Министерство сельского хозяйства РФ

Воронежский государственный аграрный университет

им. К.Д. Глинки

Кафедра терапии, клинической диагностики и радиобиологии.
«Теория непрямого действия ионизирующих излучений».
Подготовила:

Студентка 4 курса

2 группы ФВМ

Возгорькова Е.О.
Воронеж

2008

Введение.

Ионизирующая радиация действует на организм как внешний или внутренний источник облучения. В последнем случае облучение происходит в результате попадания радиоактивных веществ в орга­низм с пищей, воздухом и через поврежденные кожные покровы. Инкорпорированные вещества могут быть источником α, β, или γ-излучений. Возможно комбинированное воздействие внешним и внутренним облучением. Организм может подвергаться смешанному облучению, т. е. одновременному действию различных видов внеш­ней ионизирующей радиации.

Особенности патогенетического действия различных видов лу­чистой энергии во многом зависят от их проникающей способности. Жесткие рентгеновские лучи, γ-излучение и нейтроны обладают очень большой проникающей способностью. Проникающие свой­ства мягких рентгеновских лучей, α и β -излучения ничтожны.

Ионизирующая радиация может либо вызвать преимуществен­ное поражение кожных покровов, либо привести к возникновению лучевой болезни. Это объясняется тем, что слабо проникающие в тка­ни рентгеновские лучи, α и β -частицы, действуя на организм в ка­честве внешних излучателей, преимущественно поражают покровы тела.

Внешнее облучение жесткими рентгеновскими, γ -лучами и ней­тронами, обладающими большой проникающей способностью, вызы­вает общее лучевое заболевание. Оно может быть вызвано также и внутренним облучением.

Действие инкорпорированных излучений определяется дозой попавшего в организм вещества, характером излучения, длитель­ностью периода полураспада и быстротой выведения. При прочих равных условиях более вредны те радиоактивные вещества, которые депонируются в организме, например в костях (стронции, плутоний, радий).

Обзор литературы.

При косвенном действии ионизирующих излучений наиболее выражен процесс радиолиза (радиационного разрушения) воды, потому что вода составляет основу важнейших структур клетки (80-90%). Именно в воде растворены белки, нуклеиновые кислоты, ферменты, гормоны и другие жизненно важные вещества, являющиеся основными компонентами клетки, которым легко может быть передана энергия, первоначально поглощенная  водой.

Процесс радиолиза воды совершается в три фазы: в физическую – длится 10^-13…10^-16 с; в фазу первичных физико-химических превращений – 10^-6…10^-9 с; в фазу химических реакций – 10^-5…10^-6 с. Физическая фаза по существу – один из моментов прямого действия ионизирующего излучения на молекулярные и биологические структуры клетки.

При взаимодействии ионизирующих излучений (гамма-кванта, заряженной частицы) с электронной сферой атомов происходит воз­буждение и ионизация атомов или молекул вещества, через которые излучения проходят. При этом на один акт ионизации приходится от 10 до 100 возбужденных атомов, которые в процессе рекомбина­ции излучают избыток энергии в виде характеристического рентге­новского излучения.

В физическую фазу происходит взаимодействие иони­зирующего излучения с молекулой воды, в результате чего выбива­ется электрон с внешней орбиты атома и образуется положительно заряженный ион воды. «Вырванный» электрон присоединяется к нейтральной молеку­ле воды, образуя отрицательный ион воды. При эффекте возбуждения образуется нейтрально заряженная молекула воды с избытком энергии, привнесенной ионизирующим излучением.

Физико-химические свойства ионизированных и возбужденных молекул воды будут отличаться от молекул воды электрически ней­тральных. Продолжительность существования таких молекул очень короткая; они распадаются (диссоциируют), образуя высокореактивные свободные радикалы водорода и гидроксила (Н⁺ и ОН^-); насту­пает вторая фаза радиолиза воды — фаза первичных физи­ко-химических реакций.

Гидроксильные радикалы (ОН') — сильные окислители, а ради­кал водорода (Н') — восстановитель. Образование свободных радикалов может идти и другим путем. Вырванный из молекулы воды под действием излучения электрон может присоединиться к положительно заряженному иону воды с образованием возбужденной мо­лекулы. Избыточная энергия этой молекулы расходуется на ее расщепле­ние с образованием свободных радикалов водорода и гидроксила.

Ионизированная молекула воды (Н₂О⁺) может реагировать с дру­гой нейтральной молекулой воды (Н₂О), в результате чего образует­ся высокореактивный радикал гидроксила (ОН').

На этом заканчивается физико-химическая фаза и развивается третья фаза действия ионизирующего излучения — фаза хими­ческих реакций.

Обладая очень высокой химической активностью за счет нали­чия неспаренного электрона, свободные радикалы взаимодейству­ют друг с другом или с растворенными в воде веществами. Реакции могут идти следующими путями:

1.     рекомбинация, восстановление воды

2.     образование молекул водорода

3.     образование молекул воды и выделение кислорода, который является сильным окислителем

4.     образование пероксида водорода.

При наличии в среде растворенного кислорода О₂ возможна ре­акция образования гидропероксидов. Эта реакция указывает на роль кислорода в повреждающем эф­фекте ионизирующего излучения.

Гидропероксиды могут взаимодействовать между собой, образуя пероксиды водорода и высшие пероксиды, которые обладают высокой токсичностью, но они очень быстро разлагаются в организме ферментом каталазой на воду и кислород.

Появление свободных радикалов и их взаимодействие составляют этап первичных химических реакций воды и растворенных в ней веществ, а в случаях облучения животных и растений — и биологи­ческих молекул.

Взаимодействие свободных радикалов с органическими и неор­ганическими веществами идет по типу окислительно-восстанови­тельных реакций и составляет эффект непрямого (косвенного) дей­ствия. Величина прямого и непрямого действия в первичных радио­биологических эффектах различных систем неодинаковая. В абсо­лютно чистых сухих веществах будет преобладать прямое, а в слаборастворенных — косвенное действие радиации. У животных, по дан­ным А. М. Кузина, примерно 45 % поглощенной энергии излучения действует непосредственно на молекулярные структуры — прямое действие, а остальные 55 % энергии вызывают непрямое действие.

О различии прямого и косвенного действия радиации на биоло­гические объекты и величине их влияния на развитие лучевого по­ражения, по мнению авторов теории, можно судить по двум фено­менам — эффекту разведения и кислородному эффекту.

Эффект разведения — состояние, при котором абсолютное число поврежденных молекул веществ в слабом растворе не зависит от его концентрации и остается для данной экспозиционной дозы посто­янным, так как в этих конкретных условиях в растворе образуется постоянное количество активированных радикалов. Эффект разве­дения достаточно четко проявляется в опытах с растворами и суспензиями микромолекул, вирусов, фагов и т. д. Он свидетельству­ет о величине косвенного действия радиации при лучевом повреж­дении этих микроскопических структур. Однако эффект разведения не проявляется при облучении суспензий перевиваемых клеток и тканей животных, так как в данном случае большая часть активных радикалов воды поглощается «поверхностными» метаболитами и не доходит до активных макромолекул клетки. Он также не регистри­руется при облучении многоклеточных организмов.

Кислородный эффект. В развитии первичных реакций при облу­чении биообъектов большое значение имеет концентрация кисло­рода в среде. С повышением его концентрации в окружающей среде и объекте облучения усиливается эффект лучевого поражения, и, наоборот, при понижении концентрации кислорода наблюдается уменьшение степени лучевого поражения. Это явление было назва­но кислородным эффектом. Выраженность кислородного эффекта у разных видов излучений неодинаковая. Кислородный эффект проявляется во всех  радиобиологи -ческих реакциях ослаблением или усилением биохимических изме­нений, мутаций у всех биологических объектов (растений и живот­ных) и на всех уровнях их организации — молекулярном, субклеточ­ном, клеточном, тканевом.

Кислородный эффект нередко применяется при лечении боль­ных со злокачественными новообразованиями. Для усиления луче­вого поражения клеток опухоли создают условия повышенного со­держания кислорода в ней и одновременно для уменьшения радиа­ционного повреждения здоровых клеток обеспечивают гипоксическое состояние окружающих тканей.

У млекопитающих максимальная радиочувствительность тканей отмечается при нормальном парциальном давлении кислорода (30...45 гПа). Снижая насыщенность тканей кислородом, можно повысить радиорезистентность животного. Повышение содержания кислорода в окружающей среде и в объекте облучения после лучевого воздействия положительно влияет на процессы пострадиационного восстановления.

В присутствии кислорода происходит значительное усиление косвенного действия продуктов радиолиза воды и низкомолекуляр­ных органических соединений. Свободные радикалы, взаимодей­ствуя с кислородом, образуют гидропероксиды, пероксиды и выс­шие пероксиды, которые оказывают токсическое действие на орга­низм. Стабилизация радикалов ОН' в присутствии кислорода уве­личивает вероятность образования активных свободных радикалов органических веществ, которые присутствуют в облучаемой среде. Образовавшиеся свободные радикалы орга­нических веществ в присутствии кислорода будут реагировать с ним, образуя пероксидный радикал (КОО'), который, в свою очередь, реа­гируя с любым органическим веществом или молекулами воды, ини­циирует цепную реакцию образования активных свободных ради­калов и гидропероксидов, оказывающих токсическое действие на клетку. Наличие кислорода в облучаемой среде усиливает также прямое действие радиации. При попадании гамма-кванта в молекулу орга­нического вещества, так же как и в случае с водой, образуются ак­тивные радикалы в результате ионизации и возбуждения молекул. Эти радикалы, взаимодействуя с кислородом, образуют гидропе­роксиды и пероксиды, которые приводят к глубокому изменению молекул. Кроме того, липиды биомембран под действием ионизирующего излучения в присутствии кислорода образуют пероксиды и продук­ты их распада (малоновый альдегид и др.). Таким образом, в кисло­родной среде образуется больше токсических веществ; их концент­рация выше, чем объясняет кислородный эффект.

Существует целый ряд гипотез, отражающих преимущественно непрямое действие ионизирующих излучений, т. е. качественную сторону возникновения и развития послелучевых процессов в орга­низме.

Теория липидных радиотоксинов (первичных радиотоксинов и цеп­ных реакций).

Эта теория была предложена в 50-е годы Б. Н. Тарусовым, Ю. Б. Кудряшовым, Н. М. Эмануэлем. Они показали, что уже в первые часы после облучения в тканях животных образуются ве­щества, которые при последующем введении их интактным живот­ным вызывают гемолиз. Идентификация веществ установила их липидную природу, что дало основание назвать их липидными радио­токсинами (ЛРТ).

Липидные радиотоксины представляют собой лабильный комп­лекс продуктов окисления ненасыщенных кислот, гидропероксидов, альдегидов, эпоксидов и кетонов. Они вызывают не только гемолиз, но и другие реакции, характерные для лучевого поражения: тормо­жение клеточного деления, нарушение кроветворения, поврежде­ние хромосомного аппарата и др.

Для осуществления цепных реакций необходимы радикалы с большой энергией, достаточной для образования последующих ра­дикалов. В случаях, когда на один радикал образуются два или три, возникает самоускоряющийся процесс, который называют реакци­ей с разветвленными цепями. В организме животных в нормальных условиях низкий уровень окисления биолипидов обусловливают антиокислители — природные антиоксиданты. При лучевом воздей­ствии такое равновесие нарушается вследствие появления большо­го количества радикалов. Автокаталитический режим цепных реак­ций возникает в случаях, когда содержание естественных антиокис­лителей уменьшается на 10... 15 % (А. И. Журавлев). По мере умень­шения числа реакционноспособных молекул в субстрате реакция затухает; при этом снижается количество радикалов и пероксидов и увеличивается выход конечных продуктов .

По мнению авторов гипотезы, при облучении вначале поража­ются липиды клеточных мембран, что приводит к нарушению хи­мизма клетки, а затем образующиеся липидные радиотоксины вы­зывают окисление молекул других органических соединений живой ткани. 
Структурно-метаболическая теория радиационного поражения.

Авторэтой теории — русский ученый-радиобиолог А. М. Кузин, который сделал попытку создать единую универсальную теорию радиобиологического    действия ионизирующего излучения на основе анализа собственных иссле­дований и накопленного за десятилетия научного материала других авторов, начиная от теории прямого действия на клеточном уровне и кончая высокоорганизованными многоклеточными организмами.

Свои идеи А. М. Кузин представил в монографии «Структурно метаболическая теория в радиобиологии» (1986г.). В этой теории ведущая роль в радиационном эффекте отводится нарушениям в кле­точном ядре и биомембранах. Биомембраны играют исключительно важную роль в делении клетки. Экспериментально было показано, что ДНК связана с биомембранами: начало расплетания спирали и синтеза ДНК происходит в точках ее прикрепления к мембране. На поверхности биомембран имеются особые рецепторы, передающие сигналы гормонов через липиды мембран. Липиды мембран, подвер­гаясь воздействию ионизирующей радиации, в присутствии кисло­рода образуют пероксиды и продукты их распада. Эти изменения при­водят к нарушению проницаемости мембран и важных метаболичес­ких процессов: инактивации ферментов, гормонов, подавлению энер­гетических функций митохондрий и синтеза ДНК и РНК, расстрой­ству управляющих систем и другим тяжелым последствиям.

Таким образом, в структурно-метаболической теории к радиацион­ному поражению ядерных макромолекул как фактору прямого действия согласно теории мишени добавляются нарушение цитоплазматических структур и изменение нормального их функционирования.

А. М. Кузин ввел понятие о веществах, влияющих на геном клет­ки, и назвал их триггер-эффекторами. Под действием различных доз радиации триггер-эффекторы (семихиноны, хиноны, гормоны и др.) в зависимости от их концентрации могут оказывать депрессивное или репрессивное действие на геном клетки, а следовательно, и на биосинтетические процессы. Само ионизирующее излучение рас­сматривают как неспецифический триггер-эффектор. Признано, что ионизирующие излучения в числе других факторов внешней среды являются постоянными раздражителями биологических объектов, своеобразным стресс-фактором. Реакция организма зависит от силы раздражителя, т. е. от дозы ионизирующего излучения. Под влия­нием радиации в организме не возникает принципиально новых хи­мических соединений. Некоторые из токсических метаболитов  всегда в небольших количествах содержатся в клетках здоровых тканей. Под действием радиации содержание их значительно увеличи­вается и дополнительно появляются новые токсические соединения. Первичные радиотоксины образуют большое количество вторичных радиотоксинов, которые играют существенную роль в патогенезе и исходе лучевых поражений.

В механизме биологического действия ионизирующих излучений на живые объекты условно можно выделить следующие этапы:

1) первичные физические явления — поглощение энергии излучения атомами и молекулами биологического объекта, в результате они могут претерпевать возбуждение, ионизацию или диссоциацию;

2) радиационно-химические процессы, при которых образуются свободные радикалы, взаимодействующие с органическими и неорганическими веществами по типу окислительных и восстановительных реакций;

3) биохимические реакции, обусловливающие изменения функций и структур органов и систем и реакций целостного организма.

Они определяют в конечном итоге механизм развития и специфику патологического процесса.

Структурно-метаболическая теория отличается большей аргументацией и дает более детальное представление о первичных механиз­мах действия радиации на организм, которое в дальнейшем усиливается нейроэндокринными и гуморальными реакциями, т. е. опо­средованно.

Опосредованное действие радиации.

 Четко выделить непосред­ственные и опосредованные пути воздействия ионизирующего излучения на организм трудно.

Участие нервной системы в опосредованном действии ионизирующего излучения хорошо показано в трудах отечественных ученых И. Р. Тарханова, М. Н. Ливанова, А. В. Лебединского и др., которые отметили высокую чувствительность нервной системы к радиации и одновременно высокую пластичность и способность к компенсации.

Путем химической (анестезия) и хирургической (рассечение) денервации выяснено рефлекторное воздействие облучения на трофику тканей. При малых дозах происходит усиление биохимических процессов, а при больших дозах (500 Р и более) возникают глубокие трофические расстройства, приводящие к образованию язв. Опосредованное участие нервной системы в реакциях на облучение обнаружено при развитии изменений во всех тканях и системах организма. Один из механизмов этого участия — рефлекторный, при этом в процесс вовлекаются вегетативный отдел нервной системы, ретикулярная формация и, вероятно, кора и подкорка.

Вторым путем опосредованного влияния радиации на функции и структуры органов служит эндокринная система. Ряд исследова­телей, особенно зарубежных, определяют лучевое поражение как одну из форм стресс-реакции. Обоснованием для этого вывода по­служило то, что в первое время после лучевого воздействия наступа­ет гиперсекреция коры надпочечников, уменьшаются размеры тимуса и селезенки, развивается лимфопения. Облучение животных после удаления надпочечников не приводит к указанным измене­ниям в органах (П. Д. Горизонтов). В опосредованных реакциях на лучевое воздействие участвуют также гипофиз, щитовидная и дру­гие эндокринные железы.

В качестве гуморального пути опосредованного действия радиа­ции служат токсические вещества, образующиеся в организме при лучевой болезни. По П. Д. Горизонтову, понятие «радиотоксины» (лучевые токсины, токсические вещества) включает качественные и количественные изменения биологических свойств крови, лим­фы, тканевой жидкости и других сред, развивающиеся при воздей­ствии радиации и либо вызывающие патологические изменения, либо усугубляющие течение лучевого поражения. В определенные этапы лучевой болезни к токсическим агентам с полным основани­ем можно отнести медиаторы, гормоны, ферменты, продукты обме­на веществ и распада тканей. Например, при облучении в крови по­вышается содержание ацетилхолина, который возбуждает рвотный центр, что вызывает рвоту; увеличенное выделение надпочечных гормонов приводит к повышению содержания гликогена в печеноч­ной ткани. Облучение цитоплазмы клеток HeLa приводит к тормо­жению синтеза ДНК в ядре (А. М. Кузин). Установлено лейкопеническое действие крови облученных доноров при введении ее интактным реципиентам. Бактерицидные свойства кожи после введения радиотоксинов из облученных тканей восстанавливаются до исход­ного уровня через 14...16дней, что на несколько дней опережает вос­становление морфологического состава крови (Н. А. Свердлов).

Заключение.

Из приведенных материалов видно, что опосредованное действие радиации имеет большое значение в развитии основных синдромов лучевого поражения. Исследование механизмов непосредственно­го и опосредованного действий радиации на организм позволяет более дифференцированно использовать методы усиления или ос­лабления того или иного процесса лучевого повреждения, что имеет очень важное значение для лечения животного.

Эффекты, возникающие при действии ионизирующего излуче­ния на организм, делят на 3 группы:

1) соматические нестохастические (детерминированные) — эф­фекты, возникающие у облученного сразу после облучения большими дозами — острая и хроническая лучевая болезнь, локальные лу­чевые повреждения (катаракта), поражения кожи, нарушение реп­родуктивной функции и т. д. Вероятность появления такого эффек­та в целом практически равна нулю при малых дозах, но будет резко возрастать при превышении некоторого уровня (порога) доз. Таким образом, тяжесть эффекта определяется дозой;

2) соматические стохастические — эффекты, возникающие у об­лученного через длительное время после облучения, т. е. это отда­ленные последствия: понижение сопротивления инфекциям, сокра­щение продолжительности жизни, возникновение опухолей, лейко­зов. Предполагают, что вероятность их проявления и тяжесть явля­ются беспороговой функцией дозы;

3) генетические или наследственные — эффекты, проявляющи­еся в потомстве облученных людей и животных. Эти эффекты явля­ются также стохастическими. При этом могут возникать доминант­ные и рецессивные генные мутации, хромосомные аберрации.

Список литературы.

1)     Белов А.Д., Киршин В.А., Лысенко Н.П. и др. –М.: Колос, 1999. – 384 с.

2)     Кузин А.М. Cnhernehyj-метаболистическая теория в радиобиологии. – М., 1986

3)     Радиационная медицина. Сб. статей. Под редакцией А.И. Бурназяна. Атомиздат, 1968.

Оглавление.

Введение. 2

Обзор литературы. 3

Теория липидных радиотоксинов (первичных радиотоксинов и цепных реакций). 7

Структурно-метаболическая теория радиационного поражения. 8

Опосредованное действие радиации. 11

Заключение. 13

Список литературы. 14