ДУ «ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ»

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

БУЛАВЕНКО ОЛЬГА ВАСИЛІВНА

УДК 618.11-008.64:618.111:616-071:616-008
недостатність лютеїнової фази: клініка,

діагностика та лікування
14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук




Київ – 2008


ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність дослідження. Недостатність лютеїнової фази (НЛФ) менструального циклу – одне з серйозних порушень репродуктивного здоров’я жінок, яке, незважаючи на зростаючу актуальність, залишається дискусійним. Частота НЛФ серед причин безплідності за даними різних авторів становить від 15% до 25,2% (Юзько О.М., 2007; Leung P. et al., 2006; Stocco C., 2007), а у жінок зі звичним невиношуванням - діагностується в 85% випадків (Сидельникова В.М., 2002; Niswender G.D., 2002). На сьогоднішній день відсутні дані про поширеність НЛФ та її місце в структурі безплідності і невиношування. Також не досліджено вікові особливості розвитку НЛФ, хоча деякі автори (Olive D.I., 2005) вказують на наявність фізіологічної НЛФ в критичні періоди репродуктивного віку при становленні та інволюції репродуктивної функції.

Існують поодинокі повідомлення щодо зміни тривалості менструального циклу у жінок з НЛФ (Татарчук Т.Ф., 2004; Castelbaum A., 2002), однак не описані її клінічні прояви, що не дозволяє проводити своєчасне адекватне обстеження даного контингенту жінок з метою попередження в них порушень репродуктивного здоров’я.

Досі не має консенсусу відносно поняття, тригерних факторів розвитку, діагностичних критеріїв та методів корекції НЛФ, незважаючи на те, що даний стан є однією з найбільш поширених форм дисфункції яєчників (Венцківський Б.М., 2006; Castelbaum A., 2002). Розвиток новітніх технологій та вдосконалення методів діагностики дозволили виявити багаточисельні складні механізми контролю фоллікуло- та лютеогенезу, а також секреторні зміни в ендометрії (Niswender G.D., 2002; Stocco C. et al., 2007), однак існуючі дані щодо механізмів розвитку НЛФ залишаються суперечливими.

На сьогодні питання порушення та відновлення рецепції ендометрію до стероїдів при різних фізіологічних та патологічних станах репродуктивної системи вивчаються досить активно, однак, публікацій, що висвітлюють результати порівняльних досліджень експресії рецепторів до статевих стероїдних гормонів та факторів росту при НЛФ досить нечисленні, і носять дискусійний характер (Devoto L. et al, 2002; Tabibzadeh S., 2002). Результати дослідження експресії антигенів TGF-в, TNF-б та тромбоспондину при НЛФ в доступній літературі взагалі відсутні. Недостатньо описані ультразвукові параметри оцінки стану яєчників та ендометрію при НЛФ та не визначені принципи їх моніторингу в ході лікування цієї патології.

Таким чином, на даний час немає чітко визначених критеріїв діагностики, факторів ризику виникнення НЛФ, і, відповідно, не розроблені принципи проведення профілактичних заходів. Залишається предметом дискусії тактика лікування даної патології (Вовк И.Б., 2001, Прилепская В.Н, 2004, Messinis I.E. et al., 2001,). Так, одні автори (Friedler S. et al. 2007) надають перевагу мікронізованому прогестерону, інші – пероральному застосуванню гестагенів (Маркин Л.Б., 2006; Wren B.G., 2000; Bourgain C., 2003). В той же час відсутні рекомендації щодо проведення комплексних заходів, котрі спрямовані не лише на усунення гестагенної недостатності, але й на корекцію інших порушень гомеостазу в організмі. Це зумовлює доцільність поглибленого вивчення особливостей патогенезу та морфофункціональних змін в репродуктивній системі жінок з НЛФ з метою подальшого вдосконалення методів профілактики та корекції порушень репродуктивного здоров’я.

Зв’язок роботи з планом наукових праць установи. Дисертаційне дослідження є фрагментом планових науково-дослідних робіт Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова «Прогнозування, профілактика та лікування морфофункціональних порушень у жінок з ускладненим перебігом вагітності та обмеженим соматичним та гінекологічним анамнезом» (№ державної реєстрації 0106U000258).

Мета дослідження: обґрунтування системи надання лікувально-профілактичної допомоги жінкам з недостатністю лютеїнової фази менструального циклу шляхом розробки алгоритму діагностики, принципів і методів її профілактики та лікування на основі встановлення взаємозв’язків гормонального гомеостазу, стану центральної та вегетативної нервової систем, ультразвукових характеристик та особливостей ангіогенезу матки та яєчників, а також морфофункціонального стану ендометрію.

Завдання дослідження:

1.                 Встановити місце НЛФ в структурі причин неплідності та невиношування.

2.                 Проаналізувати клінічні прояви НЛФ у жінок різних вікових груп.

3.                 Дослідити особливості гормонального гомеостазу у жінок з НЛФ у різні вікові періоди.

4.                 Оцінити ультразвукові особливості структури ендометрію, яєчників та стан регіональної гемодинаміки у даного контингенту жінок.

5.                 Провести порівняльну характеристику морфофункціональних особливостей та стану рецепції ендометрію в середню лютеїнову фазу у жінок з НЛФ та у здорових.

6.                 Виявити особливості функціонального стану центральної і вегетативної нервової системи та проаналізувати їх взаємозв’язок з показниками стрес реалізуючої системи (КРГ, АКТГ, кортизол, пролактин).

7.                 Визначити фактори ризику розвитку НЛФ і розробити математичну модель прогнозування її виникнення.

8.                 Розробити комплекси лікування різних клініко-патогенетичних варіантів НЛФ та провести їх клінічну апробацію.

Об'єкт дослідження – недостатність лютеїнової фази менструального циклу у жінок репродуктивного віку.

Предмет дослідження – клінічні прояви, гормональний гомеостаз, стан центральної та вегетативної нервової системи, ультразвукові характеристики та особливості ангіогенезу яєчників та матки, морфофункціональний стан ендометрію.

Методи дослідження – клінічні, біохімічні, інструментальні, морфологічні та імуногістохімічні – для визначення морфофункціонального стану ендометрію та функціонального стану яєчників; імуноферментні та радіоімунні – для визначення гормонального гомеостазу у жінок; математично-статистичні – для обробки отриманих результатів та побудови моделі.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше обґрунтовано виділення п’яти провідних етіопатогенетичних варіантів НЛФ: трьох, що зумовлені екстрагенітальними порушеннями (тиреоїдна дисфункція, гіперпролактинемія та інсулінрезистентність з гіперандрогенією) та двох, що спричинені оваріальною дисфункцією (нормогонадотропною, переважно стресіндукованою та гіпергонадотропною, переважно як наслідок запальних процесів та виснаження фолікулярного апарату яєчників). Вперше описано клінічні прояви НЛФ, встановлено їх вікові особливості та виявлена їх однотипність незалежно від етіопатогенетичного варіанту НЛФ.

Шляхом системної оцінки показників карбогідратного метаболізму та функціонального стану яєчників вперше обґрунтовано виділення овуляторної форми полікістозу яєчників як окремого етіопатогенетичного варіанту НЛФ.

Вперше на основі багатофакторного аналізу стану центральної та вегетативної нервової системи та показників гормонального гомеостазу (АКТГ, КРГ, кортизол, ФСГ, ЛГ, пролактин, прогестерон) доведена роль стресу в ґенезі НЛФ.

На підставі виявленої симпатикотонії, зниження кровотоку в оваріальних та маткових судинах, а також підвищення вмісту в ендометрії антиангіогенних факторів (тромбоспондин, TGF-в, TNF-б) доведена роль ангіоспазму як однієї з ключових ланок патогенезу НЛФ та обґрунтована доцільність системної вазокорекції в комплексному лікуванні даної патології.

Вперше, на основі виявлення високої експресії та розповсюдженості антигенів до тромбоспондину в ендометрії, наявності вогнищ стромальної гіперплазії на тлі десинхронізації ендометрію, зокрема в пізньому репродуктивному віці, сформована концепція про НЛФ, як фактор ризику розвитку гіперпроліферативної патології ендометрію.

Вперше сформована математична модель прогнозування розвитку НЛФ та встановлені фактори ризику розвитку даної патології. Обґрунтована доцільність двохетапного лікування НЛФ, першим етапом котрого є етіотропна терапія, а другим – призначення індивідуального комплексу диференційованих патогенетично обґрунтованих заходів, що спрямовані на відновлення повноцінного лютеогенезу.

Практичне значення отриманих результатів. Створено алгоритм діагностики провідного етіопатогенетичного варіанту НЛФ та моделі прогнозування розвитку недостатності лютеїнової фази циклу, що дає можливість вчасно формувати групи ризику виникнення цього патологічного стану і проводити індивідуалізовані профілактичні заходи, розроблені з урахуванням механізмів його розвитку. Виявлено особливості гормональних змін у жінок з НЛФ, які обумовлюють необхідність індивідуального вибору корекції порушень гормонального гомеостазу при різних етіопатогенетичних варіантах НЛФ.

Обґрунтована доцільність та розроблено схеми застосування адаптогенів в комплексній терапії НЛФ, що значно підвищує ефективність лікування та знижує рівень психологічної дезадаптації пацієнток. Розроблено принципи диференційованого вибору гормональних препаратів у жінок з НЛФ.

Особистий внесок здобувача. Самостійно проводилось клінічне обстеження хворих з застосуванням методів УЗД, кольпоскопії, забір матеріалу для бактеріологічних, ендокринологічних, біохімічних, морфологічних та імуногістохімічних досліджень, оцінювався психоемоційний стан пацієнток з застосуванням психодіагностичних методик.

Проводилось анкетування жінок, створення алгоритмів та моделей для прогнозування НЛФ, проведено статистичну обробку даних із застосуванням комп’ютерних програм та узагальнення отриманих результатів.

Особисто розроблені схеми диференційованого лікування та здійснена їх наступна клінічна апробація.

Узагальнено, проаналізовано та викладено отримані результати, сформульовано висновки, обґрунтовано практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на: науково-практичній конференції «Фармакологические особенности и клинические аспекты применения прогестинов при прогестерон-дефицитных состояниях у женщин» (Київ, 2002), ХІІ з’їзді акушерів гінекологів України «Репродуктивне здоров’я в ХХІ столітті» (Донецьк, 2006), науково-практичній конференції «Здоровое развитие – ради будущих поколений» (Київ, 2006); III Міжнародних Пироговських читаннях (Вінниця, 2006), семінарі „The Luteal phase and beyond in infertility” (Утрехт, Нідерланди 2006), науковій конференції студентів та молодих вчених «Молодь та медична наука на початку ХХІ століття» (Вінниця, 2006), науково-практичній конференції „Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии» (Судак, 2007), конференції „Досягнення та перспективи репродуктивних технологій у лікуванні безпліддя” (Київ, 2007), конференції „Актуальні проблеми ендокринної гінекології” (Київ, 2008).

Результати дослідження використовуються в практичній роботі гінекологічних відділень та жіночих консультацій № 1 та №2 м. Вінниці, Центру матері та дитини (м. Вінниця), гінекологічному відділенні обласної лікарні ім. М.І. Пирогова (м. Вінниця), гінекологічних відділеннях клінічних лікарень № 9 та №16 (м. Київ), Центрі репродуктивної медицини „Ремеді” (м. Одеса та м. Вінниця).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 31 наукова праця, у тому числі: 1 глава у монографії; 23 – у наукових фахових виданнях, що рекомендовані ВАК України; 1 патент України на винахід; 6 ‑ у матеріалах та тезах наукових конференцій.

Структура дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 341 сторінці і складається із вступу, огляду літератури, загальної методики і основних методів дослідження, 7 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку літературних джерел. Робота ілюстрована 93 рисунками, що займають 39 сторінок машинопису та 81 таблицею, що займають 42 сторінки машинопису. Список літературних джерел містить 462 роботи вітчизняних та зарубіжних авторів, що займають 40 сторінок.




ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань проведено ретроспективний аналіз 1827 амбулаторних карток жінок репродуктивного віку з безпліддям (732 картки) та зі звичним невиношуванням (1095 карток) в анамнезі. В подальшому на основі аналізу кривих базальної температури, вмісту прогестерону в сироватці крові в лютеїнову фазу циклу та ультразвукової оцінки стану ендометрію відібрано 520 жінок (з них 180 з безпліддям та 340 зі звичним невиношуванням), які підлягали детальному обстеженню протягом трьох менструальних циклів. В результаті цього діагноз НЛФ був підтверджений у 342 жінок (118 з безпліддям та 234 зі звичним невиношуванням), що склали основну групу дослідження та були розподілені за віком на 3 групи: І група – 90 пацієнток раннього репродуктивного віку (18-24 роки), ІІ група – 147 жінок активного репродуктивного віку (25-34 роки) та ІІІ групу склали 105 жінок пізнього репродуктивного віку (35 та більше років). Контрольна група включала в себе 112 практично здорових жінок репродуктивного віку без соматичної та гінекологічної патології з тривалістю лютеїнової фази більше 11 діб та нормальним рівнем прогестерону, які також були розподілені за віком – Ік, ІІк та ІІІк.

Обстеження жінок проводилось на базі центрів репродуктивної медицини „REMEDI” (м. Одеса та м. Вінниця), Клініки „ИСИДА – IVF” (м. Київ), жіночої консультації №2 м. Вінниці та Центру планування сім’ї Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І.Пирогова, клінічних лікарень № 9 та №16 м. Києва. Основним джерелом інформації, окрім облікової медичної документації, була спеціально розроблена анкета, що передбачала поглиблене вивчення соціального, психосоматичного, гінекологічного та ендокринного статусу обстежених жінок, морфофункціональних особливостей ендометрію та яєчників.

Обстеження жінок проводилося з урахуванням п’ятиланцюгової системи регуляції репродуктивної функції (кора головного мозку-гіпоталамус-гіпофіз-яєчники-матка).

Загальне обстеження пацієнток проводилось з визначенням антропометричних даних – росту, ваги, та обчислення індексу маси тіла (ІМТ) – співвідношення маси тіла в кілограмах і довжини тіла в метрах, зведеної в квадрат. Вміст жирової тканини визначали методом біоімпедансного аналізу (Kottler D., 1997) за допомогою вагів Tanita-TBF-543. Ріст волосся оцінювали на 11 ділянках тіла в балах за шкалою Феррімана-Галвея (1961).

Об’єм менструальних крововтрат оцінювали за допомогою методу візуальної оцінки, що запропонований Янсенем (клінічні протоколи). Дослідження психологічного статусу проводили шляхом визначення рівня особистісної та реактивної тривожності за шкалами С.Д. Спілбергера (1978). Для визначення емоційного стану у жінок обстежених груп та їх самооцінки використовували методику САН (Самопочуття ‑ Активність – Настрій). Стан вегетативної нервової системи (ВНС) оцінювався за допомогою системи експрес-аналізу варіабельності серцевого ритму «Кардіо-Спектр» (АОЗТ «Солвейг»).

Для клінічної оцінки гормональної функції яєчників та підтвердження факту овуляції протягом трьох менструальних циклів використовували тести функціональної діагностики.

Для визначення гормонів використовувався імуноферментний та радіоімунний методи. Базальні рівні фолікулостимулюючого (ФСГ), лютеїнізуючого (ЛГ) гормонів, естрадіолу та пролактину, визначалися на 2-4 день менструального циклу. Рівень прогестерону визначали двічі з інтервалом в один день в середню лютеїнову фазу, починаючи з 7 дня від становлення факту овуляції або 8 дня від піку ЛГ. Пік ЛГ гормону встановлювали за допомогою тест-смужок SOLO mini з точністю 99,9%.

Рівень адренокортикотропного гормону (АКТГ), ДГЕА, ДГЕАС, кортизолу та кортикотропін-рилізінг гормону визначали в плазмі крові за допомогою методу імуноферментного аналізу. Таким же чином визначали рівень тиреотропного гормону (ТТГ), трийодтиронину (Т₃) та тироксину (Т₄).

Стан карбогідратного метаболізму визначали за рівнем глюкози натще, рівнем С-пептиду та проводили тест толерантності до глюкози.

Функціональний стан матки та яєчників оцінювали за допомогою сонографічного дослідження разом з доплерівським картуванням, яке проводилося на апараті Voluson-730 pro з використанням абдомінального та вагінального трансдьюсерів відповідно фазам менструального циклу (на 5-6 день, на 12-14 день, та тричі після підтвердження факту овуляції в лютеїнову фазу). Характер кровотоку в спіральних артеріях визначався в пізню проліферативну фазу менструального циклу та оцінювався за класифікацією Апплебаума (1993).

Кровообіг в маткових артеріях оцінювався тричі: протягом проліферативної фази, напередодні овуляції та в середині лютеїнової фази шляхом вимірювання індексів резистентності (ІР) та пульсаційних індексів (ІП).

З метою оцінки рецептивності матки, в середині лютеїнової фази проводилось визначення її біофізичного профілю за бальною шкалою Апплебаума (1995). Основою метода є оцінка суми показників ультразвукового та допплерівського дослідження. Визначалися: 1) товщина ендометрію; 2) поділ ендометрію на шари; 3) скорочення міометрію; 4) ехогенність міометрію; 5) кровоток в матковій артерії (індекс пульсації); 6) кровоток в ендометрії та 7) кровоток в міометрії в В-режимі.

Морфологічний стан ендометрію оцінювали за комплексним гістологічним, гістохімічним, морфометричним та імуногістохімічним дослідженням біоптатів ендометрію на 7 добу після овуляції або 8 добу після піку ЛГ, а також від жінок групи порівняння (без гінекологічної та соматичної патології), що отримували штриховими зішкрябами ендометрію та методом аспіраційної біопсії.

Експресію антигену TNF-б, TGF-B, рецепторів естрогенів, прогестерону, тромбоспондину та інтерлейкіну-4 визначали непрямим стрептавідин-пероксидазним методом. Всі мікрофотографії виконані за допомогою фотоцифрової апаратури Olympus DP50 і зберігаються в базі даних. Морфологічне та морфометричне дослідження препаратів проведено на базі морфологічної лабораторії Інституту педіатрії, акушерства і гінекології (зав. відділом доктор медичних наук, професор Задорожна Т.Д.) та кафедрі патологічної анатомії ВНМУ ім. М.І. Пирогова (зав. кафедрою, доктор медичних наук, професор Біктіміров В.В.).

Для аналізу ролі окремих факторів ризику у виникненні НЛФ ми використали логістичну регресію. Основне рівняння логістичної регресії для такого плану має вигляд:

Prob(Y=1)=(1+Exp(-(b₀+b₁x₁+b₂x₂+…+b_px_p)))^-1

Prob(Y=0)=1 - Prob(Y=1),

де х – незалежні змінні (фактори ризику, діагностичні дані),

Y-бінарна залежна змінна,

Prob(Y=1)-функція вірогідності того, що Y приймає ціле значення 1,

Prob(Y=0)-функція вірогідності того, що Y приймає ціле значення 0,

Exp – експонента,

b_і – коефіцієнт регресії на і-й змінній.

Знаходження параметрів моделі здійснювалось на основі методу максимальної правдоподібності за методом квазі-Ньютона з функцією втрат виду

å [YlnŶ+(1-Y)ln(1-Ŷ)], де

Y- виникнення НЛФ,

Ŷ- модельна оцінка вірогідності виникнення НЛФ.

Оцінка параметрів моделі, як і тестування гіпотез щодо їх властивостей здійснювалось в середовищі пакету Mathcad 2000 Professional s/n EN902006DS2125B (персональна версія, ліцензована Dan Kirshner & Oleksandr Ocheredko, US).

Отримані дані опрацьовані з використанням класичних методів варіаційної статистики, при груповому порівнянні відносних та середніх величин використаний критерій Стьюдента з поправкою Бонферроні. Ефекти вважали достовірними при р<0,05. Кореляційний зв’язок оцінений за коефіцієнтом Пірсона.

Результати дослідження та їх обговорення. При проведенні ретроспективного аналізу на етапі формування груп виявлено, що питома вага НЛФ в структурі невиношування складає 21,36%±2,68%, а в структурі безпліддя – 16,12%±3,38%.

Проведений анамнестичний аналіз показав, що жінки з НЛФ достовірно частіше вказували на ранній або пізній початок менархе та більш тривалий термін його встановлення (1,5-3 роки). Так, на пізнє менархе (після 16 років) вказували 17 жінок І групи (18,88%±4,12%), 26 жінок ІІ групи (17,68%±3,15%) та 19 жінок ІІІ групи (18,10%±3,76%), що вірогідно вище за показники у здорових жінок контрольної групи (відповідно 0%±0,09%, 2,22%±1,39% та 0%±0,09%, р<0,05). Крім того, жінки основної групи частіше вказували на наявність стресових ситуацій та соматичних захворювань в період становлення менструальної функції. Так, стресові ситуації в цей період відмічали 38 жінок (42,22%±5,21%) раннього репродуктивного віку, 65 жінок (44,21%±4,10%) активного репродуктивного віку та 46 жінок (43,8%±4,84%) пізнього репродуктивного віку, що достовірно перевищувало відповідно показники у здорових жінок (18,75%±3,69%, 24,44%±4,06% та 20,0%±3,78%, р_1-4,2-5,3-6<0,05). Соматичні захворювання в період пубертату мали місце у 39 (43,3%±5,22%) жінок раннього, 63 (42,85%±4,08%) – активного та 48 (45,71%±4,86%) – пізнього репродуктивного віку з НЛФ, що вірогідно перевищувало показники груп здорових жінок (відповідно, в ранньому, активному та пізньому репродуктивному віці – 21,85%±3,90%, 22,22%±3,93% та 22,85%±3,97%, р<0,05).

При аналізі структури перенесених гінекологічних захворювань у жінок з НЛФ звертає на себе увагу висока частота запальних захворювань та гінекологічних операцій, особливо серед жінок активного репродуктивного віку (відповідно, 57,8%±2,67% та 15,64%±3,0%).

В структурі екстрагінетальної патології у жінок з НЛФ переважали дисгормональні захворювання молочних залоз та захворювання щитоподібної залози. При аналізі структури дисгормональних захворювань молочних залоз (ДЗМЗ) виявлені певні вікові закономірності. Так, якщо серед пацієнток раннього репродуктивного віку ДЗМЗ зустрічались у кожної третьої пацієнти (35,55%±5,05%), серед жінок активного віку – у кожної другої (54,42%±4,11%), то у пацієнток пізнього репродуктивного віку – у переважної більшості пацієнток (70,47%±4,45%), тобто мало місце проградієнтне зростання питомої ваги ДЗМЗ з віком, різниця також вірогідна і по відношенню до показників групи здорових жінок (3,12%±1,63%, 4,44%±1,95%, 5,7%±2,19%, р<0,05).

Аналіз особливостей клінічного перебігу НЛФ у обстежених жінок показав, що у переважної більшості жінок менструальний цикл мав регулярний характер, при цьому найбільша частка жінок з регулярним циклом відмічена в групі активного репродуктивного віку (92,51%±2,17%). Натомість, у 26,53%±4,65% жінок в ранньому та у 20,95%±3,97% жінок в пізньому репродуктивному віці відмічався нерегулярний цикл, що достовірно перевищувало відповідні показники групи жінок активного репродуктивного віку (7,48%±2,49%, р<0,05).

Характерною ознакою неповноцінної лютеїнової фази менструального циклу є наявність тривалих передменструальних кровомазань, що мали місце у 37,7%±5,11% пацієнток раннього репродуктивного віку, 39,45%±4,03% пацієнток активного репродуктивного віку та 38,0%±4,74% жінок пізнього репродуктивного віку.

Нами виявлені певні закономірності середньої довжини менструального циклу (МЦ) та об’єму менструальної крововтрати. В ранньому репродуктив-ному віці характерними ознаками НЛФ є статистично вірогідне подовження менструального циклу (33,8±1,0 дні), подовження тривалості кров’яних виділень (7,3±1,1 дні) при нормальному об’ємі крововтрат (122,5±14,2 балів). В пізньому репродуктивному віці характерними клінічними ознаками НЛФ є подовження тривалості кров’яних виділень (7,9±1,4 дні) при вірогідно збільшеному об’ємі крововтрат (177,6±9,4), однак при скороченому менструальному циклі (23,6±0,7 днів).

Нами встановлено, що всім жінкам з НЛФ притаманні ти чи інші прояви відносної естрогенної домінантості (роздратованість, депресія, тривога, втомлюваність, зниження лібідо, головний біль, масталгія, мастодонія, наявність ПМС, набряки, затримка рідини, безсоння). Найбільш частими з яких є мастодинія (у 69%±2,50%), масталгія (57,89%±2,67%), набряки та затримка рідини (у 85,96%±1,88%).

В ході вивчення механізмів розвитку НЛФ нами проаналізовані зміни гормонального гомеостазу. У всіх жінок з НЛФ незалежно від віку виявлено абсолютну гіпогестагенію в ІІ фазу менструального циклу. Так, середні показники рівня прогестерону в ІІ фазу циклу становили 12,01±3,62 нмоль/л, 14,31±2,53 нмоль/л та 13,04±2,33 нмоль/л у жінок відповідно І, ІІ та ІІІ групи, що було вірогідно нижче за показники у здорових жінок: 25,05±2,23 нмоль/л, 30,34±2,12 нмоль/л та 29,4±2,56, відповідно, в ранньому, активному та пізньому репродуктивному віці (р<0,05).

Середні показники базального рівня ФСГ, ЛГ та естрадіолу у жінок з НЛФ всіх вікових груп знаходились в межах нормальних значень, але при аналізі співвідношення ФСГ/ЛГ, як прогностичного маркеру фертильності виявлені деякі вікові особливості. Так, найбільша питома частка жінок з нормальним співвідношенням ФСГ/ЛГ=1 та нормоестрогенією спостерігалась серед жінок активного та раннього репродуктивного віку. Натомість, в пізньому репродуктивному віці частіше спостерігалось підвищення цього співвідношен-ня, що є проявом зниження індексу фертильності (39,0%±4,76%). Серед пацієнток раннього та пізнього репродуктивного віку переважали жінки з гіпоестрогенією.

В усіх трьох вікових групах пацієнток з НЛФ спостерігалась частина жінок (23,0%±4,44% в ранньому репродуктивному віці, 21,0%±3,36% в активному та 24,0%±4,17% в пізньому репродуктивному віці) з підвищеним співвідношенням ЛГ/ФСГ, що стало підставою для детального обстеження даного контингенту жінок на предмет виявлення овуляторної форми полікістозу (Ротердамський консенсус, 2004). Переважна більшість з цих жінок (84,2%±1,97%) мали надмірний вміст жирової тканини, вісцеральний розподіл жиру та підвищений рівень тестостерону і наднирникових андрогенів (ДГЕА, ДГЕАС).

З метою виявлення інсулінорезистентності у даного контингенту жінок був оцінений стан карбогідратного метаболізму за допомогою тесту толерантності до глюкози. Результати проведеного тесту виявили майже двократне підвищення рівня глюкози, інсуліну та С-пептиду через годину та повну нормалізацію цих показників через 120 хвилин у здорових жінок та пацієнток з НЛФ і непорушеним карбогідратним метаболізмом. Натомість, у тих жінок з НЛФ, що спричинена овуляторною формою полікістозу, рівні глюкози, інсуліну та С-пептиду після глюкозного навантаження достовірно перевищували показники здорових жінок та не поверталися до референтних значень через 2 години. Це дозволило нам вперше довести роль овуляторної форми полікістозу яєчників в ґенезі НЛФ. Інсулінрезистентність є основним інтегральним механізмом, навколо якого формується ланцюг метаболічних і гормональних порушень, з формуванням оваріальної дисфункції та порушенням лютеогенезу.

 При аналізі показників пролактину виявлено, що у третини жінок з НЛФ спостерігалася абсолютна гіперпролактинемія (у 32%±4,92% пацієнток раннього репродуктивного віку, 39%±4,02% - активного репродуктивного віку та 29%±4,43% - пізнього репродуктивного віку).

Аналіз функції щитоподібної залози не виявив вікових особливостей тиреоїдної дисфункції у жінок з НЛФ та показав наявність гіпотиреозу у 31 пацієнтки (9,06%±1,55%) основної групи. У переважної більшості жінок з гіпотиреозом (90,32%±5,31%) спостерігалась підвищена концентрація антимікросомальних антитіл, що є свідченням аутоімунного порушення функції щитоподібної залози.

Визначення рівня кортизолу виявило, що у більшості жінок з НЛФ рівень сироваткового кортизолу хоча і знаходився в межах нормальних показників, але при цьому мало місце статистично вірогідне перевищення середнього рівня цього гормону в сироватці крові у жінок з НЛФ всіх вікових груп як в І, так і в ІІ фазу МЦ, порівняно з відповідними показниками груп контролю У 36 пацієнток основної групи (10,5%±1,66%) виявлена абсолютна гіперкортизо-лемія. Результати дослідження стану стресреалізуючої системи у жінок з гіперкортизолемією виявили підвищення рівня пролактину як в І, так і в ІІ фазу МЦ (табл. 1) та відсутність статистично вірогідної різниці показників КРГ та АКТГ.

За даними багатофакторного аналізу показників вмісту гормонів в сироватці крові виявлено достовірний прямий кореляційний зв’язок між вмістом пролактину і кортизолу в сироватці крові (r=+0,56±0,11). Виявлено також достовірні зворотні кореляційні зв’язки між рівнем сироваткового прогестерону в ІІ фазу МЦ і рівнем кортизолу (r=-0,65±0,10) та між рівнями пролактину і естрадіолу (r=-0,53±0,12). Підвищення рівня кортизолу та пролактину було виявлено переважно у жінок, які відмічали в анамнезі дію стресогенних чинників.

Підвищений вміст кортизолу та пролактину у пацієнток з НЛФ в порівнянні зі здоровими жінками (за умови виключення патології гіпофіза та наднирників на етапі рандомізації) є результатом перенесеного хронічного стресу у даного контингенту жінок.

При більш детальному вивченні стану центральної та вегетативної нервової системи у обстежуваних жінок було виявлено, що жінкам з НЛФ притаманне зростання рівня реактивної тривожності в ІІ фазу менструального циклу та помірна симпатикотонія, котра починає проявлятися ще в ранньому репродуктивному віці (14,44%±3,70%), посилюється в активному (32,65%± 3,87%) та пізньому репродуктивному віці (42,85%±4,83%) і не супроводжується порушенням вагального тонусу або напруженням вегетативної регуляції.

При цьому нами виявлено достовірні прямі кореляційні зв’язки між рівнем реактивної тривожності в ІІ фазу менструального циклу і рівнем кортизолу (r=+0,45±0,12) та між рівнем реактивної тривожності і рівнем пролактину (r=+0,67±0,10). Також встановлено достовірний зворотній кореляційний зв’язок між рівнем реактивної тривожності та рівнем прогестерону в ІІ фазу МЦ у пацієнток з НЛФ (r=-0,45±0,12).

При ультразвуковому дослідженні майже у 9%±1,55% жінок з НЛФ незалежно від віку була виявлена мультіфолікулярна ехографічна структура яєчників, на відміну від здорових жінок, у яких подібна структура спостерігалася лише у 2,0%±1,32% випадків. Стан лютеїнізації фолікулу був достовірно частіше у жінок з НЛФ, ніж у здорових жінок, що складало 21,43%±2,22% та 9,3%±2,74% випадків відповідно (р<0,05).

Оцінка доплерометричних показників інтраоваріального кровотоку у жінок з НЛФ показала недостатню васкулярізацію преовуляторного фолікулу та утвореного на його місці жовтого тіла (табл. 2). Порушення перифолікулярного кровотоку проявлялося як у зниженні показників систолічної швидкості (МСШ), так і у зменшенні кровопостачання стінки домінуючого фолікулу та жовтого тіла (<55% від окружності).

Дослідження реґіонарної гемодинаміки матки у жінок з НЛФ виявило достовірне підвищення індексів пульсації та резистентності в усіх гілках маткової артерії в порівнянні із здоровими жінками, а також відсутність кровотоку в спіральних артеріях. За класифікацією Апплебаума (1993) 38%±2,62% жінок основної групи мали 1-2 тип кровотоку, 45%±2,69% -3-й і лише 17%±2,03% мали 4 тип кровотоку.

Сонографічна оцінка рецептивності матки з визначенням її біофізичного профілю (шкала Апплебаума, 1995) виявила, що всі здорові жінки сумарно мали 18-20 балів, на відміну від жінок з НЛФ, серед яких оцінку 18-20 балів мали лише 70 пацієнток (20,46%±2,18%). Оцінку в 15-17 балів мали 229 жінок (67%±2,54%) з НЛФ, та 43 жінки (12,57%±1,79%) – 14 та менше балів у всіх шарах матки.

Гістологічне дослідження біоптатів ендометрію у жінок з НЛФ виявило 6 морфологічних критеріїв недостатності лютеїнової фази, що стосуються як поверхневого маткового епітелію, залозистого апарату, так і стромально-судинного компоненту: дисхроноз розвитку ендометрію, відставання структурних змін від фази менструального циклу, відсутність секреції та зменшення діаметру залоз, відсутність клубочків спіралеподібних артерій в стромі; виражена псевдостратифікація епітелію залоз, зниження, або відсутність децідуоподібної реакції строми.

Імуногістохімічна оцінка рецепторного апарату ендометрію у досліджуваних жінок виявила дисбаланс рецепторної активності ендометрію при НЛФ, а саме нерівномірність експресії естрогенових і прогестеронових рецепторів на тлі вираженої недостатності рецепторів до прогестерону, як в залозах, так і в стромі, на відміну від здорових жінок.

Комплексне визначення рівнів рецепторів до антиангіогенних факторів (TNF-б, TGF-в, тромбоспондину) встановило збільшення їх кількості та дифузне розповсюдження в стромі та залозистому апараті у пацієнток з НЛФ (табл. 3). Виражена експресія та розповсюдженість тромбоспондину у жінок основної групи (2-3 бали), на відміну від контрольної (0-1 бал) є свідченням стану хронічної гіпоксії в ендометрії у жінок з недостатністю лютеїнової фази циклу, що разом з виявленим нами ангіоспазмом є одним з ключових факторів патогенезу та обґрунтовує доцільність використання вазоактивних препаратів.

Також були відмічені вікові особливості морфологічної характеристики ендометрію при НЛФ. Так, у 75 жінок (21,9%±3,41%), переважно активного репродуктивного віку, поряд з описаними ознаками нерівномірних та/або неповноцінних секреторних змін відмічалась лімфоїдна інфільтрація строми. У 59 жінок (17,25%±3,69%), здебільшого пізнього репродуктивного віку на тлі десинхронізації секреторних перетворень спостерігалися вогнища гіперплазії, в яких була високою розповсюдженість та експресія естрогенних рецепторів та антиангіогенних факторів (тромбоспондину, TNF-б, TGF-Я).

Таким чином, аналіз морфологічних досліджень показав, що НЛФ на гістологічному рівні характеризується гетерогенністю морфологічних змін, дисбалансом рецепторної активності ендометрію, вогнищевим характером змін та активацією антиангіогенних факторів. Всі вищезазначені зміни підтверд-жують виявлені нами порушення гормонального балансу та стану реґіонарної гемодинаміки. За результатами дослідження патогенезу НЛФ нами була визначена додаткова його ланка, що реалізується шляхом активації анти-ангіогенних факторів і є наслідком стану хронічної ішемії та гіпоксії (рис. 1).

За результатами логістичної регресії встановлено, що суттєво (p<0,05) впливали на ризик розвитку НЛФ такі фактори, як рівень прогестерону в першій фазі МЦ (Хі-квадрат(c²)=9,0727, р=0,0026), наявність запальних захворювань органів малого тазу в анамнезі (ЗЗОТ) (Хі-квадрат=8,5445, р=0,0035), рівень пролактину (Хі-квадрат= 7,9358, р=0,0048), рівень прогестерону в другій фазі МЦ (Хі-квадрат=7,7552, р=0,0054), тривалість першої фази МЦ (Хі-квадрат= 7,4642, р=0,0063), тривалість лютеінової фази МЦ (Хі-квадрат= 7,3504, р=0.0067), початок менархе (Хі-квадрат= 6,9188, р=0,0085), IП маточної артерії (Хі-квадрат= 6,6509, р=0,0099), вік (Хі-квадрат= 6,4373, р=0,0112), мастопатія (Хі-квадрат= 5.9119, р=0.0150), паління
(Хі-квадрат= 5,5269, р=0,0187), ІР в фолікулярній фазі (Хі-квадрат= 3,7762, р=0,0361), МСШ в фолікулярній фазі (Хі-квадрат= 3,1270, р=0,0456).

Для оцінки додаткового ризику, що несе кожна градація порівняно з базовою (як базову взято найменші градації предикторів, як найменш загрозливі щодо ризику виникнення НЛФ) розраховані співвідношення шансів (Odds ratios, СШ) з відповідними 95% інтервалами довіри. Відповідні коефіцієнти СШ для кожної з градацій наведено в таблиці 4.

З таблиці 4 видно, що наявність ЗЗОТ (2-га градація) збільшує ризик виникнення НЛФ у 73,7 разів порівняно з його відсутністю (перша градація) за умови контролю усіх інших факторів. Тривалість першої фази МЦ понад 21 день збільшує ризик виникнення НЛФ у 40 разів порівняно з нормальною тривалістю. Скорочена тривалість лютеїнової фази МЦ (менше 11 днів) збільшує ризик виникнення НЛФ майже у 5 разів. Пізній або ранній початок менархе збільшує ризик виникнення НЛФ у 6,7 разів. Вік жінки 25-34 роки збільшує ризик виникнення НЛФ у 9,8 разів порівняно з молодшим, а жінки старші 34 років мають у 74,5 разів більший ризик, ніж жінки у віці до 25 років. Наявність мастопатії збільшує ризик виникнення НЛФ у 47,2 разів порівняно з його відсутністю. Паління збільшує ризик виникнення НЛФ у 5,1 рази.

95,0% інтервали довіри для усіх коефіцієнтів співвідношення шансів виключають 1, що свідчить про достовірність додаткового ризику, що обумовлюється кожною градацією порівняно з першою.

Для суттєвих критичних градацій безперервних предикторів оцінені співвідношення шансів з відповідними 95% інтервалами довіри (табл. 5). Як випливає з даних таблиці, ризик виникнення НЛФ більший у 23 рази при рівнях прогестерону в 1-й фазі МЦ, нижчих 0,15 порівняно з рівнями, що перевищують 0,15 за умови контролю усіх інших факторів. Ризик виникнення НЛФ більший у 18 разів при рівнях пролактину, вищими за 20 порівняно з рівнями, меншими за 20 за умови контролю усіх інших факторів.

Якщо значення ІП маточної артерії перевищує 2,2, ризик виникнення НЛФ більший у 28,7 разів порівняно із значеннями предиктора, меншими за 2,2 за всіх інших рівних умов. Якщо значення ІР в фолікулярній фазі перевищує 0,6, ризик виникнення НЛФ більший у 21 раз порівняно із значеннями предиктора, меншими за 0,6 за всіх інших рівних умов. Якщо значення МСШ в фолікулярній фазі нижче 10, ризик виникнення НЛФ більший у 7 разів порівняно із значеннями предиктора, меншими за 10 за умови контролю усіх інших факторів.

Прогностична чутливість логістичної моделі 94,7%, специфічність 80,5%.

На основі комплексного аналізу показників гормонального гомеостазу, стану центральної та вегетативної нервової систем, морфофункціонального стану ендометрію та яєчників, а також логістичного аналізу факторів ризику розвитку НЛФ були виділені наступні етіопатогенетичні варіанти даної патології (табл. 6): НЛФ як наслідок екстрагенітальної патології (на тлі тиреоїдної дисфункції, гіперпролактинемії та інсулінрезистентності з гіперандрогенією) та НЛФ як прояв яєчникової дисфункції (нормогонадо-тропної та гіпергонадотропної).

Виходячи з виявлених етіопатогенетичних варіантів розвитку НЛФ, нами були був розроблений та апробований діагностично-лікувальний алгоритм дій при недостатності лютеїнової фази менструального циклу у жінок репродуктивного віку, який складався з декількох етапів. На початку дослідження, при встановленні діагнозу недостатності лютеїнової фази циклу, ми проводили стандартну гормональну корекцію сучасним пероральним гестагеном дідрогестероном (20 мг на добу з 16 по 25 день циклу, протягом 3 місяців). Традиційне лікування отримували 61 пацієнтка, які в подальшому склали групу порівняння. Контроль ефективності лікування з визначенням стану кровообігу в судинах ендометрію і яєчниках та морфологічних змін в ендометрії виявив, що після трьох місяців стандартної терапії у 81,9%±2,08% жінок відновився регулярний менструальний цикл, зменшилися прояви масталгії, мастодинії і галактореї. Разом з тим, зберігались як неповноцінні (нерівномірні) секреторні зміни в ендометрії у 59%±2,66% жінок, так і ознаки порушення ангіогенезу: в домінуючому яєчнику ‑ у 68,85%±2,50% та в ендометрії ‑ у 60,65%±2,64% пацієнток, хоча і спостерігалось вірогідне зниження показників індексу резистентності та пульсації в маткових артеріях.

Розробляючи схеми лікування НЛФ, ми виходили з виявлених особливостей механізмів розвитку та динаміки як гормональних і біохімічних показників, так і віку пацієнток. Це обумовило відмінності в лікувальних комплексах, запропонованих на І етапі диференційовано для кожного варіанту НЛФ у наступних 123 пацієнток (схема А). Пацієнткам всіх підгруп на І етапі терапії призначався комплексний препарат, що містить магній та піридоксин по 1т х 3 рази в день 1 міс. (препарат, що має властивості стабілізувати вегетативний тонус, підвищуючи процеси адаптації до стресогенних чинників). Диференційоване лікування І етапу було наступним.

Схема А1 для пацієнток з тиреоїдною дисфункцією (14 пацієнток) включала усунення дисфункції щитоподібної залози сумісно з ендокринологами до нормалізації тиреоїдного гомеостазу (2-4 міс). Схема А2 для пацієнток з НЛФ на тлі гіперпролактинемії (35 жінок) включала каберголін в індивідуально підібраній дозі до нормалізації показників (2-4 міс). Схема А3 для пацієнток з НЛФ на тлі овуляторної форми полікістозу (23 пацієнтки) складалась з перорального котрацептивного препарату, що містить 30 мкг етинілестадіолу та 3,0 мг дроспіренону, а також з фізіотерапевтичних заходів (надвенна магнітолазерна терапія та електрофорез з цинком).

Схемою А4 для пацієнток з гіпергонадотропною оваріальною дисфункцією (18 жінок) передбачена імуномодулююча терапія ліастеном та фізметоди (місцева МЛТ терапія та електофорез з міддю). Пацієнтки з нормогонадотропною (переважно стресіндукованою) оваріальною дисфункцією були розподілені на підгрупи згідно з віком (А5 та А6 – відповідно 17 та 16 пацієнток). Пацієнтки раннього та активного репродуктивного віку застосовували схему А5, що включала ноофен 1т х 3 рази 3 міс. та фізметоди (УЗТ вагінально, МЛТ у проекції C8-Th3), а пацієнтки пізнього репродуктивного віку приймали ноофен 1т х 3 рази 3 міс., адаптол 1т х 3 рази 3 міс та фізметоди (УЗТ вагінально, МЛТ у проекції C8-Th3).

Контроль ефективності лікування проводився після закінчення другого етапу терапії, тобто через 6 місяців лікування. В результаті проведеного двохетапного лікування за схемою А відбувалось відновлення секреторної фази циклу (за даними біопсії) у 56%±4,48% жінок та вірогідне покращення ангіогенезу яєчників у 46,34%±4,50% пацієнтки та ангіогенезу матки у 59,34%±4,43%. Водночас, незважаючи на достовірне зниження показників індексу резистентності та зростання максимальної систолічної швидкості в преовуляторний період, ці показники ще не відповідали таким, як у здорових жінок (згідно наших, а також літературних даних, в нормі в периовуляторний період показники індексу резистентності становлять 0,44±0,001, а максимальна систолічна швидкість - 17,47± 0,027 см/с).

Дані результати також підтверджуються і ультразвуковими характеристиками в середину лютеїнової фази, де також спостерігалось вірогідне покращення показників індексу резистентності, максимальної систолічної швидкості перифолікулярного кровотоку, а також покращення показників кровотоку гілок маткових артерій, однак середні показники біофізичного профілю матки не перевищували 18 балів, хоча і спостерігалось вірогідне покращення показників з 15,4±0,3, 15,5±0,026, 15,36±0,025, 15,4±0,023, 15,28±0,012 та 15,26±0,014 відповідно в групах А1, А2, А3, А4, А5 та А6 до 17,7±0,02, 17,71±0,023, 17,85±0,018, 17,84±0,012, 17,61±0,015 та 17,71±0,018 балів після двохетапного лікування (р<0,05).

Аналізуючи отримані результати застосування терапії комплексу А, та порівнюючи його ефективність з традиційною схемою лікування (група порівняння, дідрогестерон 3 місяці), нами відмічено вірогідне зростання кількості жінок з відновленням лютеїнової фази циклу за результатами морфологічного дослідження ендометрія з 41%±6,30% в групі порівняння до 56%±4,48% при використанні комплексної терапії етіопатогенетичного лікування на І етапі та проведенні стандартної терапії дідрогестероном на ІІ етапі, а також за результатами доплерометричного дослідження кровопостачання яєчників та ендометрію – покращення кровопостачання у 31,15%±5,93% жінок в групі порівняння та 46,34%±4,50% при використанні комплексу терапії А (р<0,05).

З метою вдосконалення гормональної корекції нами запропоновано алгоритм лікування В, згідно якого ми вважаємо доцільним врахування етіопатогенетичного чинника при виборі комплексної терапії не лише на І етапі терапії, але й на етапі прегравідарної підготовки. Комплекс В на І етапі терапії був ідентичним комплексу А. На ІІ етапі лікування ми продовжували враховувати ланки патогенезу конкретного варіанту НЛФ (табл. 7).

Аналізуючи недостатню ефективність щодо відновлення кровопостачання яєчників та ендометрію при проведенні комплексної терапії А, а також доведену нами роль ангіоспазму в ґенезі неповноцінних/нерівномірних секреторних змін, всім пацієнткам було призначено вазоактивний препарат з антитромботичними властивостями (актовегін 1 т х 3 рази в день).

Індивідуальна гормональна та патогенетична корекція на ІІ етапі для 158 пацієнток з НЛФ по підгрупах була наступною. Схема В1 включала вобензим 5 т х 3 рази в день, дідрогестерон 10 мг х 2 рази з 16 по 25 день МЦ 3 міс. Схема В2 складалась з циклодінону 1т х 3 рази 3 міс, крінону інтравагінально з 16 по 25 день МЦ 3 міс, трибестану 1 т х 3 рази 3 міс. Схема В3 включала призначення вобензиму 5т х 3 рази 3 міс та крінону інтравагінально з 16 по 25 день МЦ 3 міс. За схемою В4 пацієнтки отримували гомеопатичний препарат мукоза 2,2 мл в/м на 5, 8, 10, 12 та 15 день МЦ, та препарат, що містить 2 мг 17-в естрадіолу та 10 мг дідрогестерону (фемостон 2/10).

Схема В5 складалась з фітоестрогену феміналу 1 т х 3 рази 3 міс., оваріуму композитуму 2,2 мл в/м на 5, 8, 10 та 12 день МЦ 3 міс. та дідрогестерону з 16 по 25 день МЦ 3 міс. Схема В6 включала призначення вобензиму 5 т х 3 рази 1 міс., препарату, що містить 1 мг 17-в естрадіолу та 10 мг дідрогестерону (фемостон 1/10) та геларіуму гіперікуму 1 т х 3 рази 3 міс.

Кількість пацієнток по підгрупах В1, В2, В3, В4, В5 та В6 відповідно становила 14, 43, 29, 31, 23 та 18 жінок. При оцінці клінічної ефективності методів лікування ми порівнювали результати застосування комплексу А з результатами застосування комплексу В (табл. 8).

Аналіз динаміки клінічних проявів (мастодинія, масталгія, галакторея) показав високу ефективність як комплексної терапії за схемою А, так і комплексної терапії за схемою В. Однак, вдосконалена диференційована двохетапна терапія за схемою В була набагато ефективнішою щодо відновлення секреторної фази циклу (у 86,0%±2,76% проти 56,0%±4,48% при застосуванні комплексу А та 41,0%±6,30% при використанні стандартної терапії) та відновлення ангіогенезу як в яєчниках (81,64%±3,08% проти 46,34%±4,50% та 31,15%±5,93% відповідно схема В, схема А та стандартна терапія, р<0,05), так і в матці (84,17%±2,90%, 59,34%±4,43% та 39,35%±6,25% відповідно схема В, схема А та стандартна терапія, р<0,05).

При використанні комплексу В відмічалась найвища частка жінок з відновленням секреторного ендометрію, при цьому показник кількості цих пацієнток вірогідно перевищував не лише відповідний показник в групі стандартної терапії, але й в групі жінок, що отримували двохетапну комплексну терапію А (86%±2,76% в групі В проти 56%±4,48% в групі А та 41%±6,30% в групі порівняння, р_1-2,1-3,2-3<0,05).

Слід відмітити, що до лікування відсутність кровотоку в гілках спіральних артерій реєструвалась у 56(45,5%±4,49%) з 123 пацієнток, що отримували комплексну терапію А та у 65(41,13%±3,91%) з 158 жінок, яким призначалось лікування за схемою В, тоді як після ІІ етапу терапії відсутність кровотоку в спіральних артеріях реєструвалась у 50(40,65%±4,43%) з 123 пацієнток підгруп А та 25(15,82%±2,90%) з 158 пацієнток підгруп В.

Отриманий клінічний ефект двохетапного лікування підтверджується і динамікою показників, що відображають типи кровопостачання ендометрію. Позитивна динаміка визначених при доплерографії показників маткового кровообігу відмічалась при лікуванні у всіх групах жінок. Однак у жінок, що отримували стандартну терапію, залишалась низькою частка жінок з кровотоком 4 типу (13%±4,31%), в той час як у пацієнток, що отримували в якості лікування комплекс А – 20%±3,61%, а комплекс В – 26%±3,49%. Також в групі жінок, що отримували комплексну терапію за схемою В, відмічалось вірогідне зниження частки жінок з 2 типом кровопостачання ендометрію (з 22%±3,30% до 7%±2,03%; р<0,05) та значне зменшення пропорції жінок з 1 типом кровопостачання ендометрію (з 16%±2,92% до 7%±2,03%).

Призначене лікування було високоефективним не лише по відношенню до нормалізації циклу та відновлення секреторних змін в ендометрії. Корекція гормонального дисбалансу та психопатологічних зрушень призвела до нормалізації статевого життя, стабілізації стану центральної та вегетативної нервової систем.

При визначені динаміки рівня реактивної тривожності в ІІ фазу менструального циклу (за шкалою Спілбергера) виявлено, що в усіх жінок, які отримували диференційовану терапію (як комплексу А, так і комплексу В) наприкінці лікування цей показник відповідав низькому рівню. А обчислення індексу Кердо показало стабілізацію стану вегетативної нервової систем та зростання питомої частки жінок з ейтонією (до 61%±4,40% в комплексній терапії А та до 73%±3,53% в комплексній терапії В).

Висока ефективність розроблених індивідуальних комплексів лікування з використанням преформованих фізичних чинників обумовлена взаємопотен-ціюючою дією гормональних, негормональних та фізіотерапевтичних засобів на ендокринний стан, систему кровозабезпечення матки та яєчників, а також на стан центральної та вегетативної нервової системи.

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі науково обґрунтовано вирішення проблеми зменшення частоти недостатності лютеїнової фази у жінок репродуктивного віку шляхом розробки диференційованих методів їх лікування на основі вивчення гормонального гомеостазу, сонографічного дослідження, імуногістохімічного дослідження морфо-функціонального стану ендометрію, а також стану центральної та вегетативної нервової системи.

1.                 Недостатність лютеїнової фази циклу – це поліетіологічне порушення функціонального стану яєчників та ендометрію, що спричиняє невиношування у кожної п’ятої жінки (21,36%±2,68%), та є причиною безплідності у 16,12%±3,38% пацієнток. Найвища питома частка цієї патології в структурі невиношування та безплідність відмічається в ранньому репродуктивному віці (відповідно 32,43%±4,93% та 30,0%±4,83%)

2.                 Проведені дослідження дозволили виділити окремі етіопатогенетичні варіанти НЛФ: НЛФ, як наслідок екстрагенітальної патології (на тлі тиреоїдної дисфункції, гіперпролактинемії та інсулінрезистентності з гіперандрогенією) та НЛФ, як прояв яєчникової дисфункції (нормогонадотропної та гіпергонадотропної). При цьому всім жінкам, незалежно від етіопатогенетичного варіанту притаманні симптоми відносної естрогенної домінантості, основними з яких є мастодинія (у 69,0%±2,50%), масталгія (57,89%±2,67%), набряки та затримка рідини (у 85,96%±1,88%). Менструальний цикл більшості пацієнток з НЛФ має регулярний характер з передменструальними кровомазаннями у третини жінок (38,59%±2,63%), здебільшого подовжений із збільшенням тривалості кров’яних виділень в ранньому репродуктивному віці, та переважно скорочений із збільшенням обсягу крововтрати – в пізньому.

3.                 Аналіз показників гормонального гомеостазу виявив, що пацієнткам з НЛФ притаманна вірогідна гіпогестагенія в лютеїнову фазу менструального циклу, при цьому у 35,38%±2,59% відмічається збільшення вмісту пролактину, у 18,71%±2,11% – гіперандрогенія, у 9,06%±1,55% – гіпотиреоз, у 10,5%±1,66% – гіперкортизолемія, та у 33,9%±2,56% – зниження індексу фертильності (ФСГ/ЛГ>1,3). Незважаючи на притаманну даній патології полікомпонентність гормональних порушень, для кожного етіопатогенетичного варіанта характерна провідна ланка гормонального дисбалансу, адекватна корекція якої відновлює гіпофізарно-яєчникову регуляцію і забезпечує адекватний лютеогенез.

4.                 Дослідження стану карбогідратного метаболізму показало, що у 22,22%±2,25% жінок з НЛФ виявлена інсулінорезистентність, переважній більшості з яких (84,2%±4,18%) були притаманні надмірний вміст жирової тканини та розподіл жиру за вісцеральним типом, гіперандрогенія (84,2%±4,18%), наявність мультифолікулярної структури яєчників (39,47%±5,61%), що дозволяє розглядати овуляторну форму полікістозу як один з етіопатогенетичних варіантів НЛФ.

5.                 Дослідження стану центральної та вегетативної нервової системи виявило, що для пацієнток з НЛФ характерним є зниження ступеня психологічної адаптації, підвищення рівня тривожності, а також десинхронізація ВНС по типу симпатікотонії, що з врахуванням притаманної даному контингенту жінок активації стресреалізуючої системи (підвищення вмісту кортизолу, пролактину, АКТГ) вказує на суттєве значення стресорного чинника в генезі даної патології.

6.                 Ультразвуковий аналіз перифолікулярного кровотоку виявив, що у жінок з НЛФ, на відміну від здорових, при переході від фолікулінової до лютеїнової фази не відбувається зниження величин судинного опору та зростання максимальної швидкості кровотоку в інтраоваріальних судинах домінуючого яєчника. Дослідження реґіонарної гемодинаміки матки у жінок з НЛФ виявило достовірне підвищення індексів пульсації та резистентності в усіх гілках маткової артерії в порівнянні з відповідними показниками у здорових жінок, а також відсутність кровотоку в спіральних артеріях.

7.                 Гістологічне дослідження біоптатів ендометрію у жінок при недостатності лютеїнової фази циклу виявило гетерогенність морфологічних змін, котрі стосуються як поверхневого маткового епітелію (дисхроноз епітелію), залозистого апарату (відсутність секреції та звуження просвіту залоз), так і стромально-судинного компоненту (недорозвинутість «клубочків», відсутність спіральних судин), а також дисбаланс рецепторної активності ендометрію (нерівномірність експресії естрогенових і прогестеронових рецепторів на тлі вираженої недостатності рецепторів до прогестерону як в залозах, так і в стромі), підвищення рівня експресії та розповсюдженості антиангіогенних факторів (TNF-б, TGF-Я, тромбоспондін) та зміною цитокінового профілю ендрометрію, що є проявом місцевої реакції на ішемію.

8.                 Значна питома вага дисгормональних захворювань молочних залоз у пацієнток з НЛФ (54,4%±2,69%) та виявлені на тлі неповноцінних секреторних змін ендометрію вогнища стромальної гіперплазії, а також висока розповсюдженість та експресія антигенів до тромбоспондину та TGF-в в ендометрії дає підстави припустити, що тривала гіпогестагенія при НЛФ служить підґрунтям для розвитку гіперпроліферативних естроген-залежних захворювань матки і молочних залоз і обґрунтовує доцільність її адекватної корекції не лише з метою лікування безплідності та невиношування, а й для запобігання розвитку пухлинних та передпухлинних захворювань репродуктивної системи.

9.                 На основі логістичної регресії встановлено, що ризик НЛФ достовірно (p<0,05) зростає із гормональними порушеннями, а саме зменшенням рівню прогестерону в першій (c²=9,1) і другій (c²=7,7) фазах МЦ, наявності ЗЗОТ в анамнезі (c²=8,5), зі збільшенням рівню пролактину (c²=7,9), зі збільшенням тривалості першої фази МЦ (c²=7,5), із зменшенням тривалості лютеїнової фази МЦ (c²=7,4), із відхиленнями в початку менархе (c²=6,9), наявності мастопатії (c²=5,9). Доведено, що погіршення кровотоку в судинах матки і додатків теж достовірно підвищує ризик виникнення НЛФ, а саме ризик збільшується зі збільшенням IП маточної артерії (c²=6,6), зі збільшенням ІР (c²=3,8) та зменшенням МСШ (c²=3,1) в фолікулярній фазі, наявності паління (c²=5,5). Вік старше 34 років суттєво (c²=6,4) збільшує ризик розвитку НЛФ (СШ=74,5 рази). Отримані відповідні співвідношення шансів та критичні градації факторів ризику.

10.            Застосування диференційованих комплексів двохетапного лікування різних етіопатогенетичних варіантів недостатності лютеїнової фази переконливо доводить їх високу ефективність, що проявляється відновленням повноцінної секреторної фази менструального циклу у 86,0%±2,74% пацієнток з настанням бажаної вагітності у третини пацієнток раннього та активного репродуктивного віку.

Практичні рекомендації

1. З метою адекватної діагностики НЛФ на етапі прегравідарного консультування необхідно обстежувати жінок на предмет виявлення проявів відносної естрогенної домінантності (мастодинія, масталгія, набряки, безсоння, втомлюваність, головний біль, алергічні прояви, переміни настрою, холодність рук та ніг, наявність ПМС тощо), а також з метою визначення етіопатогенетичного варіанту НЛФ проводити оцінку функціонального стану центральної та вегетативної нервової системи, щитоподібної залози, тест на виявлення інсулінрезистентності та визначати вміст пролактину та прогестерону в лютеїнову фазу циклу (див. схему діагностики).

2. Виходячи з результатів прогнозування, факторами ризику розвитку НЛФ слід вважати: стресові ситуації, запальні захворювання геніталій та аборти, паління, патологічне становлення менархе, неадекватні фізичні та розумові навантаження, несприятливі екологічні фактори тощо, та відносити жінок з наявністю згаданих факторів до групи, яка підлягає детальному обстеженню на предмет виявлення патології на доклінічному етапі.

3. При ультразвуковому обстеженні органів репродуктивної системи з метою адекватної діагностики НЛФ, окрім визначення розмірів жовтого тіла та товщини і структури ендометрію в лютеїнові фазу циклу, слід проводити оцінку стану регіонарної гемодинаміки та визначення біофізичного профілю матки.

4. Виходячи з виявлення при прогнозуванні факторів ризику виникнення НЛФ та доведеної ролі стресу та ангіоспазму в ґенезі цієї патології, лікування НЛФ слід проводити на тлі нормалізації режиму праці та відпочинку, дозованих фізичних навантажень і раціонального, збагаченого вітамінами та мікроелементами харчування та застосування природних факторів, спрямованих на усунення наслідків хронічного стресу.

5. Визначення етіопатогенетичного варіанту НЛФ, а також особливостей ангіогенезу яєчників та матки, обумовлюють доцільність двохетапної комплексної медикаментозної терапії з застосуванням преформованих фізичних факторів згідно алгоритму диференційованого лікування.



СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.        Булавенко О.В. Сахарный диабет и беременность / О.В. Булавенко, А.Н. Гайструк, Н.А. Гайструк // Неотложные состояния в акушерстве. - Вінниця, 2006.- С. 132-162. (Здобувачем особисто отриманий, оброблений та підготовлений до друку матеріал).

2.        Булавенко О.В. Недостаточность лютеиновой фазы и репродуктивные нарушения у женщин / О.В. Булавенко, Т.Ф. Татарчук // Biomedical and Biosocial Anthropology.- 2004.- №3.- С. 14-17. (Здобувачем особисто отриманий матеріал, оброблений матеріал та описані вступ, матеріали і методи, результати і обговорення)

3.        Булавенко О.В. Клинико-патогенетические варианты, диагностики и лечения дисфункциональных маточных кровотечений у женщин репродуктивного возраста / Т.Ф. Татарчук, О.І. Бодрягова, О.В. Булавенко // Здоровье женщины. - 2004. - Т.2, №18. - С. 65-73. (Здобувачем особисто проведено набір матеріалу, обробка матеріалу, аналіз отриманих даних, узагальнення результатів дослідження, підготовка до друку).

4.        Булавенко О.В. Морфологічні критерії недостатності лютеїнової фази / О.В. Булавенко // Biomedical and Biosocial Anthropology.- 2006.- №7.- С. 184-186.

5.        Булавенко О.В. Гістологічні та імуногістохімічні особливості ендометрію у жінок в лютеїновій фазі менструального циклу / О.В. Булавенко, Т.Ф.Татарчук, Т.Д. Задорожная // Здоров’я жінки. - 2007. - №3 (31).- С. 114-117. (Здобувачем особисто проведено набір матеріалу, обробка матеріалу, аналіз отриманих даних, узагальнення результатів дослідження, підготовка до друку).

6.        Булавенко О.В. Рецепторна особливість та цитокіновий профіль ендометрію при недостатності лютеїнової фази / О.В.Булавенко, Т.Ф. Татарчук, Т.Д. Задорожная // Репродуктивное здоровье женщины. - 2007.- №5 (34).- С. 142-146. (Здобувачем особисто отриманий матеріал, оброблений матеріал, та описані вступ, матеріали і методи, результати і обговорення).

7.        Булавенко О.В. Клінічні прояви недостатності лютеїнової фази у жінок в різні вікові періоди / О.В. Булавенко // Медицина сьогодні та завтра. - 2007.- №4.- С. 34-38.

8.        Булавенко О.В. Прогностичне моделювання недостатності лютеїнової фази на базі логістичної регресії / О.В. Булавенко // Університетська клініка.- 2007.- Т. 3, №2.- С. 95-98.

9.        Булавенко О.В. Недостатність лютеїнової фази: епідеміологічні особливості розвитку / О.В. Булавенко // Biomedical and Biosocial Anthropology. - 2008. - №10. - С. 66-70.

10.     Булавенко О.В. Доплерометричні характеристики функціонального стану яєчників при недостатності лютеїнової фази / О.В. Булавенко // Здоров’я жінки. - 2008.- №1.- С.- 131-133.

11.     Булавенко О.В. Цитокінсинтезуюча активність ендометрія при недостатності лютеїнової фази / О.В. Булавенко // Вісник морфології. - 2008. - Т.14, №1. - С. 36-39.

12.     Булавенко О.В. Імуногістохімічна оцінка тромбоспондину ендометрія при недостатності лютеїнової фази / О.В. Булавенко, Т.Ф. Татарчук, Т.Д. Задорожная, В.В. Біктіміров // Репродуктивное здоровье женщины. - 2008.- №1.- С. 181-183. (Здобувачем особисто проведено набір матеріалу, обробка матеріалу, аналіз отриманих даних, узагальнення результатів дослідження, підготовка до друку)

13.     Булавенко О.В. Оцінка морфо-функціонального стану ендометрія у жінок з недостатністю лютеїнової фази / О.В. Булавенко // Репродуктивное здоровье женщины. - 2008.- № 2.- С. 140-143.

14.     Булавенко О.В. Особливості прегравідарної підготовки жінок з недостатністю лютеїнової фази після перенесених запальних захворювань геніталій / О.В. Булавенко, О.В. Бурлака, О.Л. Льовкіна // Буковинський медичний вісник. - 2008.- Т. 12, № 1.- С. 179-182. (Здобувачем особисто отриманий матеріал, оброблений матеріал, та описані вступ, матеріали і методи, результати і обговорення).

15.     Булавенко О.В. Трансформуючий фактор росту в₁, як маркер порушень гістогенезу ендометрію та прогнозу перебігу недостатності лютеїнової фази / О.В. Булавенко, В.В. Біктіміров // Патологія.- 2008.- №1.- С. 24-27. (Здобувачем особисто отриманий матеріал, оброблений матеріал, та описані вступ, матеріали і методи, результати і обговорення).

16.     Булавенко О.В. Методика оценки восприятия стресса основные этапы адаптации для женского населения Украины / О.В. Булавенко // Ліки України. - 2008. - №2. - С.17-20.

17.     Булавенко О.В. Особливості тиреоїдного гомеостазу у жінок репродуктивного віку з недостатністю лютеїнової фази / О.В. Булавенко, А.О. Ісламова // Вісник наукових досліджень. - 2008.- №2.- С. 38-39. (Здобувачем особисто проведено набір матеріалу, обробка матеріалу, аналіз отриманих даних, узагальнення результатів дослідження, підготовка до друку)

18.     Булавенко О.В. Особливості гормонального гомеостазу у жінок с недостатністю лютеїнової фази менструального циклу в різні вікові періоди /
О.В. Булавенко // Вісник ВНМУ - 2008.- №12(1).- С. 155-158.

19.     Булавенко О.В. Оптимизация методов лечения недостаточности лютеиновой фазы у женщин репродуктивного возраста на фоне гиперпролактинемии / О.В. Булавенко, Т.Ф. Татарчук, Т.М. Тутченко // Здоров’я жінки. - 2008.- №2.- С. 90-96. (Здобувачем особисто отриманий матеріал, оброблений матеріал, та описані вступ, матеріали і методи, результати і обговорення).

20.     Булавенко О.В. Особливості патогенетичної корекції недостатності лютеїнової фази у жінок репродуктивного віку / О.В. Булавенко // Український журнал клінічної та лабораторної медицини. 2008. - Т. 3, №1, С. 36-40.

21.     Булавенко О.В. Применение Лиастена в гинекологической практике / О.В. Булавенко, С.В. Зайков // Університетська клініка. - 2008. - Т.4, №1.- С. 75-78. (Здобувачем особисто отриманий і оброблений матеріал, описані результати).

22.     Булавенко О.В. Изучение коррелятивных отношений между размерами желтых тел и их стероидной активностью у женщин с НЛФ и бесплодием / О.В. Булавенко // Зб. наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України. - Київ: Інтермед, 2006.- С. 69-72.

23.     Булавенко О.В. Морфологічна характеристика та особливості рецепції ендометрію у жінок репродуктивного віку з недостатністю лютеїнової фази / О.В. Булавенко // Зб. наук. праць співробітників НМАПО ім. П.Л. Шупика.- Київ, 2007.- Вип. 10, Кн. 3.- С. 39-43.

24.     Булавенко О.В. Застосування регуляторів енергетичного обміну для корекції стрес-індукованої НЛФ в процесі прегравідарної підготовки / О.В. Булавенко, Т.Ф. Татарчук // Зб. наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України. - Київ: Інтермед, 2007. - С. 669-677. (Здобувачем особисто отриманий матеріал, оброблений матеріал, та описані вступ, матеріали і методи, результати і обговорення).

25.     Пат. 30766 Україна, МКИ G01N33/48. Спосіб діагностики недостатності лютеїнової фази менструального цикла / О.В. Булавенко, Т.Ф. Татарчук, В.В. Біктіміров; заявитель и патентообладатель Вінницький нац. мед. універ. ім. М.І. Пирогова.- №u20071264/21; заявл. 15.11.2007; опубл. 11.03.2008, Бюл. №13. (Здобувачем особисто оброблений матеріал, описані результати)