Особистий внесок здобувача в публікаціях в наукових спеціалізованих виданнях, затверджених ВАК України, які написані у співавторстві, був наступним. В роботах № 5, 6 із списку наукових праць, написаних спільно з Н.В. Вербенко, автором поставлені мета і завдання дослідження, виконано основний аналіз наявної медичної інформації, здійснено збір та інтерпретацію одержаних даних, розроблено методологічні підстави до основних дослідницьких направлень; в праці № 11, опублікованій спільно з Н.В. Вербенко і в праці № 23, опублікованій спільно з В.П. Самохваловим, М.В. Вербенко, особистий внесок дисертанта полягав у розробці методів дослідження, одержанні основних інформаційних матеріалів та їх аналізі, підготовці висновків дослідження; в праці № 7 із списку наукових праць, написаній спільно з І.О. Строєвською, і в праці № 12, написаній спільно зі Т.А. Парфеновою, автором поставлені мета і завдання досліджень, виконано основний аналіз наявної медичної інформації, здійснені збір та інтерпретацію одержаних даних, сформульовані висновки досліджень.
В патентах на винахід № № 24, 25, опублікованих спільно з Н.В. Вербенко, автором отримані основні інформаційні матеріали, проведено їхній аналіз та підготовлені висновки винаходів.
Апробація результатів дисертації. Основні положення і висновки дисертаційного дослідження доповідались на наступних конференціях, симпозіумах і семінарах: “А.Р. Лурия и психология 21 века” (Москва, 2002); “Біопсихосоціальна модель як нова парадигма розвитку психіатрії в Україні” (Сімеїз, 2002); “Актуальні проблеми впровадження засад доказової медицини в психіатричну, наркологічну, та судово-психіатричну, психотерапевтичну практику” (Ялта, 2004); “Актуальні питання клінічної медицини та післядипломної освіти” (Ялта, 2004); “Актуальні проблеми судової психіатрії та наркології” (Київ, 2006); “Когнітивні розлади при старінні” (Київ, 2006); Всеросійській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Профессиональное гигиеническое обучение. Формирование здорового образа жизни детей, подростков и молодежи” (Москва, 2006); “Четвертая Крымская психиатрическая диагностическая конференция 2006”; “Питання психосоматики, психотерапії та медичної психології” (Дніпропетровськ, 2007); “Пятая Крымская психиатрическая диагностическая конференция 2007”; VII-й міжрегіональній науково-практичній конференції “Опыт и проблемы социальной работы с детьми, молодежью, и молодыми семьями в современных условиях”, (Росія, 2007); “Конференция, посвященная 200-летию Крымской республиканской психиатрической больницы № 1” (Сімферополь, 2007); на засіданнях Кримської республіканської асоціації психіатрів, психотерапевтів і психологів (2003, 2004, 2006, 2007 рр.).
Публікації. Матеріали дисертації викладені в 1 монографії, 38 наукових працях, в тому числі 21 статті у спеціалізованих виданнях, затверджених ВАК України, з них 16 одноосібних, 2 деклараційних патентах на винахід, та 3 – в матеріалах конференцій і симпозіумів.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, аналітичного огляду літератури і 4 основних розділів, узагальнення результатів дослідження, висновків, списку використаних джерел і 7 додатків. Вона викладена на 375 сторніках машинописного тексту (301 сторінка основного тексту дослідження і 74 сторінки – список використаних джерел, таблиці і додатки у вигляді карт обстеження). Список використаної літератури містить 530 джерел (із них 203 – українськомовних і російськомовних авторів, 327 – закордонних англомовних авторів). Роботу проілюстровано 58 таблицями, 10 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ
Когнітивні порушення займають значне місце в структурі клінічних проявів, тому все більше визнання у клініцистів отримує точка зору, згідно якій когнітивний дефіцит може розглядатися як самостійна патологія поруч з позитивними, негативними та іншими розладами. В теперішній час у клінічній практиці при опису психічної патології все частіше використовується термін “нейрокогнітивні розлади”.
В роботі використовується наступне визначення нейрокогнітивних розладів – це локальні і/або дифузні порушення в пізнавальній (когнітивній) сфері, які зумовлені органічними змінами у функціонуванні мозку та його окремих структур. Специфікою нейрокогнітивних розладів при шизофренії є їхній множинний характер, який зумовлений системними патологічними процесами в роботі мозку (Т.Е. Goldberg, 1995; M.F. Green, 1996; C.A. Tamminga, 1997; М.В. Магометова, 2000; И.Я. Гурович, 2001; О.С. Кабанов, 2003; M.M. Kurtz, 2005; R.C. Roberts, 2005). У першому розділі представлено огляд літератури, присвячений дослідженням морфологічних, нейроанатомічних, функціональних, нейрохімічних порушень головного мозку при шизофренії на сучасному етапі.
Другий розділ роботи присвячений обговоренню дослідницької гіпотези даного дисертаційного дослідження, на базі якої були сформульовані основні положення запропонованого інтегративного підходу до діагностики нейрокогнітивних розладів.
Вибір досліджуваних груп, методів дослідження та організація його процедури викладені в підрозділі, присвяченому опису матеріалів і методів дослідження. У відповідності з поставленими метою і завданнями дослідження проводилось на клінічних базах кафедри психіатрії, психотерапії, наркології з курсом загальної і медичної психології КДМУ – Кримській республіканській клінічній психіатричній лікарні № 1 і Кримській республіканській психіатричній лікарні № 5 протягом 2001 – 2007 рр.
В дослідження були включені 367 хворих на шизофренію, в тому числі 256 хворих з параноїдною формою, 71 хворий з простою формою і 40 хворих з кататонічною формою шизофренії у віці від 18 до 45 років. Контрольну групу склали 50 здорових добровольців, які були зіставлені за віком і соціодемографічними характеристиками.
Усі хворі проходили обстеження і лікування у відділеннях Кримської республіканської клінічної психіатричної лікарні № 1 і Кримської Республіканської психіатричної лікарні № 5, Кримського республіканского психоневрологічного диспансеру: в умовах стаціонару отримували лікування 129 (35%) хворих, інші 238 (65%) лікувались амбулаторно.
У 257 (70%) хворих відмічався достатній ефект терапії як класичними, так і атиповими антипсихотиками. 145 (40%) пацієнтів отримували терапію класичними антипсихотиками (галоперідол, трифтазин, аміназин) і 102 (28%) пацієнти отримували терапію атиповими антипсихотиками, 100 (27%) пацієнтів отримували обидва види терапії, 20 (5%) пацієнтів ніякої терапії не отримували. Ефективність антипсихотичної терапії вивчалась у всій досліджуваній групі.
Загальна характеристика досліджених хворих різними формами шизофренії наведена в табл. 1.
Таблиця 1. Загальна характеристика хворих
Примітка. В таблиці наведені середні значення параметрів по групі.
Діагноз встановлювався у відповідності з Міжнародною статистичною класифікацією хвороб, травм і причин смерті (10 перегляд), адаптованою для застосування у відповідності з прийнятими у вітчизняній психіатрії (МКХ-10, 1999). Всі хворі були обстежені за допомогою клініко-психопатологічного, клініко-катамнестичного, нейропсихологічнного, нейрофізіологічного (ЕЕГ) методів.
У третьому розділі представлені результати клініко-психологічного дослідження хворих з різними формами шизофренії.
На підставі якісного аналізу окремих симптомів шкали PANSS було проведено їх додаткову класифікацію; як підставу для класифікації було вибрано стандартизований зміст окремих шкал. До групи позитивних симптомів увійшли P1, P3, P5, P6, G9 симптоми PANSS, які описують поведінку, не обумовлену і не підтверджену зовнішніми стимулами. До негативних симптомів віднесено N1, N2, N3, N4, N6, G7, G12 симптоми, які характеризують поведінкові прояви, що виражають відношення до інших людей – від емоційної чутливості до вербально-комунікативних процесів. До групи когнітивних порушень віднесено P2, N5, N7, G11, G12, G13, G15 симптоми PANSS, яки описують дезорганізацію мислення на різних рівнях протікання психічного процесу – від операційного до інтенціонально-вольового. Слід зазначити, що до групи когнітивних порушень увійшли як позитивні, так і негативні із загальнопсихопатологічними симптомами.
Огляд включених симптомів дозволив дати комплексну характеристику когнітивних порушень у вигляді поєднань наступних ознак: неструктурованісті психологічних процесів, зокрема, мислення (відсутня вища психічна функція з її ієрархічною і опосередкованою будовою); операційних порушень (недоступність індивідові таких розумових операцій як аналіз, класифікація, узагальнення і ін.); порушень мислення як діяльності (відсутність суб'єкта діяльності і його відмітних ознак – мети, мотиву і результату, слідством чого є беззмістовність когнітивної активності, заміна її ригідними стереотипами); порушень уваги; некритичності; вольовіх порушень; аутизації психічної діяльності, що є основною ознакою “втрати змісту” (О.Р. Лурія, 2006) психологічних процесів, спочатку соціальних по своєму походженню.
Перераховані характеристики демонструють інтеграційну структуру когнітивних процесів, та охоплюють широкий спектр порушень когнітивної діяльності: від активаційно-енергетичних до операційно-регуляторних. Розпадається (або не формується) структура когнітивної діяльності в цілому. Симптоми тривоги/депресії можуть додатково погіршувати стан когнітивних функцій. Вираженість когнітивних порушень (визначуваних за шкалою PANSS) в досліджених групах хворих представлена в табл. 2.
Таблиця 2. Вираженість когнітивних порушень за PANSS у хворих з різними формами шизофренії
Приведені дані демонструють наявність когнітивних порушень у хворих всіх груп. Проте статистично достовірні відмінності отримані тільки для певних симптомів, що набувають в логіці дослідження диференціально-діагностичного значення (ч²=31,63; _0,05ч²₁₈=28,87): у групі хворих на параноїдну шизофренію переважають операційні порушення психологічної структури діяльності (ч²=14,03; _0,01ч²₄=13,28; р≤0,01); у групі хворих на просту шизофренію – порушення уваги (ч²=11,24; _0,05ч²₄=9,49; р≤0,05); у хворих на кататонічну форму і у хворих 1-ої групи на параноїдну форму переважаючим є розпад структури психологічної діяльності (ч²=14,68; _0,05ч²₆=12,59; р≤0,05).
Порівняльний аналіз співвідношення позитивних, негативних і когнітивних симптомів, характерних для кожної групи хворих окремо, підтвердив наявність когнітивних порушень у всіх хворих. Когнітивні симптоми виявилися більш вираженими у хворих першої групи (параноїдна форма) у вигляді дезорганізації мислення, порушень абстрактного мислення, вольової сфери і соціального функціонування в цілому (ч²=9,34; _0,05ч²₃=7,82). З когнітивних порушень в групі хворих на просту форму шизофренії переважають наступні симптоми: порушення уваги, операційні порушення і загальна аутизація психічної активності (ч²=11,24; _0,05ч²₄=9,49; р≤0,05).
Відмітною ознакою хворих на кататонічну форму шизофренії є переважання в структурі психопатологічних симптомів когнітивних порушень: операційних та основних психологічних умов когнітивної діяльності (уваги, інтенції, регуляції) (ч²=14,68; _0,05ч²₆=12,59; р≤0,05). Тому саме по відношенню до даної форми шизофренії коректно говорити не просто про порушення когнітивних функцій, а про системні розлади когнітивної діяльності.
Серед виділених із шкали PANSS когнітивних симптомів переважали наступні. У хворих на параноїдну шизофренію переважали порушення позитивного спектра. Найбільш вираженими виявились: дезорганізація мислення (>5 балів) і соціального функціонування в цілому (>5 балів). Описані особливості мають статистично вірогідний характер (ч²=14,03; _0,01ч²₄=13,28; р≤0,01).
За даними нейропсихологічного обстеження у 44 (17,2%) хворих відмічались виражені зниження загальної продуктивності психічної діяльності; у 211 (82,4%) хворих були виявлені модально неспецифічні порушення пам'яті. Виражені порушення полягання мети, програмування і контролю психічної діяльності в цілому продемонстрували 124 (48,4%) пацієнти. При статистичному аналізі результатів дослідження виявлена залежність ступеня виразності нейропсихологічних порушень від клінічних проявів захворювання і тривалості антипсихотичної терапії захворювання (ч²=7,64; _0,05ч²₂=5,99; р≤0,05).
Таким чином, провідним синдромоутворюючим фактором нейрокогнітивних порушень при параноїдній формі шизофренії є порушення вибірковості психічних процесів у вигляді підвищеного розгальмування останніх, яка робить практично неможливим здійснення планомірної та організованої психічної діяльності. Нейропсихологічна інтерпретація описаного синдрому в логіці і термінах локально-топічної діагностики дозволяє припустити функціональну втягненність в патологічний процес медіобазальних відділів лобно-скроневих структур мозку.
У хворих на просту форму переважали порушення негативного спектру: ущільнення афекту (>5 балів), емоційне відсторонення (>6 балів), порушення уваги (>6 балів) і соціального функціонування в цілому. Відмінності статистично вірогідні (ч²=11,24; _0,05ч²₄=9,49; р≤0,05).
За результатами нейропсихологічного обстеження в даній групі виділені: зниження нейродинамічних параметрів психічної активності (100%); порушення зорової пам'яті (54,9%); зменшення об'єму слухомовної пам'яті (54,9%); помилки в акустичному немовному (49,2%), зоровому (46,5%) і тактильному (47,8%) гнозисі. Порівняльний аналіз результатів нейропсихологічного дослідження хворих даної групи з результатами хворих інших груп статистично вірогідний (ч²=41,14; _0,01ч²₁₅=30,58; р≤0,01). Інтерпретація одержаних результатів у логіці топічної діагностики дозволяє припустити зниження рівня функціонування глибинних структур мозку в поєднанні з дефіцитарністю лобних і скронево-тім'яно-потиличних відділів (асоціативних відділів кори великих півкуль). Виявлена виражена латералізація симптомів: недостатність префронтальних і скроневих структур (у вигляді порушення рухових і мовних функцій, слухомовних мнестичних дефектів) має лівопівкульну локалізацію, а дисфункція задніх відділів (у вигляді порушень гнозису, в тому числі зорово-просторового) – білатеральна.
Серед позитивних і негативних симптомів, типових для хворих з кататонічною формою шизофренії, найбільш виражений характер мали наступні: дезорганізація мислення (>5 балів); порушення вольової сфери (>5 балів); порушення поведінки в цілому (>6 балів). Усі відмінності мають статистично вірогідний характер (ч²=14,68; _0,05ч²₆=12,59; р≤0,05).
Аналіз даних нейропсихологічного дослідження виявив порушення довільної регуляції діяльності (100%), дефіцит контролюючих функцій за результатами виконання завдань, виражені модально-неспецифічні порушення пам'яті; порушення зорово-просторової діяльності (72,5%). Одержані дані статистично вірогідні (ч²=34,07; _0,01ч²₁₅=30,58; р≤0,01). Таким чином, диференційно-діагностичними радикалами нейропсихологічних порушень при кататонічній формі шизофренії виступають: патологічний розпад полягання мети, програмування і контролю; порушення тонічної і динамічної організації рухів і дій; виражений дефіцит енергетичного забезпечення психічної діяльності, що проявляється як в ланці активації, так і в ланці регуляції. Структура визначеного дефекту дозволяє припустити зацікавленість в патологічному процесі глибинних (підкоркових і стовбурових) відділів головного мозку. Більше того, виявляються ознаки дисфункції і/або функціональної неспроможності правої півкулі головного мозку, які виразно проявились при проведенні сенсибілізованих проб, розрахованих на ізольовану обробку матеріалу, переважно правою півкулею.
Описані симптомокомплекси дозволяють визначити провідний фактор нейрокогнітивних порушень для різних форм шизофренії: для параноїдної форми – це фактор порушення вибірковості психічних процесів, для простої форми – це фактор парціальних модально-специфічних порушень; для кататонічної форми – це модально-неспецифічний фактор порушення психічної діяльності.
Дані нейропсихологічного дослідження виявили нейрокогнітивні порушення у всіх хворих – мова йде про випадіння нейропсихологічних факторів у структурі гностичних функцій різних модальностей, а також мовних, мнестичних і інтелектуальних функцій. Виразність даних нейропсихологічних синдромів визначалась місцем і загальним структурним значенням виявлених нейропсихологічних факторів у психологічній структурі діяльності.
Отримано підтвердження (на психометричному і нейропсихологічному рівнях аналізу симптоматики) наявності в структурі шизофренії нейрокогнітивних розладів поруч з негативною і продуктивною симптоматикою.
В якості методу експрес-діагностики нейрокогнітивних розладів найбільш валідним виявився тест дослідження зорово-просторових синтезів. Аналіз одержаних результатів у контексті оцінки ефективності проводимої антипсихотичної терапії дозволив виділити ряд закономірностей, які отримали математико-статистичне підтвердження. Так, у хворих, які не зазнавали затруднень при виконанні тестів на зорово-просторові синтези, відмічалась достатньо виражена відповідь на проводиму антипсихотичну терапію, як традиційними, так і сучасними атиповими антипсихотиками. Разом з чим, у 87% хворих, котрі демонстрували порушення зорово-просторових синтезів різного ступеня виразності, відповідь на проводиму терапію традиційними антипсихотиками була недостатньо визначеною, відмічалась тенденція до зростання дефіцитарних симптомів захворювання (оцінка вірогідності за ч²-критерієм: ч²_емп.=12,3; _0,01ч²=6,64; р≤0,01). Призначення в якості терапії препаратів класу атипових антипсихотиків показало позитивний ефект лікування у 54% хворих групи, що розглядалась (ч²_емп.=5,98; _0,05ч²=3,84; р≤0,05).
Узагальнюючи одержані результати порівняльної оцінки психофармакологічних ефектів проводимої терапії у хворих з різним нейропсихологічним статусом і різним ступенем виразності зорово-просторових порушень, можна стверджувати, що у хворих з недостатньою відповіддю на проводиму антипсихотичну терапію традиційними нейролептиками є ознаки переважання правосторінних і двосторінних функціональних порушень структур головного мозку (ч²_емп.=19,67; _0,03ч²=18,04; р≤0,03).
Аналіз результатів виконання хворими завдань на діагностику зорово-просторових синтезів в контексті психометричної оцінки їхнього клінічного статусу підтвердив наявність зв'язку між ступенем виразності негативних симптомів за шкалою PANSS і порушеннями зорово-просторових синтезів (ч²_емп.=8,94; _0,01ч²=6,64; р≤0,01). В описаному контексті нейрокогнітивні розлади у вигляді зорово-просторового дефіциту набувають значення реальної диференційно-діагностичної ознаки розвитку негативної симптоматики в загальній структурі психопатологічного стану при шизофренії.
У четвертому розділі наводиться опис результатів нейрофізіологічного дослідження хворих з різними формами шизофренії, а також – багатомірного статистичного аналізу, проведеного з метою виділення дискретних груп хворих, які характеризуються певними порушеннями психічної діяльності.
У хворих на шизофренію більш, ніж в чотири рази нижче амплітуда Ь-ритму, і в 6 разів – в-хвиль. Відмічаються вірогідно значущі відмінності між групами за показниками альфа – і бета-індексу. Порівняльний аналіз змін показників активації мозку при відкриванні очей підтверджує, в цілому, виявлені закономірності в фоновому режимі: на відміну від здорових осіб, у хворих на шизофренію реакція активації при відкриванні очей виражена дуже слабко. Коефіцієнт активації практично не змінюється і залишається рівним в межах значень фонового режиму: КА=0,56±0,41 в пробі “Відкриті очі” і КА=0,52±0,42 в фоновому режимі (p>0,05). Перевірка статистичної гіпотези щодо інтенсивності зрушень альфа – і бета-індексу в певному направленні здійснювалась з використанням критерію Вілкоксона. Одержані дані свідчать про своєрідність “спотворення” реакції в діапазоні Ь-ритму (порівняно з контрольною групою): відмічається збільшення внеску Ь-хвиль в загальну структуру біоелектричної активності мозку (W= –78,0 для n=14, при p≤0,02). Оцінка характеру відповідних змін для в-хвиль не отримала статистичного підтвердження: різноспрямованість змін бета-індексу не дозволяє зробити висновок про переважаючий тип реакції у вказаному діапазоні (W=44,0 для n=15, при p>0,21). Одержані результати є додатковим аргументом на користь зниження компенсаторних можливостей мозку, яке проявляється у вигляді спотворення нейрофізіологічної активності в умовах відповідних функціональних проб.
На заключному етапі дослідження було проведено порівняльний аналіз результатів електроенцефалографії в різних групах хворих (з урахуванням форми шизофренії), в якості контрольної групи виступали здорові учасники дослідження. Предметом порівняння виступили показники внеску ритмів високочастотного діапазону (альфа – і бета-індекси) в фоновому режимі і в режимі гіпервентиляції.
Згідно показників описової статистики (середнє, медіана, мінімум, максимум, стандартне відхилення), найбільш високий показник Ь-активності відмічається в групі хворих з параноїдною шизофренією (41,0±11,7, p≤0,01). Вірогідність відмінностей для показника альфа-індексу між контрольною групою (34,4±5,1) і групою хворих на параноїдну шизофренію не підтверджена. Звертають на себе увагу результати хворих з кататонічною формою шизофренії: в цій групі відмічається самий низький показник альфа-індексу і найменше значення стандартного відхилення (23,4±4,2), яке свідчить про однорідність одержаних результатів (p≤0,01).
Для показника бета-індексу в режимі фонового запису ЕЕГ відмічені наступні емпіричні факти: найменші значення в-активності спостерігаються в двох групах – хворих з параноїдною (21,0±6,3) і простою (19,3±4,6) формою шизофренії (р>0,56); відмінності між вказаними двома групами, залишилися, мають статистично вірогідний характер (p≤0,01). За показником внеску біопотенціалів бета-діапазону в загальну структуру ЕЕГ близькими один до одного виявились контрольна група (27,3±2,1) і група хворих кататонічною (26,6±9,6) формою шизофренії (р>0,08). При цьому звертає на себе увагу значний розкид показників бета-індексу саме в групі з кататонічною формою шизофренії.
На підставі одержаних результатів виділені окремі показники ЕЕГ, які набувають диференційно-діагностичне значення в аспекті оцінки функціонального стану мозку при шизофренії. Для параноїдної форми шизофренії – це високий альфа-індекс при запису ЕЕГ у фоновому режимі; для кататонічної форми – мінімальний внесок Ь-ритмики в загальну структуру ЕЕГ на фоні “нормальних” показників в-активності; для простої форми – поєднання низьких індексів Ь- і в-активності.
Порівняльний аналіз змін біоелектричної активності мозку (в Ь-діапазоні)
в різних функціональних режимах для учасників груп (з використанням непараметричного критерію Вілкоксона) виявив наступні факти: відсутність статистично вірогідних зрушень альфа-індексу в контрольній групі (W= –40,0 для n=15, при p>0,048); статистично вірогідне зниження частки Ь-хвиль в загальній структурі ЕЕГ для хворих на параноїдну шизофренію (W= –82,0 для n=16, при p≤0,05); статистично вірогідне підвищення частки Ь-хвиль в загальній структурі ЕЕГ для хворих на шизофренію простої форми (W=134,0 для n=16, при p≤0,022) і кататонічної форми (W=97,0 для n=16, при p≤0,022).
Статистичний аналіз показав найбільшу узгодженість у змінах альфа-індексу в групі хворих з параноїдною шизофренією (у=7,3), величина розкиду
в двох інших групах хворих значно вище і наближається до відповідного показника контрольної групи. Найбільше значення медіани відмічається в групі хворих з простою формою шизофренії, що свідчить про виражене підвищення
Ь-активності в умовах гіпервентиляції. Статистична вірогідність цього висновку отримала підтвердження: альфа-індекс в ЕЕГ хворих на просту форму шизофренії вірогідно вище, ніж в контрольній групі (р≤0,01), групі хворих на параноїдну шизофренію (р≤0,002) і хворих на кататонічну форму (р≤0,05).
Результати порівняльного аналізу змін біоелектричної активності мозку (в в-діапазоні) в різних функціональних режимах для учасників груп виявили наявність статистично вірогідних зрушень протилежної направленості тільки для двох груп: зниження в-активності в контрольній (W= –108,0 для n=16, при p≤0,022) і підвищення – в групі хворих на кататонічну шизофренію (W=62,0 для n=11, при p≤0,018). В двох інших групах – хворих на шизофренію параноїдної і простої форми шизофренії – зміни в-активності не мали вірогідного характеру.
Результати проведеного порівнільного аналізу внеску ритмів високочастотного діапазону (альфа – і бета-індекси) в фоновому режимі і в режимі гіпервентиляції в різних групах хворих (з урахуванням форми шизофренії) підтверджують наявність істотних змін на нейрофізіологічному рівні активності мозку при шизофренії. Відсутність вірогідних змін для Ь-ритму в контрольній групі при зміні функціонального режиму (з фонового на режим гіпервентиляції) може розглядатися як додатковий аргумент на користь високих компенсаторних можливостей мозку, який знаходиться в нормальному функціональному стані. Модулюючий характер змін біоелектричної активності мозку зберігається і в умовах його патологічного стану: направлення зрушення активності визначається вихідним функціональним станом. Так, для параноїдної форми шизофренії (при вихідно високому альфа-індексі в фоновому режимі) характерно вірогідне зниження внеску хвиль Ь-діапазону в загальну структуру ЕЕГ; для простої і кататонічної форм (що відрізняються низькими коефіцієнтами Ь-активності при фоновому запису ЕЕГ) – характерною реакцією мозку є підвищення ритмічної активності в Ь-діапазоні.
Біоелектрична активність в-діапазону є менш ілюстративною для оцінки загального рівня активності мозку. Але, якщо розглядати реакцію даного діапазону в контрольній групі в якості оптимально-нормативної, то тоді отримує підтвердження тезис щодо “спотворення” характеру реактивності мозку, який знаходиться в патологічному стані (зокрема, при шизофренії).
Одержані результати дозволяють впевнено говорити про наявність об’єктивних даних виражених функціональних порушень мозкової активності при шизофренії. Одержані відмінності для різних форм шизофренії (в різних режимах реєстрації біоелектричної активності мозку) свідчать про специфічність і диференційованість нейропсихологічних симптомів (або мозкових дисфункцій) в клініці загальної психопатології при шизофренії.
Для проведення кластерного аналізу в якості перемінних використовувались наступні показники: демографічні (вік, тривалість захворювання); клінічні (форма шизофренії, провідні симптоми за PANSS; форма терапії); нейропсихологічні (провідний синдром нейрокогнітивних порушень, півкульовий функціональний дефіцит); нейрофізіологічні (клінічний опис ЕЕГ). На підставі порівняльного аналізу було виділено 5 кластерів.
Нейрокогнітивні порушення мали місце у всіх кластерах хворих, однак структура виявлених порушень задавалась дією провідного фактора. Виявлених факторів було три – модально-неспецифічний фактор порушення психічної діяльності (II і III кластери), фактор дифузних модально-специфічних порушень (I і IV кластери), фактор аспонтанності і порушення вибірковості психічних процесів (V кластер). Крім того, у всіх хворих відмічались випадки втягненості в патологічний процес структур правої півкулі, що, як правило, обтяжувало загальний характер нейрокогнітивних порушень і знаходило своє відображення на характері змін біоелектричної активності мозку. Для перевірки статистичної гіпотези щодо впливу фактора міжпівкульної асиметрії було проведено порівняльний аналіз усереднених показників ритмічної активності основних видів для правої і лівої півкуль окремо з використанням непараметричного критерію Вілкоксона (р).
Згідно отриманих даних, для хворих I кластера характерно переважання активності двух діапазонів – альфа (46,8±3,0 при р≤0,03) і бета₁ (22,4±4,7 при р≤0,05) в правій півкулі. Статистична вірогідність одержаного результату дозволяє говорити про своєрідну “защемленість” лівої півкулі у відношенні сприйняття та обробки сенсорної інформації. Даний висновок підтверджується результатами нейропсихологічного дослідження: в структурі нейрокогнітивних порушень присутні два провідних фактора – порушення вибірковості і модально-специфічні порушення пам¢яті, дія яких зумовлює практичну недоступність для хворого процесів повноцінної обробки інформації.
Порівняльний аналіз асиметрії амплітудно-частотного спектра у хворих II кластера показав відсутність вірогідних відмінностей для всіх порівнюваних діапазонів: альфа (р≥0,08); бета₁ (р≥0,14); д-ритму (р≥0,9); крім и-ритму, який вірогідно вище представлений для лівої півкулі (p<0,05).
Таким чином, для хворих II кластера характерно домінування повільнохвильової активності з ознаками міжпівкульної асиметрії. Традиційно, в нейрофізіологічному трактуванні, и-ритм пов¢язують з наявністю агресивних і психопатичних рис, а також – із затрудненнями соціальної адаптації. Виразність цього ритму позначається лише на збільшенні розкиду показників високочастотних ритмів, без досягнення вірогідних відмінностей по відношенню до аналогічних показників правої півкулі.
За результатами порівняльного аналізу результатів ЕЕГ, у хворих III кластера на тлі повільнохвильової активності, що зростає, відмічається виражена міжпівкульна асиметрія у розподілі основних хвиль неспання. Це стосується, в першу чергу, повільноамплітудних и-хвиль, частка яких в структурі ритмічної активності правої півкулі (39,8±7,6) вірогідно вище по відношенню до лівої півкулі (31,1±11,8) при р≤0,03. Відмічається частка ритмів Ь- (47,7±7,1 при р≤0,05) і в-(25,3±3,6 при р≤0,01) діапазонів, яка зросла, в біоелектричній активності правої півкулі. Співвідношення ритмів Ь- і в-діпазонів – аналогічно такому для хворих I кластера: частка цих хвиль в амплітудно-частотному спектрі правої півкулі значно перевищує внесок цих хвиль в активність лівої півкулі, при цьому лівопівкульний дефіцит ритмічної активності цього типу виражений значно порівняно з хворими I кластера.
Можна припустити, що перевага правої півкулі за показниками Ь- і в-ритмів у хворих I і III кластерів мають різне походження. В першому кластері, хворі якого відрізняються більш високими показниками віку, одержаний показник міжпівкульної асиметрії відображає загальний функціональний дефіцит лівої півкулі, що виражається у відповідних симптомах нейрокогнітивних порушень. В III кластері перевага правої півкулі може розглядатися як результат компенсаторної активності Ь- і в-ритмів, яка зросла, на тлі збільшення повільнохвильової активності правопівкульних структур.
Для хворих IV кластера відмінності в розподілі ритмів відмічені лише для повільнохвильової активності, хотя вірогідні значення відмічаються тільки
в и-діапазоні: в лівій півкулі (30,3±7,9) внесок даного ритму в загальну структуру ЕЕГ вірогідно вище (р≤0,01) такого в правій півкулі (21,9±3,3). Слід зазначити, що дані, одержані для правої півкулі, відрізняються більшою однорідністю
(за показником стандартного відхилення). Наростаюча повільнохвильова активність в лівій півкулі стає відмінним маркером перебігу захворювання в цій групі.
Можна припустити, що початок захворювання після підліткового віку протікає на тлі функціонально зрілої правої півкулі, яка характеризується характеристиками амплітудно-частотного спектра, що склалися. Схильність у цьому віці до патологічної трансформації структур лівої півкулі пояснюється незавершеністю на цьому етапі вікового розвитку процесів цереброгенезу для лівопівкульних структур. Вище вже зазначалось, що у більшості хворих цієї групи ЕЕГ мала нормативні характеристики.
Структура біоелектричної активності двох півкуль у хворих V кластера подібна такій у хворих III кластера, разом з тим, є принципові відмінності: зростає вся ритміка повільнохвильової активності правої півкулі д-(32,5±9,9 при р≤0,02) і и-(52,9±6,8 при р≤0,01) діапазонів з одночасним зростанням (вірогідного рівня) частки Ь- діапазону (48,1±3,4 при р≤0,04).
У клінічному стандартизованому опису ЕЕГ відмічається втягненість в патологічний процес середньо – і нижньостовбурових структур, яка, згідно одержаним даним, мала максимально несприятливий вплив на структури правої півкулі. В нейропсихологічному аспекті хворі даної групи мали найбільш виражені нейрокогнітивні порушення.
Таким чином, до найбільш інформативних перемінних, згідно результатів проведеного кластерного аналізу, слід віднести: вік, тривалість захворювання, повільнохвильовий спектр (д- і и-хвилі) і високочастотний спектр (Ь- і в₁-ритми) біоелектричної активності головного мозку. Зростання повільнохвильової активності в правій півкулі супроводжується зростанням високочастотних складових ЕЕГ, в той час аналогічні зміни повільнохвильової активності в лівій півкулі мають локально ізольований характер.
Для виділення фенотипічно ортогональних комплексів порушень серед психофізіологічних, нейропсихологічних і психометричних характеристик використовувався метод факторного аналізу. Факторизації були піддані значення 13 найбільш значущих та узагальнених характеристик хворих на шизофренію. Перший фактор (Ф₁) – “високочастотні характеристики ЕЕГ”, визначається трьома показниками, які відображають частку в загальній структурі ЕЕГ ритмічної активності трьох високочастотних діапазонів: Ь-, в₁- і в₂-хвиль. Більше того, з цими показниками корелювали два інших показники ЕЕГ: и-хвилі і медіана. Другий фактор (Ф₂) – “повільнохвильова активність ЕЕГ” – описується показниками відповідних діапазонів біоелектричної активності головного мозку (д-і и-хвилі). Звертає на себе увагу той факт, що у зворотній кореляції з цими показниками виявились значення медіани і форма шизофренії. Третій фактор (Ф₃) отримав назву “інтегративний показник нейрокогнітивних порушень”. Максимальні (статистично вірогідні) навантаження по даному фактору мають показники оцінки когнітивних симптомів за стандартизованою шкалою PANSS і нейропсихологічною оцінкою нейрокогнітивного статусу хворого. В кореляційній плеяді цього фактора виявились: 1) форма шизофренії і частка Ь-хвиль (прямий кореляційний зв'язок); 2) виразність д-і в₂-хвиль (зворотний кореляційний зв'язок). Одержаний результат повністю співпадає з уже описаними результатами порівняльного дослідження психометричного і нейропсихологічного статусів хворих з різними формами шизофренії.
По четвертому фактору (Ф₄) максимальне навантаження мали дві перемінні – вік і тривалість захворювання, тому він позначений як “хронометричний фактор”. П'ятий фактор (Ф₅) – “генетична схильність” – пов'язаний з однойменною ознакою (наявність серед родичів хворого хворих з аналогічним діагнозом). Крім того, з цим фактором в позитивному кореляційному зв'язку виявились показники “форма шизофренії” і “тип терапії”, а в негативній – “вік”. Факторні навантаження характеристик статусу хворих на шизофренію представлені у табл. 3.
Таким чином, проведений факторний аналіз із застосуванням методів аналізу головних компонент і варімакс-обертання підтвердив наявність в структурі психопатологічних і нейрокогнітивних порушень при шизофренії декількох самостійних компонентів. Всі виділені фактори можуть бути присутні у одного хворого, але вімінності в їх представленості визначають змістовно-структурну специфіку наявних нейрофізіологічних, нейропсихо-логічних і поведінкових порушень.

Таблиця 3. Факторні навантаження характеристик хворих на шизофренію
Примітка. Факторні навантаження <0,25 відсутні.
На підставі аналізу одержаних результатів розроблена інтегративна психофізіологічна модель, яка об'єднує інтерпретаційні схеми феноменологічного (клініко-описового) підходу, принципи нейропсихоло-гічного (системно-факторного) аналізу і дані об'єктивного дослідження біоелектричної активності мозку (рис. 1).
Дана модель відображає системний характер патогенезу шизофренії і включає в себе: середовищні фактори, дисбаланс нейрохімічної активності і метаболізму мозку, генетично детерміновані порушення церебральних функцій і мозкові дисфункції раннього онтогенезу, адаптивні механізми, нейрокогнітивні розлади і психопатологічні синдроми захворювання.
Основне значення в цій моделі займають нейрокогнітивні порушення, яким надається статус ключових і визначальних в симптоматиці шизофренії. Будучи біогенетично детермінованими, вони залежать від особливостей раннього онтогенезу (як органічного, так і соціально-психологічного порядку), церебральних дисфункцій в цілому і обміну нейромедіаторів. Структура нейрокогнітивних розладів визначає специфіку і виразність основних психопатологічних симптомів захворювання. Рівень участі кожного із складових елементів моделі дозволяє прогнозувати не тільки виразність основних симптомів шизофренії, але і ймовірну відповідь на проводиму терапію, і прогноз захворювання в цілому.

Позитивні симптоми

Дисбаланс нейромедіаторів (дофамін/серотонін)

Генетичні, онтогенетичні церебральнні дисфункції, функціональні порушення мозкової діяльності

Нейрокогнітивні розлади

Негативні симптоми

Середовищні фактори

 
Рис. 1. Модель патогенетичних механізмів нейрокогнітивних розладів у структурі психопатологічних симптомів при шизофренії
Оскільки нейрокогнітивні розлади завжди присутні в актуальному статусі хворого на шизофренію, незалежно від стадії розвитку захворювання, і відрізняються доступністю емпіричної об'єктивації – все це робить нейрокогнітивні симптоми зручними для використання їх в якості показників оцінки ефективності терапії. Розроблена модель узагальнює наявні дані про різноманітність симптомокомплексів при різних формах шизофренії, і дозволяє розроблювати індивідуальні стратегії терапії шизофренії з урахуванням нейрофункціонального стану мозкових структур.
У п'ятому розділі наводяться результати дослідження ефективності терапії нейрокогнітивних розладів при шизофренії. Терапевтичний ефект оцінювався в контексті елімінації основних болісних проявів процесу (з використанням непараметричного ч²-критерію). Перевірка статистичної гіпотези підтвердила наявність статистично вірогідного зв'язку між виразністю нейрокогнітивних розладів при шизофренії та ефективністю проводимої антипсихотичної терапії (ч²=17,84; _0,05ч²₈=15,51; p<0,05). Адекватна оцінка ступеня виразності нейрокогнітивних розладів у хворих на шизофренію перед початком медикаментозної терапії дозволяє прогностично оцінити передбачуваний ефект психофармакотерапії.
На підставі патогенетичної моделі, запропонованої автором, були проведені дослідження, присячені проблемі резистентності до проводимої антипсихотичної терапії у хворих на шизофренію. З метою виділення групи пацієнтів з вираженою резистентністю було оглянуто 367 хворих на шизофренію, котрі вже отримують нейролептічну терапію. В якості основних клінічних маркерів резистентності розглядались: швидкий (в перші 3 дні терапії) розвиток виражених екстрапірамідних розладів (у вигляді окулогірних кризів, акатизії, гіперкінезів, гострих дистоній), які не реагують на застосування антипаркінсонічних препаратів; різке підсилення або поява продуктивної симптоматики (у вигляді галюцинаторних і маячних переживань, підсилення тривоги, поява страху) на тлі проводимої психофармакотерапії; швидкий розвиток виражених соматичних побічних ефектів психотропних препаратів за відсутності адекватної антипсихотичної реакції на проводиму терапію.
Перелічені ознаки виявлено у 29 хворих (20 чоловіків і 9 жінок) у віці від 18 до 26 років. Параноїдна форма шизофренії (F20.0) була діагностована у 17 хворих, проста форма (F20.6) – у 8 хворих, кататонічна форма (F20.2) – у 4 хворих. 26 пацієнтам була призначена традиційна терапія (аміназин, трифтазин, галоперідол), 2 пацієнти знаходились на монотерапії рисперідоном, 1 пацієнт отримував оланзапін.
У більшості хворих даної групи (71,6%) була виявлена спадкова обтяженість, переважно неідентичними психічними захворюваннями. Згідно анамнестичних даних, про наявність пре- і антенатальної патології можна говорити в 93,1% випадків; стигми дизембріогенезу зафіксовано в 75,8% випадків; в 75,8% випадків відмічались алергічні реакції на харчові продукти в різні періоди онтогенезу, що є непрямим аргументом на користь можливих дисфункцій гіпоталамо-діенцефальної системи.
Для перевірки статистичної гіпотези щодо значимості виділених клінічних ознак в якості контрольної групи були відібрані у випадковому порядку
29 хворих на шизофренію, котрі отримували нейролептичну терапію, але не демонстрували ознак резистентності. Порівняльний аналіз відмінностей у розподілі показників – спадкової обтяженості, наявністі пре- і антенатальної патології, стигм дизембріогенезу, харчових алергій – в двох групах з використанням U-критерію Манна-Уїтни підтвердив статистичну гіпотезу щодо вірогідно більш високих значень цих показників в групі хворих з резистентністю (U_емп.=179; U_0,01=270; р≤0,01). Тому вказані клініко-анамнестичні показники хворих на шизофренію є маркерами схильності до терапевтичної резистентності.
В клінічній картині хворих з резистентністю до проводимої терапії переважали негативні і нейрокогнітивні симптоми. У більшої половини хворих (58,6%) вже до початку лікування спостерігались ознаки мікрокататонічної симптоматики у вигляді м¢язової рігідності, пальцевих стереотипій, гіпомімії. Оцінка відмінностей між двома групами (основною і контрольною) за рівнем виразності трьох груп симптомів – позитивних, негативних і нейрокогнітивних – показала наступні результати: відсутність вірогідних відмінностей для показників позитивних симптомів (U_емп.=348; U_0,05=314; р≥0,05); наявність вірогідних відмінностей для негативних (U_емп.=295; U_0,05=314; р≤0,05) і нейрокогнітивних (U_емп.=113; U_0,01=270; р≤0,01) симптомів. Серед психометричних характеристик, що використовуються для стандартизованого опису клінічної картини хворих на шизофренію, в якості прогностично значущих для оцінки успішності майбутньої терапії і ризику розвитку резистентності до неї виділені: виразність негативних симптомів (перш за все, емоційна і соціальна відстороненність) і нейрокогнітивних симптомів (порушення уваги, волі і концептуальна дезорганізація).
Були вивчені нейрофізіологічні і нейропсихологічні кореляти резистентності до терапії при шизофренії (табл. 4).
Таблиця 4. Функціональна зацікавленість в патологічному процесі структур головного мозку у хворих на шизофренію
Розподіл нейропсихологічних синдромів, який свідчить про функціональну асиметрію порушень, та відображає переважну зацікавленість в патологічному процесі певної півкулі (або обох відразу) в контрольній і основній групі хворих має статистично вірогідні відмінності (ч²_емп.=18,04; _0,01ч²_крит.=16,81, p≤0,01).
Результати нейропсихологічного обстеження у більшості випадків відповідали нейрофізіологічним особливостям, виявленим при проведенні ЕЕГ дослідження. У хворих на шизофренію, резистентних до терапії традиційними нейролептиками, виявляється тенденція до переважання правосторонніх і двосторонніх порушень структур головного мозку. Зацікавленість конвексітальних структур проявляється на тлі загального порушення регуляторних та активаційних аспектів психічної діяльності, що свідчать про недостатність або дисфункції неспецифічних утворень головного мозку.
Виявлені ознаки функціональної церебральної дисфункції, які проявляються переважно в недостатності правопівкульних структур мозку, відображають схильність до резистентності до антипсихотичної терапії.
Згідно результатів проведених нейропсихологічних досліджень, основним радикалом увсіх виділених нейропсихологічних синдромів при шизофренії різних видів виступає нейродинамічний дефіцит, який бере саму безпосередню участь в механізмі формування нейрокогнітивних розладів. Нейрофізіологічним корелятом динамічного фактору в структурі психічної діяльності є неспецифічна активаційна система мозку, яка анатомічно підтримується роботою глибинних підкоркових і верхньостовбурових відділів мозку. Функціональний дефіцит неспецифічної активаційної системи мозку корелює з порушеннями процесів нейрорецепції в дофамінергічній системі (десенситизації дофамінових рецепторів), що є біохімічною базою активаційної системи.
Використання нейропсихологічних даних в клінічній практиці дозволяє визначити основні напрямки патогенетичних підходів до терапії, придатних для лікування нейрокогнітивних розладів при шизофренії.
Вибір терапевтичної тактики проводився в напрямку нормалізації активності дофамінових рецепторів з використанням традиційних методів терапії шизофренії (різні класи антипсихотичних препаратів), а також підвищення функціональної активності головного мозку за допомогою нейропротекторних і ноотропних лікарських речовин.
Спираючись на відомі механізми дії певного класу лікарських речовин,
в лікувальних цілях були вибрані наступні препарати: ноотропні препарати з домінуючим мнестичним ефектом (піролідонові ноотропні препарати переважно метаболічної дії), ноотропні препарати змішанного типу з широким спектром ефектів (нейропротектори), активатори метаболізму мозку, антиоксиданти, речовини, що впливають на систему гамма-аміно-масляної кислоти (ГАМК).
Предметом порівняльного аналізу став актуальний нейрокогнітивний статус хворих на шизофренію, динаміка якого в процесі медикаментозної терапії використовувалась в якості критерію оцінки ефективності певного препарату. Математична оцінка вірогідності відмінностей і перевірка статистичних гіпотез проводилась з використанням критеріїв непараметричної статистики: U-критерій Манна-Уїтни; Т-критерій Вілкоксона; ч²-критерій.
В дослідження були включені пацієнти, які знаходились в стані ремісії і отримували монотерапію атиповим антипсихотиком. Призначення ноотропних препаратів проходило в якості додаткової терапії, використовувались середні терапевтичні дозування препаратів, що рекомендуються для даного контингенту хворих. Контрольну групу склали пацієнти, які знаходились на монотерапії атиповим антипсихотичним препаратом.
Порівняльний ступінь виразності динаміки нейрокогнітивних порушень у хворих на шизофренію залежно від використаного ноотропного препарату наведено в табл. 5.