  соединительной  ткани , разви-

ваются  из  тканей  мезенхимы .  Предшественниками  тучных  клеток  являют-

ся , очевидно , промакрофоги  моноцитарного  происхождения . Вероятно , кле-

точные  элементы  крови  моноцитарного  ряда , проникая  в  межклетники сое-

динительной  ткани , дают  начало  тучным  клеткам . Как  считается , молодые

тучные  клетки  берут  свое  происхождение  от  клеток , подобных  средним

лимфоцитам . последние  также  активно  синтезируют   гепарин  и  другие  су-

льфатированные  мукополисахариды .

     Основанием для утверждения о непосредственном отношении тучных  клеток  к  процессу  свертывания  крови  послужило  их  расположение  вблизи

кровеносных  сосудов , а  также  то , что  они  являются  носителями  гепарина.

До  90%  всей  массы  тучных  клеток  приходится  на  заполняющие  цитоплаз-

му  базофильные  метахроматические  гранулы  диаметром  0,3 - 1,0 мк . На

1 мг тучных  клеток  крысы  приходится  316 международных  единиц гепарина,

который  весьма  прочно  связан  с гранулами , так  что  его  можно  выделить 

лишь  после  их  разрушения .  Наряду  с  этим  имеются  указания на  то ,  что

гепарин находится  в  цитоплазме  в  свободном  состоянии .

    В  пользу  того , что  гепарин  синтезируется  в  тучных  клетках , говорит факт  обнаружения  в  них ряда  ферментов , обеспечиваюших  образование 

сульфатированных  мукополисахаридов .  Весьма  важным  доказательством

служит  и  то , что  меченые  предшественники  включаются  в  гепарин гранул

тучных  клеток , сам  же  предварительно  меченый  гепарин  в  них  не  обна-

руживается .  Кроме  гепарина  в  гранулах тучных  клеток  разных  видов  мле-

копитающих  содержатся  нейтральные  мукополисахариды , гепарин - моно-

сульфат .  Основу  гранул  представляет  комплекс  белок - гепарин . Гепарин

существует  преимущественно  в  жесткой  валентной  комбинации  с  белками

и  практически  не  обнаруживается  в  заметных  количествах  как  экстрацел-

лулярный  компонент  соединительной  ткани . Прочная  связь  гепарина и бел-

ка  при  этом  обусловлена  соединением  сульфатных  и  карбоксильных  групп

полисахарида  с  NH-группами  аргинина  белка . Менее  прочно  с  этим  ком-

плексом  посредством  свободных  СОО - групп  белка  связан  гистамин.

        Относительно  происхождения  гранул  тучных  клеток  существует и такая

точка  зрения , согласно  которой  они  являются  производными  аппарата Го-

льджи . С другой  стороны  считается , что  они  представляют  собой  специ-

фические  структуры , дифференцировавшиеся  из  митохондрий .

        Гепарин  содержится  во  всех  тканях  млекопитающих , имеющих  клеточные  элементы : в  печени , легких , селезенке , в стенках  кровеносных

сосудов , в  пищеварительном  тракте , коже  и  др.  Есть  он  и  в  муцине сви-

ньи , в  крови , печени  и  мышцах  рыб , в  тканях  ряда  морских  моллюсков .

Наиболее  богаты  гепарином  легкие  и  печень  млекопитающих . Гепарин

обнаружен  также  в  потовой  жидкости .  Важнейшим  источником  для  полу-

чения  гепарина  в фармакологических  целях  является  ткань легких  и капсу-

ла  печени  быка . Гепарин  обнаружен  в  эритроцитах  и  лейкоцитах .  Около

90% гепарина крови  связано  с форменными элементами . Известно большое

количество  других  источников  гепарина  и  гепариноподобных  веществ . Так

ткани  многих  морских  животных  содержат  вешества  с  высокой  антикоагу-

лянтной  активностью . Гепарин  также  выделен  из  кожи  крыс.  Показано , что  выделенное  вещество  представляет  собой  высокомолекулярное  сое-

динение  с  разветвленной  структурой , а  не  агрегат  низкомолекулярных . Его  молекулярный  вес  1100000 , а  коэффициент  седиментации  12,8 S .

    Препарат гепарина  в 16  раз  более  вязок  , чем  гепарин  из муцина  свиньи

Китовый  гепарин (w-гепарин) впервые  был  выделен  из  легких  и  кишечника

кита - полосатика . Отличительная  особенность  его  структуры  заключается

в  том  , что  он  содержит  N - ацетилглюкозамин , к  которому  присоединены другие  группы  гепарина . Молекулярный  вес w - гепарина  близок  к  весу  гепарина  полученного  из  тканей  крупного  рогатого  скота .

                 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ  СВОЙСТВА  ГЕПАРИНА

     Препараты , пути  введения , разрушения . Получают гепарин из легких  крупного  рогатого  скота .  Для  медицинского  применения  выпускается  в  виде  натриевой  соли - аморфного  белого порошка , рас-

творимого  в  воде  и  изотоническом  растворе  натрия  хлорида ; рН  1%

раствора  6,0 - 7,5 .

      Активность  гепарина  определяется  биологическим  методом  -

- по  способности  задерживать  свертывание  крови  и  выражается  в

единицах  действия  ( ЕД ) ; 1  мг  международного  стандарта  гепарина

содержит  130 ЕД ( 1  ЕД = 0,0077 мг ).  Практически  препарат  выпус-

кается  с  активностью  не  менее  110 ЕД  в 1 мг . Для  инъекций  выпус-

кается  раствор  гепарина  по  5000 , 10000  и  20000 ЕД  в  1 мл .

     За  рубежом  выпускается  также  йодогепаринат  натрия  , гепари -

нат ,  другие  препараты  гепарина  пролонгированного  действия .

     Вводится  гепарин  внутривенно , внутримышечно , подкожно , в ви-

де  аэрозоля  ингаляционно , субвагинально .

     В  настоящее  время  получены  гепариноподобные  соединения ,

так  называемые  гепариноиды . К  этой  группе  относится  отечествен -

ный  препарат  синантрин - С , полученный  из  целлюлозы . Он  удержи-

вается  в  крови  дольше , чем  гепарин , поэтому  его  вводят  в  меньших

дозах . Выпускается  в  ампулах  по  5 мл (3200 ЕД) . Вводят  препарат  в

острых  случаях  внутривенно  и  внутримышечно  по  2 мл через  каждые

6 ч. , а  в  тяжелых  случаях - по  4 мл каждые  4 ч. Длительность  приме-

нения  такая  же ,  как  гепарина.

    За  рубежом  испытан  с  благоприятным  эффектом  в  эксперименте 

и клинике  гепариноид G 31150 . К  гепариноидам  относятся  кроме  того,

ликвемин , ликвоид , декстрасульфат , атероид , гемоклар , декстранин,

перитол , требурон , тромбостоп , элепарон  и  др.

     Однако  большинство  указанных  препаратов  все  еще  изучаются  и

пока  не  получили  более  или  менее  широкого  распространения  в кли-

нической  практике , где  по  прежнему  предпочтение отдается  гепарину.

     Гепарин  входит  в  состав  тромболитина , содержащего  трипсин  и

гепарин  в  соотношении  6 :1 . Препарат  обладает  фибринолитическими

и  антикоагулянтными  свойствами ,  выпускается  во  флаконах  по 0,05

и  0,1 г. Пименяют  внутривенно  и  внутримышечно . Для  внутривенного

введения  содержимое  флакона   растворяют  в  20 мл  изотонического  раствора хлорида натрия , для внутримышечных инъекций - в 5 -10 мл 0,5 - 2% раствора  новокаина .  Внутривенно  вводят  медленно ( в течение 3 - 5 мин) . Для  субвагинального  применения  выпускаются  препараты  отечественного  производства  валогеп  и  румынского  производства  —

—  гепарин-1.

   Наружно  применяют  мазь  гепариновую  следующего  состава : гепа-

рина  2500 ЕД , анестезина  1 г. , бензилового  эфира  никотиновой  кис-

лоты  0,02 г. , мазевой  основы  до  25 г. 

    Наиболее  постоянное  общее  действие  гепарина  как  антикоагулянта

наблюдается  при  внутривенном  введении . При  этом  эффект  наступа-

ет  уже  через  3 - 5 .

  Основным  методом  введения  гепарина  в  клинике  в настоящее время является  парентеральный .

  Введенный  в  организм  гепарин  частично  разрушается  в  печени  и

почках , частично  выделяется  в  неизмененном  виде  с  мочой .

  Период  полураспада  гепарина  зависит  от  дозы  введенного  препа-

рата : после  инъекции  3000 ЕД  он  составляет  40  минут  и  после  инъ-

екции  10000 ЕД  69 - 83  мин.
Роль гепарина  в

  гормональной

регуляции  функций
фармакологические

         свойства

         гепарина
         ЗАВИСИМОСТЬ

                МЕЖДУ

          СТРУКТУРОЙ

       ГЕПАРИНА И ЕГО

      БИОЛОГИЧЕСКОЙ

        АКТИВНОСТЬЮ
           БИОСИНТЕЗ

             ГЕПАРИНА

                 И ЕГО

             ТКАНЕВЫЕ

            ИСТОЧНИКИ
     
     

  ВЛИЯНИЕ  ГЕПАРИНА

        НА  ЧЕЛОВЕКА
         ВЛИЯНИЕ  ГЕПАРИНА  НА  ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ  ТРАКТ.
   В  первые  годы  изучения  и  применения  гепарина  как  антикоагулянта,

его  связь  с  системой  пищеварения  представлялась  только  в  том  смы-

сле  , что  этот  препарат  может  вызвать  осложнения .

   В  настоящее  время  есть  данные о  том , что  гепарин  тормозит

желудочную  секрецию  и  обладает  противоязвенным  эффектом . Однако

и  до  настоящего  времени  некоторые  исследователи  пытаются  объяснить  его  противоязвенный  эффект  благоприятным  влиянием  на

гемодинамику .
       ВЛИЯНИЕ  ГЕПАРИНА  НА  СИСТЕМУ  КРОВЕТВОРЕНИЯ

                            И  ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ  КРОВЬ
Несмотря  на  некоторую  противоречивость  литературных  данных  о  вли-

янии  гепарина  на  отдельные  стороны  системы  кровотворения , в  целом

препарат  обладает  заметным  стимулирующим  действием  на  гемопоэз.

Гепарин  уже  в  дозе  250 ед\кг  вызывал  выраженный  лейкоцитоз : у мышей  максимум  через  1  час , у  крыс - через 3 часа . С  возрастанием

дозы  увеличивался  лейкоцитоз , который  возникал  преимущественно

за  счет  лимфоцитов. Опытами  на  новорожденных  и  половозрелых  мышах  и  крысах  установлено, что  многократное  введение  препарата

увеличивало  количество  в  тимусе  и  селезенке  стволовых  кроветворных

клеток. Представляют  интерес  исследования , проведенные  на  кроликах,

в  ходе  которых  выяснено , что  гепарин  существенно  не  влиял  на  содержание  эритроцитов  и  гемоглобина , однако  количество  ретикулоци-

тов  увеличивалось  на  15%  в  первые  часы  после  его  введения.

      Более  четко  установленым  можно  считать  факт  стимуляции гепарином  выработки  лейкоцитов  и  их  фагоцитарной  активности . Так ,

отмечено, что  под  влиянием  гепарина  происходит  возрастание  абсолютного  числа  лимфоцитов  и  некоторое  повышение  нейтрофилов

и  базофилов , увеличивается  число  митозов  в  лимфатических  узлах .

Имеются  наблюдения  о  том , что  гепарин  обладал  двухфазным  дейст-

вием  на  содержание  лейкоцитов  в  крови : вначале , после  введения

препарата , возникали  лейкопения  и  эозинофилия.
 
           ГЕПАРИН  И

 СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ

             СИСТЕМА
  
Функционая  полноценность  сердечно-сосудистой  системы  обуслов-

лена  в  основном  3  факторами : 1) сократительной  способностью  серд-

ца ; 2) тонусом  сосудов ; 3) массой  циркулирующей  крови  и  ее  реологи-

ческими  свойствами . В  регуляции  этих  механизмов  гепарин  принимает

самое  непосредственное  участие . Он  усиливает  работу  сердца , снижая

одновременно  тонус  сосудов  и  улучшая  реологические  свойства  крови.

   У  больных  ишемической  болезнью  сердца  после  курса  лечения  в те-

чение  14  дней  препарат  наряду  с  благоприятными  сдвигами  в  системе

свертывания  и  липидном  обмене  вызывал  улучшение  сократительной

функции  сердца . Это  происходило  за  счет  уменьшения  фазы  изомет-

рического  сокращения , удлинения  периода  изгнания , заметного  сниже-

ния  периферического  сопротивления .

    Гепарин  благоприятно  влияет  на  обмен  макроэргических  фосфатов

в  сердечной  мышце. Он  изменяет  соотношение  компонентов  аденило-

вой  системы  в  различных  отделах  сердца. Наиболее  выраженный  эффект  гепарина  на  энергетический  обмен  сердца  выявлен  через  час

после  его  введения . В  нормальной  сердечной  мышце  гепарин  досто-

верно  повышает  активность  нуклеаз , дезаминаз  глютаминовой  и  адени-

ловой  кислот , нейтральных  протеиназ , трансаминаз  и др.,т.е. активность

основных  энзимов  диссимилярной  фазы  азотистого  обмена.

     Однако  уровень белков  и  нуклеиновых  кислот  при  этом  не  снижает-

ся , по  всей  вероятности , за  счет  одновременного  усиления  их  синтеза.

Характерна  также  тенденция  к  усилению  ресинтеза  гликогена ,  повыше-

нию  липотитической  активности  миокарда ,  нормализации  уровня  суль-

фгидридных  групп  и  др.

       В  условиях  гиподермии  гепарин  улучшает  сердечную  проводимость.

       Общепризнанным  считается  гипотензивное  действие  гепарин . В  ме-

ханизме  его  сосудорасширяющего  эффекта  имеет  значение  снижение

чувствительности  периферических  прекапилляров  к  действию  адренали-

на  и  норадреналина .  Существует  мнение , что  наблюдающееся  при

возбуждении  сосудо-двигательного  центра  снижение  уровня  гепарина

способствует  повышению  чувствительности  артериальных  сосудов  к

катехоламинам . В  то  же  время  гепарин  в  дозе  400 ед\кг  при  4-кратном

введении  у  кошек  снижает  содержание  норадреналина  в  стенках вен и

артерий . Благодаря  сосудорасширяещему  действию  гепарина  увеличи-

вается  плацентарное  кровообращение . У  больных  сахарным  диабетом

методами  реовазографии  и  капилляроскопии  установлены  улучшение

коллатерального  кровообращения , некоторая  нормализация  тонуса

сосудов  и  проницаемости ,  уменьшение  перикапиллярного  отека.

      Многообразие  путей  и  методов  введения  гепарина  базируется  на

патогенетической  основе. Гепарин , как  и  другие  полисахариды , облада-

ет  наиболее  выраженным  эффектом  в  местах  всасывания , циркуляции

и  выведения , т.е.  в  местах  наибольшей  его  концентрации . Поэтому

для  лечения  и  профилактики  тромбоэмболических  осложнений  его

целесообразнее  использовать  путем  введения  в  сосудистое  русло,

при  заболеваниях  дыхательной  системы - в  виде  ингаляций , для  про-

филактики  спаек - внутрибрюшинно и т.д.

       Следует , конечно , учитывать , что  гепарин , подобно  другим  препа-

ратам , обладает  побочным  действием . Общеизвестна  его  способность

при  передозировке  вызывать  гемморагические  явления . Кроме  того в

последнее  время  выявлено  нежелательное  свойство  гепарина  при

длительном  применении  приводить  к  развитию  остеопороза , что  может

способствовать  возникновению  переломов  костей.
                                       

      СПИСОК  ИСПОЛЬЗОВАННОЙ  ЛИТЕРАТУРЫ
1) Д.А. Маслаков “Биологическая  активность  некоторых  полисахари-

    дов  и  их  клиническое  применение”  Минск 1977 , 615  М314

2) А.И. Ульянов , Л.А. Ляпина “Современные  данные  о  гепарине  и

    его  биохимических  свойствах” ,  журнал  “Успехи современной био-

    логии” Т-83

3) Д.А. Фердман “Биохимия” М., Высшая  школа 1966

4) Д.Р. Лоуренс, Н.Н.Бенитт ”Клиническая фармакология” М.,Медицина1991

5) А.И. Грицюк “Клиническое применение гепарина” Киев 1981.
       
              Министерство  здравоохранения  РФ

      Ярославская  государственная  медицинская  академия

         Кафедра  биологической  и  биоорганической  химии
                  
  РЕФЕРАТ

         Гетерополисахариды . Гепарин .
                     
       Выполнил: студент 1 курса
,
13 группы

                                                                  лечебного  факультета


                               
                                   Ухов Владислав


                                                        Руководитель: Хохлова О.Б.

       

                   
                                   Ярославль  1997 

                                  Оглавление 

 

1)  Химическая  структура  гепарина

2)  Зависимость  между  структурой  гепарина  и  его

      биологической  активностью

3)  Биосинтез  гепарина

4)  Фармакологические  свойства  гепарина

5)  Влияние  гепарина  на  человека