14.           VІІ з”їзд ендокринологів України (Київ, 2007).
15.           Науково-практична конференція „Експериментальна та клінічна ендокринологія: від теорії до практики” (Харків, 2007).
16.           Апробаційна рада Державної установи «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України» (2007 р).
Публікації. Результати досліджень відображені в 60 наукових працях. Серед них 23 публікації у фахових виданнях, що регламентовані ВАК України, 11 патентів.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація має структуру, що притаманна докторським дисертаціям у галузі медицини, а саме: вступ, огляд наукової літератури, розділ «Матеріали та методи досліджень», п’ять розділів власних досліджень, узагальнення та аналіз одержаних даних, висновки та список використаних науково-інформаційних джерел. Текст дисертації має обсяг 316 сторінок, містить 41 таблицю та 23 рисунки. До бібліографії входять 526 джерел, українською та російською мовами - 99, іноземними мовами - 427.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Загальна характеристика хворих та методів досліджень. З метою визначення актуальності проблеми в цілому, вивчали динаміку поширеності захворюваності на рак ЩЗ серед населення України. В основу цих досліджень покладено дані офіційної статистичної звітності МОЗ України за 1994 – 2004 роки.
Клінічні та інструментально-лабораторні дослідження проводили пацієнтам КМКЛ №16, які лікувалися з приводу раку щитоподібної залози з 2001 по 2004 роки.
Всього було обстежено 677 хворих, з них 611 жінок та 66 чоловіків. Середній вік хворих становив 48,4 ± 0,5 року, але в основному (76,7%) це були хворі віком 40 років і старші.       Відповідно до завдань дослідження пацієнтів розподілили на дві групи: хворі без супутньої тиреоїдної патології (285) та хворі з поєднаною патологією (392). В свою чергу, серед хворих з поєднаною тиреопатологією виділили хворих із супутнім нетоксичним вузловим та багатовузловим зобом (195), хворих із супутнім токсичним зобом (11) та хворих із супутнім автоімунним тиреоїдитом (186 осіб).
Вивчали результати первинного клінічного обстеження хворих, результати УЗД, дані тонкоголкової аспіраційної біопсії під контролем УЗД, рівень гормонів ЩЗ, Ат-ТПО, Ат-ТГ заключення патогістологічних досліджень видаленої тканини, результати оперативного лікування, І¹³¹ – терапії, променевої терапії.
Віддалені наслідки оперативного лікування хворих вивчали у мешканців м. Києва, які лікувалися в КМКЛ №16 протягом 1997-2004 рр , з урахуванням наявності чи відсутності поєднаної тиреоїдної патології та сумарно по всіх супутніх тиреоїдних станах. Це пов’язане з невеликою частотою випадків виникнення метастазів та летальності. Спостереженням було охоплено 969 киян, хворих на рак ЩЗ. Використали дані персонального спілкування з хворими, родичами чи лікарями за місцем проживання, інформацію з медичних карт Київської міської клінічної онкологічної лікарні.
В узагальненому вигляді чисельність спостережень представлена в табл.1.
Таблиця 1
Обсяг спостережень за окремими контингентами хворих на рак щитоподібної залози та за видами досліджень
У зв’язку з тим, що епідеміологічні дослідження мали суцільний характер на всьому масиві населення України, то визначення мінімального числа спостережень було зайвим. Для всіх інших видів досліджень це мінімальне число спостережень отримували на основі таблиць О.Я. Боярського [А.М. Мерков, Л.Є. Поляков, 1974].
Як видно із таблиці 1, чисельність спостережень в усіх контингентах хворих, за винятком хворих на рак ЩЗ з супутнім токсичним зобом, вкладається в необхідні межі за числом спостережень від 100 до 400 чоловік. Хворих із супутнім токсичним зобом було 11. Це мале число спостережень аналізували у комплексі з іншими трьома групами хворих з достатнім числом спостережень за методом хі-квадрат, який дає можливість робити висновки на малому числі спостережень.
Матеріали досліджень. Захворюваність населення України на рак щитоподібної залози вивчали на основі даних офіційної статистичної звітності, зокрема, статформи №07: ”Звіт про захворюваність на злоякісні новоутворення” та статформи №35-здрав.: „Звіт про хворих на злоякісні новоутворення”. Дані цих форм викопійовувалися у Центрі медичної статистики МОЗ України.
Поглинені дози ЩЗ наведено з Національної доповіді України. «20 років Чорнобильської катастрофи. Погляд у майбутнє» [2006].
Клінічні та інструментально-лабораторні дані досліджували на основі вивчення історій хвороб (статформа №003/0) та протоколів автопсії. Отримані дані заносили до спеціально розробленої „Карти вивчення раку щитоподібної залози у хворих з супутньою тиреоїдною патологією та без неї ”, яку використовували для обробки даних на комп’ютері.
Методичний аспект досліджень
1. Епідеміологічний метод. Динамічним методом аналізу вивчали тенденції розвитку раку щитоподібної залози в Україні у післяаварійний на ЧАЕС період. За допомогою епідеміологічного методу, на основі даних про віддалене метастазування та летальність вивчали ефективність лікування, наданого хворим на рак щитоподібної залози. Тривалість життя хворих на рак щитоподібної залози після лікування визначали на основі таблиць смертності за методом, викладеним в роботах А.М.Меркова та Л.Є. Полякова [1974].
2. Клінічний метод. При клінічному обстеженні хворих на рак ЩЗ збирали анамнез захворювання, виконували огляд органів і систем, пальпацію ЩЗ та зон регіонарного метастазування. Всім хворим виконували загальноклінічні лабораторні дослідження, рентгенографію органів грудної порожнини.
3. Ультразвукові дослідження. За допомогою сонографа «Sonoline-Sienna» (Siemens, Німеччина) з датчиком з частотою 7,5 МГц у масштабі реального часу вивчали розміри, форму, топографічне положення щитоподібної залози, співвідношення з м’язами та іншими органами шиї, дифузні і локальні зміни щільності тиреоїдної тканини, вогнищеву патологію, лімфатичні колектори шиї.
4. Гормональні дослідження. Кількісне визначення тиреотропіну (ТТГ), вільного трийодтироніну (Т₃)_, вільного тироксину (Т₄), тиреоглобуліну (ТГ), а також антитіл до компонентів щитоподібної залози – Ат-ТПО та Ат-ТГ в сироватці крові проводили за допомогою імуно-ферментного аналізу на мікропроцесорному аналізаторі „Digiscan” (Австрія).   5. Цитологічні дослідження новоутворень щитоподібної залози проводили за допомогою тонкоголкової аспіраційної біопсії під УЗ-контролем з наступним цитологічним дослідженням під мікроскопом «Leica” (Німеччина).
6. Патогістологічні дослідження. Інтраопераційну морфологічну діагностику виконували всім хворим на рак ЩЗ за зрізами замороженої тканини (кріостат СМ 3000, Німеччина).        Кінцевий діагноз встановлювали за даними остаточного патоморфологічного дослідження за парафіновими зрізами. Морфологічну верифікацію діагнозу проводили під мікроскопом „Lеica” (Німеччина).
Особливості перебігу раку щитоподібної залози серед порівнюваних груп хворих встановлювали на основі частоти виникнення тих чи інших симптомів та інших патогенетичних характеристик, які були отримані інструментально-лабораторними та клінічними дослідженнями.
Ці дані заносили до спеціально розробленої карти (паперові носії) та електронної бази даних, розробленої спеціально для зручності аналізу статистичних показників на кожну групу хворих, що включала всю відому інформацію про пацієнта.
Методи математично-статистичної обробки матеріалів досліджень. Всі особливості перебігу раку ЩЗ встановлювалися на основі порівняльного методу з застосуванням для визначення достовірної різниці методу хі-квадрат.       У роботі використовували також метод кореляційного аналізу. Розраховували такі коефіцієнти кореляції, як коефіцієнт асоціації Юла (Q), коефіцієнт Чупрова (К) та інші, алгоритми розрахунку яких викладені в роботі В.І. Паніотто та співавт. [2004]. За потреби розраховували коефіцієнт кореляційного відношення (h). Під час застосування епідеміологічного методу дослідження використовували індексний аналіз динамічних змін рівня захворюваності населення України [А.Є. Присяжнюк та співавт., 2006]. Достовірність різниці при порівнянні показників досліджуваних груп визначали за допомогою критерію ч².
Результати досліджень та їх обговорення. Аналіз динаміки захворюваності на рак щитоподібної залози (РЩЗ) в Україні засвідчив (рис.1), що за період з 1994 по 2004 рр. тиреоїдний рак серед всього населення зріс з 3,2 до 4,3 випадків на 100 тис населення або на 34,4%. В середньому протягом року збільшення захворюваності на рак ЩЗ в Україні становило 3%.
Ці негативні зрушення в захворюваності населення України на рак ЩЗ могли бути пов’язані з такими факторами, як медичні наслідки Чорнобильської катастрофи, йододефіцит та рівень медичної допомоги населенню, постаріння населення [C. Boltze, 2002]
Як показав індексний аналіз [С.В. Захаров, 1983], постаріння населення не вплинуло на рівень захворюваності на рак ЩЗ в Україні. На частку ж інших причин, серед яких присутній і радіаційний фактор, припало 37% впливу (табл. 2).
Таблиця 2
Вплив постаріння населення та інших факторів ризику на динаміку показників захворюваності населення України з 1994 по 2004 рр. на рак щитоподібної залози.
Вплив опромінення на виникнення пухлинних захворювань щитоподібної залози є встановленим фактом, що особливо чітко продемонстровано 20-річним спостереженням за станом здоров'я населення України, Білорусі та Росії після аварії на ЧАЕС [М.Д. Тронько та співавт., 1993, 1997, 2006]
За допомогою кореляційного аналізу встановлено, що між середньою по областях України поглиненою дозою опромінення ЩЗ та частотою випадків раку ЩЗ існує достовірний, середньої сили корелятивний зв’язок (h=0,594, р<0,05) (табл. 3).
Таблиця 3
Залежність рівня захворюваності населення України на рак ЩЗ від поглиненої дози опромінення ЩЗ та вмісту йоду в грунтових водах.
Перевівши, згідно з правилами класичної медичної статистики „h” в коефіцієнт детермінації (Д=0,534²*100%=35%), з імовірністю на рівні 95% і більше, можна стверджувати, що серед впливу всіх онкогенних факторів на частку поглиненої дози опромінення припадало 35,3% впливу.
Про те, що радіаційний фактор чорнобильського походження є вираженим онкогенним фактором, свідчать і результати аналізу захворюваності на рак ЩЗ, спричиненої Чорнобильською катастрофою, зокрема потерпілих І-ІІІ груп первинного обліку. Як відомо, серед цих груп найбільшу дозу опромінення отримали ліквідатори наслідків аварії (І група), потім – евакуйовані із зони відчуження (ІІ група) і менше – мешканці контрольованих районів (ІІІ група). Встановлено, що ліквідатори хворіли на рак ЩЗ у 7,3 рази частіше від контрольної групи, евакуйовані – в 4,4 рази, а потерпілі третьої групи обліку – в 1,9 рази від контрольної групи (табл. 4).
Таблиця 4
Захворюваність населення І-ІІІ-ої груп первинного обліку на рак ЩЗ в середньому за період з 1994 по 2004 рр. (на 100 тис. відповідного населення)
Встановлено, що рівень захворюваності на рак ЩЗ серед потерпілих контингентів залежить від рівня їх опромінення. Цей вид патології, на наш погляд, може слугувати своєрідним „індикатором”, який відображає онкогенний ефект, індукований радіацією чорнобильського походження.
Як було зазначено раніше, в числі інших причин, що можуть впливати на поширеність раку ЩЗ, називають йодну ендемічність, яка може провокувати розвиток ендемічного зобу, а також формування пухлин [В.О. Шідловський, О.В. Шідловський, 2004]. Проведені нами дослідження встановили, що рівень йодної недостатності суттєво не впливав на рівень захворюваності на РЩЗ в Україні (таблиця 3).
Що стосується медичного фактора, то за даними аналізу діяльності онкологічної служби України, протягом зазначеного періоду в країні значно поліпшилися показники ефективності надання хворим на рак ЩЗ медичної допомоги. За цей час на 51% збільшилось число хворих на РЩЗ, що виявлені на профоглядах населення, а використання хірургічного методу, замість інших видів лікування, підвищилось на 33%. І як результат, смертність від раку ЩЗ у країні зменшилася на 17%.   На 26% зросло число хворих, тривалість життя яких становить після лікування 5 років і більше.
Але всі ці позитивні медичні фактори ще не можуть нейтралізувати дії вищезазначених несприятливих онкогенних впливів. Йдеться про мало вивчену клінічну проблему, пов’язану з поліморбідністю раку ЩЗ, зокрема про поєднання раку ЩЗ з іншою тиреоїдною патологією, розв’язання якої може значно поліпшити ефективність діагностики та лікування означеної патології.
Дослідження, якими було охоплено 677 пацієнтів, пролікованих у Київській міській клінічній лікарні №16, показало (табл.5), що більшість хворих на рак ЩЗ (392 пацієнти або 57,9%) мали супутню тиреоїдну патологію, а без супутньої патології було 285 хворих або 42,1%. Найчастіше рак ЩЗ поєднувався з вузловим нетоксичним зобом та автоімунним тиреоїдитом в 49,8 і 47,4% випадків відповідно до числа всіх випадків поєднаних раків. На тлі ж токсичного зоба було виявлено лише 2,8% (11) випадків тиреоїдного раку .
Таблиця 5
Розподіл хворих на рак ЩЗ в залежності від супутньої тиреоїдної патології
Особливості клінічного перебігу раку ЩЗ, за даними визначення типових біологічних та демографічних ознак, клінічних та інструментально-лабораторних характеристик, були досить різноманітні: вони виявлялись у хворих як з поєднаною (І група), так і без поєднаної тиреопатології (ІІ група) на основі статистичної достовірності різниці порівнюваних даних.
Відмінності в демографічних ознаках полягали в тому, що серед хворих на рак ЩЗ в обох групах переважали жінки – 95,9% серед хворих з поєднаною патологією та 82,5% серед хворих без поєднаної тиреопатології.
Як бачимо, серед хворих без поєднаної патології частка чоловіків значно більша, ніж серед хворих з поєднаною патологією і становить 17,5%, що в 4,3 більше, ніж у першій групі хворих. Деякі автори вважають, що чоловіча стать є несприятливим фактором у прогнозі захворювання [E.L. Mazzaferry, 1994, B. Cady, 1998].
Середній вік хворих І групи складав 45,2 р., а у хворих з поєднаною тиреопатологією – 49,1 р., тобто різниця складала 4 роки і була достовірною (р<0,01). Важливо підкреслити, що хворі до 39 років в І групі складали 17,9%, а в другій – 30,9%, тобто у молодому віці РЩЗ у 1,7 рази частіше не супроводжується іншою тиреоїдною патологією. В свою чергу, хворі з поєднаною тиреопатологією у віковому відношенні теж різні. Найстаршими серед них є хворі, у яких рак поєднується з токсичним зобом, їх середній вік сягав 56,0. Хворі на рак ЩЗ у поєднанні з нетоксичним зобом мали середній вік 51,6, а хворі з автоімунним тиреоїдитом – 47,5 і цей вік наближається до того, який мають хворі без поєднаної тиреопатології. Звичайно, що ризик канцерзалежності захворюваності та смертності збільшується з віком. За нашими даними, корелятивна залежність частоти випадків раку ЩЗ від віку надто висока. У чоловіків коефіцієнт кореляції (r) сягав 0,806, а в жінок – 0,923 при р<0,01. Це свідчить про те, що із збільшенням віку зростає і захворюваність населення на рак ЩЗ. Але ця залежність криволінійна, бо найбільший рівень захворюваності на цю патологію припадає на інволютивний період: у жінок – на вік 50 – 59 років, а у чоловіків – 60 – 79 років.
За даними В.П.Терещенко зі співавторами [2004], серед 2414 прооперованих хворих на рак ЩЗ за період з 1987 по 2001р.р. папілярна карцинома була виявлена у 85,9% хворих, фолікулярна карцинома – у 11,4% хворих, медулярна – у 2,9% та анапластична - 0,5% хворих. Серед популяції дітей та підлітків, за даними М.Д.Тронька та І.Т.Богданової [1997], розподіл за типами раку дещо відрізняється від дорослої популяції: на папілярний рак припадає 94,2%, фолікулярний – 2,7%, медулярний – 2,3%, анапластичний – 0,8%.
За нашими даними, серед усіх 677 прооперованих хворих частка папілярного раку становила 86,9%, фолікулярного – 8,1%, медулярного – 4,0%, анапластичного – 1.0%.
У хворих на рак ЩЗ без поєднаної тиреопатології на частку папілярного раку припадало 83,2%, у хворих же з поєднаною тиреопатологією – 89,3% (р<0,01) з найбільшим показником у хворих на токсичний зоб (100%) та у хворих на автоімунний тиреоїдит – 94,2%. Найбільший відсоток фолікулярного раку відмічали серед підгрупи хворих на нетоксичний зоб (11,3%). Медулярний рак майже в 4 рази частіше виявляли серед хворих без поєднаної патології: в 6,7% проти 1,8% у хворих з поєднаною тиреопатологією (ч² = 26,29; р<0,01).
У хворих без поєднаної тиреопатології частіше, ніж у хворих з поєднаною патологією зустрічався інкапсульований варіант папілярного раку (у 31,9% проти 24,8% випадків) та фолікулярний варіант папілярного раку (38,4% проти 28,3% випадків). У той же час дифузносклерозуючий варіант папілярного раку та мікрокарциноми частіше виявляли у хворих з поєднаною патологією, ніж без неї (1,2% та 41,1% у порівнянні з 0,4% та 27,0% відповідно при р<0,01).
Порівнянням за місцем інвазії та ступенем інвазивності виявлено, що хворі на рак ЩЗ без поєднаної тиреоїдної патології частіше мають пухлини з судинною інвазією (16,1% проти 10,7% у пацієнтів із супутньою патологією, р<0,05). Серед хворих на рак ЩЗ на тлі незміненої ЩЗ відмічено частішу інвазію в капсулу залози (51,2 проти 44,1% у хворих з супутньою патологією, 0,05<р<0,1) та в капсулу пухлинного вузла (8,8 проти 4,1% у хворих з супутньою патологією, р<0,05). Частота поширеності пухлини за межі органа у хворих на рак ЩЗ без супутньої патології була більшою на 74,5% і сягала 29,8% проти 22,2% у хворих з супутньою патологією при р<0,01.
У хворих без супутньої тиреопатології частіше виявляли і медулярний рак ЩЗ (у 6,7% проти 1,8% у хворих з супутньою патологією при р<0,01).
Анапластичний рак був виявлений у 4 випадках серед хворих з поєднаною патологією (1%) та в одному – без поєднаної патології (0,3%), між цими показниками суттєвої різниці не виявлено (р>0,05).
Аналіз результатів TNM-класифікації [UІСС 6^th ed., 2002] показав, що порівнювані групи хворих суттєво відрізнялися між собою багатьма характеристиками. Так, Т_3-4 стадії частіше зустрічалися за умов раку ЩЗ на тлі незміненої тканини (29,8% проти 22,2% у хворих з супутньою патологією при p<0,01), а Т₁ стадія – за умов раку на тлі супутньої патології (у 66,8% проти 55,8% випадків у хворих без супутньої патології р<0,01). Частота ж інтратиреоїдного розповсюдження пухлини серед обох груп хворих була приблизно на одному рівні (в межах 19,3-21,9% при р > 0,05).
Залучення до пухлинного процесу лімфовузлів частіше траплялося у хворих без поєднаної тиреопатології (у 25,2% проти 15,3% випадків у хворих з поєднаною патологією при р<0,01).
„Протекторну дію” супутньої тиреоїдної патології на рак ЩЗ описують й інші автори. А.Ф. Романчишен [1992] підкреслює, що рак у зобнозміненій ЩЗ розвивається дуже повільно та протягом тривалого часу не виходить за межі 1 стадії. Крім того, метастазування в таких випадках відмічено вдвічі рідше, що узгоджується з нашими результатами.
На основі наведених даних встановлені такі особливості перебігу раку ЩЗ у хворих з поєднаною та без поєднаної тиреоїдної патології.
1. Рак ЩЗ у поєднанні з нетоксичним вузловим чи багатовузловим зобом. Серед усіх хворих на рак ЩЗ такі пацієнти складають 28,8%. Вони мають значно старший вік, ніж хворі без поєднаної патології, і серед них менше чоловіків.
При клінічному обстеженні у них частіше, ніж у хворих без супутньої патології , виявляються симптоми компресії ( у 57,4% проти 34,4% у хворих без супутньої патології при р<0,01). У них значно частіше, ніж серед інших груп хворих, чітко пальпуються вузли ЩЗ (в 65,1% проти 19,9% у хворих з автоімунним тиреоїдитом та 50,9% - у хворих без поєднаної патології при р<0,01).
Клінічно значущі гормональні зміни (гіпотиреоз) серед цих хворих зустрічаються нечасто (в 9,3% випадку).
За даними УЗД, хворі на рак ЩЗ з вузловим зобом мали великі розміри ЩЗ, як правої, так і лівої долі. По 18 см³ і більше кожної частки мали 45,1% цих хворих, тоді як хворі без поєднаної тиреопатології – 35,5%. Майже у всіх цих хворих знижена ехогенність ЩЗ (96,9%), а її структура неоднорідна (99%), тоді як у хворих без поєднаної патології ці показники становили 84,6 та 96,5% при р<0,01).
У хворих на вузловий зоб частіше, ніж у хворих без поєднаної патології, визначалися фіброзні зміни (у 44,1 і 12,3% відповідно), але значно рідше, ніж у хворих з поєднаним автоімунним тиреоїдитом (82,8%), р<0,01.
У більшості цих хворих ракові вузли гіпоехогенні (53,3%), але значно рідше, ніж у хворих з автоімунним тиреоїдитом (86,0%), р<0,01.
За даними патогістологічного дослідження, у цих хворих частіше, ніж серед інших груп пацієнтів, виявляли папілярну мікрокарциному (у 52,5% проти 27,0% випадків при відсутності фонової патології, р < 0,01) та оксифільноклітинний варіант фолікулярного раку (10,5% проти 3,7% відповідно) при р<0,01.
За TNM-класифікацією хворі на рак ЩЗ з багатовузловим зобом мали більш сприятливі характеристики (T_1-2N₀M₀), ніж хворі без поєднаної тиреопатології.
2. Рак ЩЗ у поєднанні з токсичним зобом. Серед 677 хворих на рак ЩЗ було виявлено 11 хворих (1,6%), у яких рак поєднувався з токсичним зобом. Серед поєднаних раків ЩЗ частка цього типу раку становила 2,8%. Звичайно, що на такій малій кількості спостережень грунтовних висновків про особливості перебігу хвороби не можна зробити, але про деякі тенденції, враховуючи комплексний аналіз даних, можна говорити. Так, ці хворі виявилися найстаршими. В середньому їхній вік становив 56,0±3,63 р., тоді як у хворих без поєднаної тиреопатології вік складав 45,2±0,82 р. при р<0,01. Серед 11 хворих був лише один чоловік.
За даними УЗД у цих хворих відмічали найбільші об’єми ЩЗ як у цілому, так і правої та лівої долі (по 18 см³ і більше). У всіх цих хворих ехогенність ЩЗ була знижена, її структура неоднорідна і вогнищева з нерівними контурами вузлів, у більшості хворих спостерігалися гіперехогенні включення у вузлах.
В усіх хворих на рак ЩЗ з токсичним зобом, тиреотоксикоз був підтверджений лабораторно та компенсований тиреостатиками на момент хірургічного втручання.
При проведенні остаточного патогістологічного дослідження в усіх цих хворих виявлено папілярну форму раку.
За TNM-класифікацією у хворих на рак ЩЗ у поєднанні з токсичним зобом відмічено у більшості випадків сприятливіші характеристики раку (T_1-2N₀M₀)
3. Рак ЩЗ у поєднанні з автоімунним тиреоїдитом. Частка цього поєднання становила 47,4% серед хворих на рак ЩЗ з супутньою тиреопатологією і 27,5% серед усіх хворих на рак ЩЗ. Тобто, практично кожний четвертий прооперований пацієнт мав рак ЩЗ у поєднанні з автоімунним тиреоїдитом.
Середній вік цих хворих був дещо меншим, ніж у хворих з попередніми поєднаннями, але більшим, ніж у хворих без поєднаної патології і сягав близько 48 років.
Ці хворі частіше за інших скаржилися на симптоми гіпотиреозу (24,5%).
За даними УЗД, серед цих пацієнтів частіше, ніж серед інших, виявляється неоднорідність структури ЩЗ (у 82,9% випадків), нечіткі контури вузлів та їх гіпоехогенність (у 85,9% випадків) і наявність лімфатичних вузлів (у 27,1% випадку).
Лабораторні дослідження показали, що ці хворі суттєво відрізнялися від інших груп за гормональним статусом, маючи вищі рівні гіпотиреозу (13,4%) та високого титру антитіл до тиропероксидази (87,1%) і тиреоглобуліну (81,9%), що власне підтверджує наявність автоімунного тиреоїдиту.
4. Рак ЩЗ без поєднаної тиреопатології. Серед усіх прооперованих хворих частка цієї групи складала 42,1%. Це найбільш молода група хворих з середнім віком 45,2± 0,82р. Частка хворих віком до 39 років становила 30,9%. Серед них чоловіків було 17,5%, тоді як серед хворих з поєднаною тиреопатологією – 4,1%, що в чотири рази більше.
При пальпації ЩЗ у цих пацієнтів дещо частіше, ніж серед інших груп, виявляли щільну і кам’янисту структуру вузла та вузли розміром 4 см і більше.
За даними УЗД, хворі на рак ЩЗ без поєднаної тиреопатології мали найменші розміри ЩЗ, у них рідше виявлялися структурні зміни тканини ЩЗ, ехогенність пухлинного вузла частіше, ніж серед інших груп хворих, була ізоехогенною (41,4% проти 21,4%).
Під час проведення операції встановлено, що у цих хворих дещо частіше, ніж у хворих з поєднаною тиреопатологією, спостерігалася фіксованість пухлини до оточуючих тканин.
Остаточне патогістологічне дослідження показало, що серед хворих на рак ЩЗ без поєднаної тиреопатології частіше, ніж при поєднаній патології, виявлялися більш агресивні морфологічні типи раку (фолікулярний, медулярний, анапластичний, разом взяті – у 16,9% хворих проти 10,5%, р < 0.01), пухлини розміром 4 см і більше (у 10,2% хворих проти 5,3%, р < 0.01), найбільший показник Т_3-4 стадій (у 29,8% хворих проти 22,2%, р < 0.01), частіше залучення до процесу реґіонарних лімфовузлів (у 25,2% хворих, таб. 6).
Таблиця 6
Порівняння розміру та інвазивних властивостей раку щитоподібної залози у хворих з поєднаною тиреопатологією та без неї
Підсумовуючи наведені вище дані, можна стверджувати, що у хворих на рак ЩЗ без поєднаної тиреопатології перебіг онкологічного процесу більш тяжкий (або агресивний), ніж у хворих з поєднаною патологією.
Проблеми лікування хворих на рак ЩЗ. Принципово, згідно з результатами власних досліджень, наявність чи відсутність іншої тиреоїдної патології не вплинули на вирішення питання обсягу операції. Домінуючими серед оперативних втручань були тиреоїдектомія – у 95,7% хворих з поєднаною та у 96,8% хворих без поєднаної тиреопатології. У переважної більшості хворих обох груп спостереження (77,6 – 79,3%) було виконане лише видалення лімфовузлів центральної групи. Частота поєднання видалення лімфовузлів центральної групи та бокових колекторів шиї теж не відрізнялася між двома групами і становила 17,5 – 18,4%.
При лікуванні хворих на рак ЩЗ використовували доопераційну діагностику поширеності онкологічного процесу за допомогою сцинтиграфії з 99mTc-MIBI (рис.2), розроблену нами техніку оперативного втручання за умов раку ЩЗ на тлі багатовузлового шийно-грудного зоба, інтраопераційну УЗ-діагностику для уточнення локалізації лімфатичних вузлів (як при первинному втручанні, так і при рецидиві захворювання) та кріохірургічну асистенцію при «задавненому» раку з інвазією в трахею за допомогою апарата „Кріо-Пульс”. Девіталізація досягалася аплікацією кріозонду з температурою -170.....-180⁰С двічі по 3 хвилини з подальшим укріпленням зони деструкції м’язом.
За нашими даними, радіонуклідне дослідження та післяопераційне лікування більш інтенсивно застосовувались у хворих на рак ЩЗ без поєднаної тиреопатології, ніж у хворих з поєднаною патологією. Багаторазову І¹³¹-терапію (зокрема три і більше разів) використовували в 28,9% випадків проти 17,4% у хворих з супутньою тиреопатологією (р < 0,01). У хворих без поєднаної тиреопатології доза І¹³¹ на 11% була вищою, ніж у хворих з поєднаною патологією. У них також дещо частіше застосовували променеву терапію – в 9,1% проти 5,4% випадків у хворих з поєднаною тиреопатологією (0,05 < р < 0,1).
Крім того, при післяопераційному спостереженні за хворими, оперованими з приводу раку ЩЗ ми впровадили сцинтиграфію з 99mTc-MIBI для діагностики радіойоднечутливих метастазів.
Результати післяопераційного спостереження показали, що критеріями оцінки віддалених результатів лікування достовірно слугували частота випадків летальності та появи метастазів за час спостереження серед 969 хворих на рак ЩЗ, які були прооперовані в 1997 – 2004 роках. Частота випадків метастазування серед усіх цих прооперованих пацієнтів склала 7,12 на 100 хворих з середнім терміном появи метастазів після первинної операції 7,1 міс.
Частота метастазування у віддалений термін за умов папілярного раку ЩЗ складала 7,0%, фолікулярного – 3,5%, медулярного - 8,8%, а анапластичного - 4 випадки на 9 хворих, тобто майже половина випадків.
За умов раку ЩЗ без поєднаної тиреопатології частота випадків метастазування у віддалений після операції час становила 8,1, а при поєднаному з тиреопатологією раку – 4,6 випадки на 100 прооперованих хворих. Суттєвої різниці між цими показниками не виявлено (р>0,05). Серед окремих видів поєднання нозологій метастазування реєстрували з такою частотою: у хворих на рак ЩЗ у поєднанні з нетоксичним зобом – 7,9, з автоімунним тиреоїдитом – 4,9 випадки на 100 прооперованих, з токсичним зобом – 1 із 11 хворих. Ці показники не мають достовірної статистичної різниці (р>0,05).
Термін від операції до появи перших метастазів був коротшим серед хворих на рак ЩЗ без поєднаної тиреопатології – 7,3 міс проти 10,0 міс у хворих з поєднаною патологією (0,05<p<0,1), що свідчить про більш агресивну поведінку раку ЩЗ без супутньої тиреопатології.     Лікування хворих з метастазами у віддалений час проводили так: 50 хворим (72,5%) застосували І¹³¹-терапію, 9 – зовнішнє опромінення, у 7 осіб (10,1%) був застосований лише хірургічний спосіб (І¹³¹-нечутливі метастази), а 12 особам (17,4%) лікування проводили за допомогою І¹³¹-терапії та хірургічного видалення вогнищ метастазів.
Другим показником для оцінки ефективності лікування є виживання хворих, тобто, ймовірність життя пацієнта протягом певного часу після операції. За даними різних авторів середнє виживання хворих на рак ЩЗ складало 60-91.7% [А.И.Пачес, Р.М. Пропп, 1995; В.С. Процик, 2003].
Загалом, протягом періоду спостереження з 1997 по 2004 рр. з приводу різних причин із 969 прооперованих померли 30 хворих або 3,1 на 100 хворих. З цих 30 померлих осіб причиною смерті у 11 хворих було прогресування раку ЩЗ, що склало 1,1 на 100 прооперованих. Серед них на папілярний рак хворіли 7 осіб, на медулярний – 1 та на анапластичний – 3 особи. Від інших причин померли 19 осіб або 1,9 на 100 прооперованих.
Летальність серед хворих з метастазами, що виникли протягом післяопераційного спостереження, склала 18,8% .
Серед хворих на рак ЩЗ у поєднанні з іншою патологією летальність від прогресування раку ЩЗ була на рівні 1,2, а у хворих без поєднаної патології – 1,0 на 100 прооперованих хворих. Тобто суттєвої різниці між цими показниками не виявлено (р>0,05).
Виживання прооперованих хворих, враховуючи післяопераційну летальність від прогресування раку ЩЗ, було таким: до кінця першого року після лікування доживало 994 хворих із 1000 прооперованих, другого – 993, третього – 991, четвертого – 990, а від 5-го до 8-го року спостереження – 988 хворих. Це досить високий рівень виживання хворих у віддалений час, прооперованих з приводу раку ЩЗ.
Проведені дослідження дозволили розробити алгоритм діагностики, лікування та післяопераційного спостереження хворих на рак ЩЗ на тлі її супутньої патології.

етап 3

 

При встановленні діагнозу „медулярний рак ЩЗ” ·         обстеження хворого та членів його (її) родини на наявність компонентів синдрому: - МЕН IIа (синдром Сиппла): феохромоцитоми, гіперпаратиреозу,  можливе поєднання з первинним амілоїдозом шкіри або з хворобою Гіршпрунга, дослідження протоонкогену с-ret; щорічне визначення базального та стимульованого рівня кальцитоніну і сироваткового кальцію, при нормальному рівні кальцитоніну – визначення раково-ембріонального антигену. - МЕН IIб: феохромоцитоми, гіперпаратиреозу, численних невром слизових оболонок, порушення функції шлунково-кишкового тракту; дослідження протоонкогену с-ret

При встановленні діагнозу „диференційований рак ЩЗ”: ·         обстеження родичів та хворого на наявність не-медулярного сімейного тиреоїдного раку. 1         сімейного аденоматозного поліпозу (при наявності колоректального раку, дуодентального раку чи інших доброякісних та злоякісних позакишкових неоплазій) 2         с-му Коудена (при наявності численних гамартом та доброякісних неоплазій шкіри, молочних залоз, кишківника, ендометріума  та головного мозку) ·         особливо необхідне обстеження при вже встановленій якійсь з вищеперерахованих патологій.

 

Значущими складовими алгоритму є розробка методу кріохірургічної асистенції при інвазивних раках щитоподібної залози, інтраопераційного УЗД, застосування подвійної двофазної сцинтиграфії з Тс99m-МІБІ та Тс99m-пертехнетатом. Вони впроваджені у практику лікувально-діагностичного процесу надання медичної допомоги хворим на рак щитоподібної залози і довели свою ефективність.

ВИСНОВКИ
1. В дисертації наведені нові підходи до теоретичного та прикладного розв’язання однієї з найважливіших проблем ендокринології, що стосується діагностики та хірургічного лікування раку ЩЗ в поєднанні з супутньою тиреоїдною патологією.
2. Дослідження клінічних характеристик раку щитоподібної залози у поєднанні з токсичним і нетоксичним зобом, автоімунним тиреоїдитом і раком без поєднаної тиреоїдної патології дозволили виділити ці міксти в окремі патогенетичні групи зі своїми закономірностями клінічного перебігу та лікування.
3. Встановлено, що в Україні захворюваність на рак щитоподібної залози щорічно зростала протягом 1994 - 2004 років з 3,2 до 4,3 на 100 тис осіб (серед жінок з 4,9 до 6,9, а серед чоловіків відповідно з 1,3 до 1,9 на 100 тис осіб). Середній показник зростання на рік становив 3%.
4. Доведено, що зростання захворюваності на рак ЩЗ майже не залежало від постаріння населення, а було більш зумовлене іншими причинами, у тому числі – радіаційним фактором внаслідок Чорнобильської катастрофи. За даними індексного методу аналізу, частка негативних патогенетичних факторів становила 37%, в той час як постаріння – не перевищувало 0,5%.
5. Встановлено, що поєднання раку з іншою тиреоїдною патологією спостерігалося у 57,9 %, а без поєднання – у 42,1 % хворих.
6. Доведено, що рак ЩЗ на тлі супутньої тиреоїдної патології, порівняно з власне раком без супутніх тиреоїдних захворювань, вірогідно відрізнявся:
·                   меншою частотою випадків хвороби у чоловічої статі (4,9%проти 17,5%);
·                   меншим відсотком пухлинних вузлів розміром понад 4 см (5,3% проти 10,2%);
·                   меншим відсотком випадків з ознаками екстратиреоїдного розповюдження пухлини (Т_3-4 стадії) – 22,2% проти 29,8%;
·                   нижчою частотою регіонального метастазування (15,3% проти 25,2%);
·                   меншою частотою медулярного раку ЩЗ (1,8% проти 6,7%) та більшою частотою випадків папілярної мікрокарциноми (41,1% проти 27,0%);
7. Доведено, що наявність супутньої тиреоїдної патології зменшувала ризик появи метастазів у віддаленому післяопераційному періоді спостереження до 6,4% проти 8,1% .
8. Визначено, що смертність серед хворих на рак ЩЗ за період 1997 – 2004 роки становила 3,1 на 100 хворих (30 осіб серед 969), але летальність за рахунок прогресування тиреоїдного раку була значно нижчою 1,1 на 100 хворих (11 осіб серед 969). Суттєвої різниці у летальності між хворими з поєднаною тиреопатологією та без неї не зареєстровано.
9. Смертність серед хворих на папілярний рак, за даними віддаленого спостереження, склала 0,8%, а серед хворих на медулярний та анапластичний рак – 9,3%. Летальність серед хворих з метастазами, що виникли протягом періоду післяопераційного спостереження, склала 18,8%.
10. Встановлено, що показники виживання прооперованих пацієнтів серед контингенту спостережуваних протягом 1- 8 років за результатами розрахунків за таблицями смертності, складали від 98,8% до 99.4%, що свідчить про достатньо високу ефективність лікування.
11. Визначені особливості діагностики, лікування та віддалених наслідків раку щитоподібної залози на тлі різних тиреоїдних захворювань дозволили обґрунтувати, розробити та ефективно впровадити розроблений алгоритм діагностики, лікування та післяопераційного спостереження хворих на рак ЩЗ на тлі її супутньої патології. Вагомими складовими алгоритму є розробка методу кріохірургічної асистенції при інвазивних раках щитоподібної залози, інтраопераційного УЗД, застосування подвійної двофазної сцинтиграфії з Тс99m-МІБІ та Тс99m-пертехнетатом.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1.                Стосовно удосконалення діагностики, лікування та післяопераційного спостереження хворих на рак ЩЗ
·                   Розширення діагностичного алгоритму, за рахунок:
-          дослідження рівня кальцитоніну при вузловій патології для діагностики медулярного раку на ранніх стадіях;
-          застосування сцинтиграфії з I¹³¹ (чи ^99мТс-пертехнетату) та ^99мТс-МІБІ при підозрі на розповсюджений онкопроцес із залученням численних лімфовузлів шиї (після УЗД ЩЗ та лімфатичних колекторів шиї), що дозволяє діагностувати можливе ураження середостіння та планувати об’єм оперативного втручання.
·                   Застосування для інтраопераційної візуалізації патологічної тканини інтраопераційного УЗД, що дозволяє зменшити травматичність та час оперативного втручання. Доцільне застосування інтраопераційного УЗД у випадках повторних оперативних втручань, коли втрачається чітка анатомічна орієнтація.
·                   Доцільне збільшення радикальності операції при „задавненій стадії” онкопроцесу за рахунок застосування кріохірургічної девіталізації ділянки інвазії в сусідні органи та тканини.
·                   Обов’язкова післяопераційна ¹³¹I-абляція залишкової тканини ЩЗ, яка необхідна для адекватного післяопераційного моніторингу хворих (збільшення інформативності ТГ як ефективного маркера пухлинного процесу та збільшення вірогідності виявлення пізніх метастазів раку ЩЗ).
·                   У післяопераційному періоді для своєчасної діагностики метастатичного процесу необхідний постійний ультразвуковий моніторинг та контроль рівня ТГ навіть при негативних результатах ¹³¹I-сцинтиграфії. За наявності ознак метастазування та негативній ¹³¹I-сцинтиграфії рекомендоване дослідження з альтернативними методами радіонуклідної діагностики (^99mТс–MIBI).
2.                Стосовно удосконалення організації надання медичної допомоги хворим на рак ЩЗ.
·                   Збільшення частоти та глибини скринінгового обстеження опроміненої популяції населення України з метою раннього виявлення раку ЩЗ.
·                   Створення зворотного зв’язку онколог → радіолог → хірург → ендокринолог для полегшення спостереження за оперованими хворими та поліпшення ефективності організації післяопераційної допомоги.
·                   Створення „єдиного поля” діяльності для спеціалістів галузі ендокринної хірургії (єдині стандарти діагностики та лікування, застосування ідентичних класифікаційних систем тощо) для удосконалення надання медичної допомоги, ефективного уніфікованого аналізу результатів роботи.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1.                 Гульчий Н.В., Демидюк А.П., Аветисян И.Л., Степаненко А.П., Сташук А.В. Сопряженность рака и опухолевых заболеваний щитовидной железы у жителей Киева и Киевской области: клинико-морфологические аспекты // Клінічна хірургія. – 1995. – № 11 – 12. – С. 31 – 36 . Дисертанту належать збір, обробка та узагальнення даних, методологічне забезпечення, формулювання висновків, оформлення статті.
2.                 Аветисян И.Л., Гульчий Н.В. Интраоперационная экспресс-диагностика патологии щитовидной железы: ретроспективный анализ 1280 наблюдений // Український медичний часопис. – 1997. – №1. – С. 41 – 43. Дисертанту належать збір, обробка та узагальнення даних, методологічне забезпечення, формулювання висновків, оформлення статті.
3.                 Аветисян И.Л., Гульчий Н.В., Демидюк А.П., Яровой А.О., Цимбалюк С.Н. Клинико-морфологические аспекты диагностики микрокарциномы щитовидной железы // Клінічна хірургія. – 1997. – № 11 – 12. – С. 48 – 51. Дисертанту належать збір, обробка та узагальнення даних, методологічне забезпечення, формулювання висновків, оформлення статті.
4.                 Avetisian I.L., Gulchiy N.V., Demiduk A.P., Stashuk A.V. Thyroid pathology of residents of Kiev region, Ukraine, in div- and post-Chernobyl period // Journal of Environment Pathology, Toxicology, Oncology. – 1998. – V.15(2-4). – P. 233 – 237. Дисертанту належать збір, обробка та узагальнення даних, методологічне забезпечення, формулювання висновків, оформлення статті.
5.                 Гульчий Н.В., Аветисян И.Л., Степаненко А.П., Демидюк А.П., Сташук А.В., Цимбалюк С.Н. Общие тенденции патоморфоза хирургических заболеваний щитовидной железы после Чернобыльской катастрофы // Лікарська справа. – 1998. – №1. – С. 27 – 31. Дисертанту належать збір, обробка та узагальнення даних, методологічне забезпечення, формулювання висновків, оформлення статті.
6.                 Аветисян И.Л., Гульчий Н.В., Яровой А.О., Демидюк А.П. Дооперационная и интраоперационная диагностика хирургических заболеваний щитовидной железы: морфологические аспекты // Клінічна хірургія. – 1999. – №5. – С. 25 – 27. Дисертанту належать збір, обробка та узагальнення даних, методологічне забезпечення, формулювання висновків, оформлення статті.
7.                 Аветисян И.Л., Яровой А.О., Гульчий Н.В. Прицельная тонкоигольная биопсия узловых образований щитовидной железы в ранней диагностике тиреоидной карциномы // Лікарська справа. – 1999. – №1. – С. 106 – 110. Дисертанту належать узагальнення даних, методологічне забезпечення, формулювання висновків, оформлення статті.
8.                 Гульчий Н.В., Аветисян И.Л., Яровой А.О., Демидюк А.П. Аутоиммунный тиреоидит и рак щитовидной железы: клинико-морфологические аспекты сочетанной патологии // Український медичний часопис. – 2001. – № 5 – 6. – С. 84 – 87. Дисертанту належать збір, обробка та узагальнення даних, методологічне забезпечення, формулювання висновків, оформлення статті.
9.                 Аветисян И.Л., Самойлов А.А., Гульчий Н.В., Яровой А.О. Интраоперационная диагностика патологии щитовидной железы: шестилетний опыт специализированной клиники // Український медичний часопис. – 2001. – №6(26). – С.125 – 131. Дисертанту належать збір, обробка та узагальнення даних, методологічне забезпечення, формулювання висновків, оформлення статті.