Реферат Биохимия печени
Работа добавлена на сайт bukvasha.net: 2015-10-28Поможем написать учебную работу
Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
от 25%
Подписываем
договор
ПЛАН
Введение………………………………………………………………… 5
1.Строение и функции печени …………………………………………. 6
1.1 Строение печени ………………………………………………… …6
1.2 Функции печени………………………………………………………7
1.2.1 Белковый обмен ……………………………………………………7
1.2.2 Углеводный обмен ……………………………………………….11
1.2.3 Липидный обмен ………………………………………………… 12
1.2.4 Обмен витаминов ………………………………………………...13
1.2.5 Водный и минеральный обмен ………………………………….13
1.2.6 Обмен желчных кислот и желчеобразование …………………. 13
1.2.7 Пигментный обмен ……………………………………………….17
1.2.8 Обмен гормонов ………………………………………………….20
1.2.9 Детоксицирующая функция …………………………………….. 21
Вывод …………………………………………………………………….23
Список использованной литературы ………………………………… 24
Введение
Печень самый крупный из паренхиматозных органов. Она выполняет ряд ключевых функций.
1. Проникают в гепатоциты, подвергаются химическим превращениям и в Принимает и распределяет вещества, поступающие в организм из пищеварительного тракта, которые приносятся с кровью по воротной вене. Эти вещества виде промежуточных или конечных метаболитов поступают в кровь и разносятся в другие органы и ткани.
2. Служит местом образования желчи.
3. Синтезирует вещества, которые используются в других тканях.
4. Инактивирует экзогенные и эндогенные токсические вещества, а также гормоны.
1. Строение и функции печени.
1.1 Строение печени.
Согласно современным представлениям, печень взрослых высших позвоночных представляет собой сложноразветвленный орган ацинарного строения. Структурно-функциональной единицей органа являются простые почечные ацинусы мельчайшие разнокалиберные участи паренхимы, имеющих форму тутовой ягоды, ориентированных вокруг мельчайших терминальных разветвлений воротной вены и терминального участка печеночной артерии.
Вместе с ними проходят и начальные участки мельчайших желчных протоков, так называемые внутрипеченочные желчные ходы или дуктулы.
В соответствии с реально существующими условиями кровообращения в паренхиме следует различать три зоны печеночных клеток в простом ацинусе, которые отличаются условиями своего существования, функциями и строением.
Первая зона представлена клетками, находящимися в оптимальных условиях кровообращения. Но в то же время, клетки этой зоны первыми и в наибольшей степени вступают в контакт с различными вредоносными факторами. Т.к клетки первой зоны ацинуса первыми встречаются с кровью воротной вены, то они хорактеризуются особо высокой активностью респираторных окислительных ферментов цикла Кребса, наиболее высокими показателями энергетического потенциала, углеводного обмена
(прежде всего глюконеогенеза), максимальным накоплением лабильного гликогена в цитоплазме, а в ряде случаев и в ядре, а также наиболее высоким уровнем белкового обмена.
Условия существования печеночных клеток по мере удаления от осевого синусоида ацинуса постепенно ухудшаются и в наименее выгодных условиях находятся клетки третьей зоны-зоны циркуляторной периферии ацинуса,оказываясь тем самым наименее резистентными к любым повреждениям. Через клетки третьей зоны протекает кровь с относительно бедным содержанием кислорода и питательных веществ, поэтому у этих клеток наиболее выражены процессы синтеза основных "экспортируемых" клеткой белков- альбумина, фибриногена, и др. У этих клеток весьма высок уровень гликолитических процессов. Гепатоциты этой зоны в первую очередь накапливают различные печеночные пигменты, в большинстве своем содержащие липиды. В этих клетках ранее всего и чаще всего формируются липидные накопления.
Процессы активного респираторного окисления в клетках третьей зоны выражены значительно слабее.
Сложность функции печени и преобладание в них синтетических и клиренсных функций обусловливает ряд особенностей строения эпителиальной паринхемы. Печеночные клетки располагаются переплетенными однорядными пластинами, благодаря чему микроциркулярное русло синусоиды непосредственно соприкасается с каждой паренхиматозной клеткой. Максимальному облегчению обмена между кровью и гепатоцитом способствует своеобразное страение стенок печеночных синусоидов, которое не имеет свойственной капиллярам других органов базальной мембраны. Стенка построена из в один ряд лежащих на каркасе ретикулярных волокон купферовских клеток, между краями которых имеются щелевые пространства. Между купферовскими клетками и гепатоцитами имеется свободное пространство - пространство Десси, которое заполнено гликокаликсом. На поверхности гепатоцита, обращенной в пространство Десси, имеются микроворсинки, которые увеличивают обменные возможности на границе кровь - гепатоцит.
Выведение продуктов внешней секреции печеночных клеток желчи осуществляется со стороны другого - билиардного полюса гепатоцита в желчные капилляры. Они представляют собой щелевидные ходы между двумя или тремя клетками. Т.о. желчные капилляры не имеют собственных клеток. Они герметически замкнуты специальным замыкающим аппаратом, связывающим по их краю наружные клеточные мембраны соседних гепатоцитов.
1.2 Функции печени.
Экзокринная и эндокринная (или метаболическая ) функции печени осуществляется в основном одними и тем же клетками - гепатоцитами. Они отвецтвенны за образование и выделение желчи, а также за многочисленные преобразования веществ, поступающих с кровью в печень. К настоящему времени известно более 500 метаболических функций печени.
Схематически можно выделить следующие основные функции печени:
1. Белковый обмен.
2. Углеводный обмен.
3. Липидный обмен.
4. Обмен витаминов.
5. Водный и минеральный обмен.
6. Обмен желчных кислот и желчеобразование.
7. Пигментный обмен.
8. Обмен гормонов.
9. Детоксицирующая функция.
1.2.1 Белковый обмен.
Участие печени в белковом обмене включает в себя ряд функций:
1. Синтез белка.
2. Распад белка.
3. Переаминирование и дезаминирование аминокислот.
4. Образование мочевины, глютамина и креатина.
5. Специфический обмен некоторых аминокислот.
Синтез белков осуществляется, прежде всего, из свободных аминокислот, которые поступают в обменный фонд печени из трех источников:
1. экзогенные свободные аминокислоты, поступающие с кровю воротной вены из кишечника;
2. эндогенные свободные аминокислоты и другие продукты эндогенного белкового распада;
3. аминокислоты, образующиеся в процессе обмена из углеводов и жирных кислот.
У взрослых людей с весом тела около 70 кг 12 кг относятся к белкам, из которых 200-300 г. ежедневно подлежат расходу и неосинтезу. Из них белки мускулатуры составляют 53% и белки печени 20%. После мускулатуры печень - орган с наиболее интенсивным синтезом белка. Печень синтезирует из аминокислот ежедневно 50 г. белка, из которых 12 г. относятся к альбумину.
В печени синтезируются все альбумины, 90% альфа1-глобулинов (альфа1-гликопротеид, альфа1-липопротеид, альфа1-ан- титрипсин ), 75% альфа2-макроглобулинов ( церулоплазмин, альфа2-антитромбин, альфа2-макроглобулин) и 50% бета-глобулинов (гемопексин, трансферин, бета2-микроглобулин, значительное количество липопротеидов ). В условиях патологии печень может синтезировать и гамма-глобулины.
Кроме того, печень синтезирует большое количество прокоагулянтов (фибриноген,протромбин, проконвертин, проакцелерин и антигемофильные факторы).
Поддержание постоянного аминокислотного состава крови также является одной из основных функций печени. Вслучае недостка какой либо аминокислоты с помощью переаминирования и дезаминирования осуществляется пополнение этого недостатка. Спектр аминокислот, подвозимых в крови портальной вены в печень, претерпевает в печени изменения, поскольку аминокислоты частично могут распадаться до мочевины, частично участвуют в биосинтезе белков или глюкозы, частично проходит через печень неизмененными. Поскольку в печени преимущественно распадаются ароматические аминокислоты (фенилаланин, тирозин и метионин), в мускулатуре распадаются главным образом аминокислоты с разветвленной цепью (валин, лейцин или изолейцин), кровь печеночной вены содержит относительно более высокий уровень аминокислот с разветвленными цепями, по сравнению с кровью воротной вены. Аминокислоты с разветвленными цепями в мускулатуре и в головном мозге служат для получения энергии. Напротив, ароматические аминокислоты, которые конкурируют с аминокислотами с разветвленными цепями за транспортные системы в гематоэнцефалическом барьере, превращаются в нейротрансмиттеры. Обезвреживание аммиака в головном мозге достигается посредством образования глютамина из глютамата. Глютамин с кровью транспортируется к почкам и к печени, и служит в почках в качестве субстрата для выведения аммиака в мозге и, следовательно, для регуляции кислотно-щелочного равновесия при помощи почек. В печени происходит обезвоживание аммиака из глютамина через цикл мочевины. Образование мочевины представляет собой определенную ступень обезвреживания мочевины в печени, поскольку мочевина выделяется с мочой, и образование мочевины является необратимым.
Обезвреживание аммиака и функция печени в качестве регулятора величины рН.
Биосинтез мочевины и глютамина представляет собой важнейшую возможность обезвреживания аммиака печенью. Синтез мочевины происходит в печени, в цикле мочевины, открытом Krebs и Henseleit .Глютамин образуется при переносе аммиака из глютамата посредством глютаминсинтетазы. Отщепление ионов аммония от глютамина производится посредством глютаминазы. Синтез и расщепление глютамина происходит совместно в глютаминовом цикле. В соответствии с концепцией метаболического зонирования печеночного ацинуса цикл мочевины и реакция глютаминазы глютаминового цикла локализуется в перипортальной зоне, в то время как реакция глютаминсинтетазы глютаминового цикла находится в перивенозной зоне . Поскольку фермент, определяющий скорость цикла мочевины, локализующегося перипортально, карбамилфосфатсинтетаза имеет незначительное сродство с ионами аммония (Кm=1-2мМ/л), по сравнению с перивенозно локализуемой глютаминсинтетазой глютаминового цикла (Кm=0,3мМ/л), обезвреживает только при высоких концентрациях аммония в цикле мочевины. Ионы аммиака, которые обезвреживаются при токе перипортальной крови от перипортального в перивенозном направлении не через цикл мочевины, происходит вследствие высокого сродства глютаминсинтетазы к аммиаку еще в перивенозной зоне печеночного ацинуса.Таким образом, аммиак в физиологических концентрацией портальной крови (0,3мМ/л) обезвреживается посредством образования мочевины,а также посредством синтеза глютамина.
Поскольку при синтезе мочевины в печени, наряду с ионами аммония, также используются ионы бикарбоната и синтезируемый в печени, транспортируемый к почкам глютамин выводится в виде ионов аммония посредством печеночной глютаминазы в мочу, и печень в состоянии стабилизировать значение рН посредством изменения скорости синтеза глютамина - таким образом, печень обладает функцией стабилизатора величины рН.
При метаболическом ацидозе в печени понижается скорость синтеза мочевины, в ней снижается уровень бикарбоната. Скорость синтеза глютамина в печени повышается, транспортируемый к почкам глютамин отдает больше ионов аммония и, следовательно, протонов в мочу. При метаболическом алкалозе необратимо повышается синтез мочевины, расходуется больше бикарбоната. Напротив, вследствие уменьшенного синтеза глютамина в печени, почки уменьшают подачу глютамина для выведения ионов аммония в мочу .
Нарушения метаболизма аминокислот и синтеза мочевины при болезнях печени.
При острых и хронических заболеваниях печени могут возникать изменения обмена аминокислот и белков вследствие уменьшения функциональной массы гепатоцитов и вследствие наличия портосистемного шунта потока крови.
Нарушения обмена аминокислот при хронических заболеваниях печени выявляются тем, что спектр аминокислот в плазме по сравнению со здоровыми при хронических заболеваниях печени характеризуется понижением содержания аминокислот с разветвленными цепями на 30-50% (лейцин, изолейцин, валин) и повышением содержания ароматических аминокислот (тирозин, фениламин и метионин).Понижение содержания аминокислот с разветвленными аминокислотами(цепями) приводит при хронических заболеваниях печени к наблюдаемой гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия обусловлена повышенным распадом аминокислот с разветвленными цепями на переферии, в мускулатуре и жировой ткани и, следовательно, к понижению содержания этих аминокислот в плазме. Повышение содержания ароматических аминокислот в плазме при хронических заболеваниях печени объясняется уменьшением распада этих аминокислот в печени вследствие нарушения функций печени, поскольку содержание ключевых печеночных ферментов распада ароматических аминокислот, для триптофана - триптофанпирролаза, в печени понижено .
Поскольку при хронических болезнях печени и при циррозе также уменьшена скорость синтеза мочевины вследствие уменьшения содержания ферментов цикла мочевины, таким образом, объясняется повышение содержания аминокислот плазмы, особенно ароматических аминокислот, а также в уменьшенном распаде аминокислот в цикле мочевины .Поскольку обезвоживание ионов аммония в цикле мочевины локализуется в перипортальной зоне печеночного ацинуса, и при циррозе особенно повреждает- ся морфологически перипортальный регион, что объясняется уменьшением скорости синтеза мочевины при хронических заболеваниях печени и наступившей гипераммониемией, а также склонностью к развитию метаболического алкалоза. Метаболический алкалоз имеет место при хронических заболеваниях печени вследствие снижения потребления бикарбоната вследствие уменьшения скорости синтеза мочевины, причем компенсаторно для обезвреживания аммиака в перивенозной зоне печеночного ацинуса может быть повышен синтез глютамина.
При наличии застойной печени перивенозная зона печеночного ацинуса необратимо повреждена в отношении обезвреживания ионов аммония посредством синтеза глютамина. Это может приводить к метаболическому ацидозу вследствие уменьшенного выделения аммония почками при застойной печени .Таким образом, изменения метаболизма аминокислот и обезвреживания аммония при хронических болезнях печени представляют собой важные факторы в патогенезе изменений кислотно-щелочного равновесия и в возникновении печеночной энцефалопатии.
1.2.2. Углеводный обмен
Участие печени в углеводном обмене включает в себя следующие функции :
1. Включение галактозы и фруктозы в метаболизм.
2. Глюконеогенез.
3. Окисление глюкозы .
4. Синтез ираспад гликогена.
5. Образование глюкороновой кислоты.
Печень занимает ключевые позиции в углеводном обмене: ей принадлежит главная роль в поддержании стабильной концентрации глюкозы в сыворотке крови. Это достигается за счет:
1. синтеза и расходования глюкозы;
2. активации торможения глюконеогенеза.
В пострезорбтивной фазе, примерно через 4 часа после приема пищи, потребность организма в глюкозе составляет примерно 7,5 г в час, причем мозг потребляет 6 г в час и эритроциты 1,5 г в час. Эта потребность в глюкозе покрывается печенью, где 4,5 г в час поставляется за счет распада гликогена и 3 г в час - глюконеогенезом из лактата, аминокислот и глицерина .
При обычном питании с потреблением углеводов, равном примерно 100 г эквивалента глюкозы во время еды в ходе фазы резорбции только в первые оба часа после приема пищи всасывается примерно 40-60 г глюкозы в час. Мозг и эритроциты потребляют только примерно 7,5 г в час. Избыточная глюкоза преж- де всего воспринимается печенью, превращается в гликоген, жир или в СО2.Инсулин, который при всасывании глюкозы одновременно выделяется в кровь воротной вены, стимулирует это поглощение глюкозы и превращение.
Фруктоза превращается в печени при помощи фермента фруктокиназы во фруктозо-1-фосфат и, наконец, альдолазой печени переводится в триозы глицеринальдегид и дигидроксиаце- тон-фосфат, которые могут метаболизироваться в лактат.Таким способом в нормальной печени в лактат превращается около 70% поглощенной фруктозы. При инфузии фруктозы происходит повышение уровня лактата в сыворотке в 2-5 раз с развитием лакта- тацидоза, в то время как при инфузии глюкозы в крови наблю- дается лишь двукратный подъем концентрации лактата. Причиной развития лактатацидоза при инфузии фруктозы, в отличие от инфузии глюкозы можно усматривать в том, что вследствие очень высокой активности фруктокиназы в печени, с полувременем, равным 18 минутам, фруктоза очень быстро переводится в печени в лактат.
Галактоза в тонком кишечнике освобождается из лактозы, при пассаже крови воротной вены через печень почти полностью удаляется посредством фосфорелирования специфической галактокиназой из крови.Элиминация галактозы через рот или после внутривенной инъекции галактозы применяется для характеризации функции печени.
1.2.3 Липидный обмен.
Роль печени в метаболизме липидов и липопротеинов состоит в синтезе липидов (триглицериды, холестерин и фосфолипиды), липопротеинов (ЛГОНП и ЛПВП), апопротеинов, липопротеи- нов и ферментов метаболизма липопротеинов и жиров (лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), а также в катаболизме хиломикрон, остатков ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП.
В липидном и липопротеиновом обмене жирные кислоты с ко- роткими и средними цепями транспортируются из пищи через во- ротную вену прямо в печень, в то время как жирные кислоты с длинными цепями должны расщепляться в слизистой оболочке тонкого кишечника на триглицериды, они, как и холестерин пи- щи, транспортируются в виде хиломикрон.Хиломикроны, которые через грудной проток попадают в кровь, посредством липопро- теилипазы превращаются в остатки хиломикрон, которые воспринимаются Е-рецепторами аполипопротеинов печени. Экзогенный холестерин здесь смешивается с эндогенным холестерином и выделяется печенью с желчью, метаболизируется в желчные кисло- ты или с синтезируемыми в печени триглицеридами выводится в кровь в виде ЛПОНП.
ЛПОНП в качестве важнейшего богатого триглицеридами липопротеина синтезируется печенью, в крови подвергается метаболическому каскаду при взаимодействии с липопротеинлипазой и, вероятно, также при участии печеночной триглицеридлипазы в ЛПНП . ЛПНП представляют собой для переферических клеток главный источник холестерина.С другой стороны, частичны ЛПНП воспринимаются рецепторами ЛПНП гепатоцитов в клетки печени и лизосомальными ферментами разрушаются на компоненты. В гепатоцитах повышение содержания свободного холестерина вызывает торможение HMG-СоА-редуктазы, ключевого фермента синтеза холестерина, активацию ацил-КоА-холестерин-ацилт- рансферазы и следовательно, накопление свободного холестерина в форме эфиров холестерина и, наконец, торможение образования рецепторов ЛПНП в клетках, следствием чего является поглощения холестерина. Зависимое от рецепторов поглощение
ЛПНП представляет собой существенный элемент регуляции синтеза холестерина в теле и гомеостаза холестерина .
Наряду с ЛПОНП в печени также происходит первый этап синтеза ЛПВП, образования ЛПВП и передача их в кровь. При воздействии лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), новообразованные ЛПВП превращаются в ЛПВП, причем освобождается эфир холестерина, который переносится на ЛППП и ЛПВП.ЛПВП транспортируют холестерин из периферических клеток в печень обратно и разрушаются в печени .Таким образом,
ЛПВП представляет собой резервуар для избыточного холестерина периферических клеток, который транспортируется к печени и там образует запас холестерина, который используется для желчной секреции холестерина, распада желчных кислот или для повторной утилизации. Вследствие этой центральной роли печени в метаболизме липопротеинов при заболеваниях печени имеют место качественные и количественные изменения липидов плазмы.
1.2.4 Обмен витаминов.
Печень участвует в обмене почти всех витаминов. Она заключается в выполнении следующих функций:
1. Участие во всасывании и, прежде всего, жирорастворимых витаминов.
2. Синтез витаминов.
3. Образование биологически активных форм витаминов.
4. Депонировании и выделении избытка витаминов из организма.
1.2.5. Водный и минеральный обмен.
Роль печени в поддержании минерального обмена заключается главным образом в ее участии обмена и депонирования меди, железа и цинка.
Участие печени в водно-солевом обмене связано:
1. с поддержанием онкотического давления плазмы;
2. с регуляцией уровня натрия и калия плазмы крови путем влияния на уровень альдостерона в плазме крови.
1.2.6. Обмен желчных кислот и желчеобразование
Желчные кислоты подвергаются кишечно-печеночной циркуляции. Ежедневно в печени синтезируется 200-600 мг желчных кислот из холестерина. Этот синтез выравнивается дневной потерей желчных кислот в кале (200-600 мг) и в моче (0,5 мг), так что запас желчных кислот в организме человека остается постоянным и равным 3 г. В печени также происходит конъюгация желчных кислот с аминокислотами глицином и таурином, сульфатирование, глюкуронирование и глюкозирование. Выделяемые в желчь желчные кислоты при голодании преимущественно попадают в желчный пузырь. Во время пищеварения после сокращения желч- ного пузыря запас желчных кислот 2-3 раза проходит кишечно-печеночный цикл, причем основная часть желчных кислот резорбируется в терминальной части тонкого кишечника, так что ежедневно, в случае 3-4-кратного приема пищи 12-36 г желчных кислот поступает в тонкий кишечник.Только незначительная часть желчных кислот поступает в толстый кишечник и метаболизируется ферментами микробов. Часть этих желчных кислот резорбируется в толстом кишечнике. Резорбируемые в кишке желчные кислоты кровью воротной вены доставляются к печени и большей частью воспринимаются гепатоцитами. Небольшая часть желчных кислот экстрагируется гепатоцитами из крови воротной вены и поступает в переферическую циркуляцию, так что при физиологических условиях концентрация желчных кислот в переферической крови составляет 120-200 мкг/дл (3-5 мкмоль/л), что очень низко. Циркулирующие в переферической крови желчные кислоты лишь незначительно выделяются с мочой (0,5 мг/сут=1,3 мкМ/сут), поскольку печень эти желчные кислоты экстрагирует с высокой эффективностью и выделяет с желчью.Таким способом запас желчных кислот сохраняется посредством кишечной экстракции и секреции в желчь.
Синтез желчных кислот.
В печени происходит синтез первичных желчных кислот (холевая и хенодезоксихолевая кислоты) из неэстерифицированного холестерина. Первый шаг синтеза желчных кислот состоит в 7а-гидроксилировании холестерина при воздействии расположен- ной в микросомах холестерин-7а-гидроксилазы.Это ферментативное 7а-гидроксилирование холестерина является шагом, определяющим скорость биосинтеза желчных кислот, активность фермента холестерин-7а-гидроксилазы регулируется количеством желчных кислот, воспринимаемых гепатоцитами из воротной вены, посредством торможения по принципу обратной связи. Последующие шаги биосинтеза состоят в перемещении двойной связи от 7а-гидроксихолестерина к 7а-гидроксихолес- тен-4-еn-3-ону.Этот промежуточный продукт представляет собой пункт разветвления для синтеза в направлении холевой кислоты или хенодезоксихолевой кислоты. При помощи 12а-гидроксилирования посредством расположенной в эндоплазматическом ретикулуме 12а гидроксилазы происходит синтез холевой кислоты. После прохождения этого места разветвления в цитозоле происходит насыщение двойной связи и восстановление 3-оксо-группы в 3а-гидроксигруппу.Когда эти ферментативные реакции на стероидном ядре заканчиваются, причем две гидроксигруппы являются предступенями для хенодезоксихолевой кислоты или три гидроксигруппы являются предступенями холевой кислоты в стероидном ядре, то происходит укорочение боковой цепи в митохондриях после гидроксилирования у С-24 и образуются С-24 желчные кислоты, т.е. хенодезоксихолевая или холевая кислоты.
Конъюгация желчных кислот в печени.
В печени желчные кислоты перед выделением в желчь конъюгируют с аминокислотами глицином и таурином в соотношении 3:1. Возможно также сульфатирование , глюкуронирование и глюкозирование желчных кислот (55) в печени человека. При помощи этих конъюгаций повышается растворимость желчных кислот. Выделяемые с желчью желчные кислоты в кишечнике подвергаются, если они всасываются неизмененными, дальнейшему метаболизму при помощи бактериальных ферментов.
Интерстициальное всасывание и бактериальный метаболизм желчных кислот.
Неконъюгированные желчные кислоты и глицин-конъюгированные дигидроксилированные желчные кислоты могут всасываться пассивной диффузией в верхней тонкой кишке, поскольку эти желчные кислоты не диссоциируют. Поскольку в просвете верхней тонкой кишки значение рН составляет от 5,5 до 6,5 и значения рК для свободных неконъюгированных желчных кислот составляют от 5,0 до 6,5 и для глицин-конъюгированных желчных кислот составляют между 3,5 и 5,2, то резорбция этих желчных кислот возможна в верхней тонкой кишке. Основное количество конъюгированных желчных кислот, в особенности, полярных таурин-конъюгированных желчных кислот и тригидроксилированных желчных кислот, резорбируется вследствие диссоциации и посредством активного транспорта в терминальном отделе подвздошной кишки.
Желчные кислоты, которые поступают в слепую кишку, подвергаются воздействию бактериальных ферментов. Под действием этих ферментов происходит деконъюгация глицин- и тауринкоагулированных желчных кислот, к 7а-дегидроксилированию и к 7а-дегидрогенизированию желчных кислот. Вследствие бактериального 7а-дегидроксилирования из первичных желчных кислот, холевых и хенодезоксихолевых кислот приводит к 7-кетолитохо- левой кислоте, которая в печени превращается в третичную желчную кислоту, уродезоксихолевую кислоту .
Транспорт желчных кислот в воротную вену.
Резорбируемые в кишечнике желчные кислоты вскоре исключительно кровью воротной вены переводятся в печень. В крови желчные кислоты транспортируются главным образом с альбумином, а также будучи связанным с ЛПВП. Концентрация желчных кислот в крови воротной вены составляет 800 мкг/л (20 мкМ/л), т.е. примерно в 6 раз выше, чем в периферической крови. После еды концентрация желчных кислот в крови ворот- ной вены повышается от 2 до 6 раз.
Поглощение желчных кислот или секреция печенью
Гепатоцеллюлярное поглощение желчных кислот из синусоидальной крови исключительно эффективно, поскольку при одно- разовом пассаже крови более чем 80% желчных кислот экстрагируется из портальной крови гепатоцитами. Поглощение желчных кислот представляет собой осуществляемый переносчиком, зависимый от натрия транспорт, который определяется активностью
Nа 5+ 0, К 5+ 0 - АТФазы и управляется кинетикой Михаэлиса-Ментена.
При этом максимальная скорость поглощея (V 4max 0) печенью желчных кислот больше, чем транспортный максимум (Т 4m 0) желчной экскреции (см.рис. 34.2).
После коньюгации желчных кислот в гепатоцитах происходит секреция желчных кислот в желчные канальцы. Секреция желчных кислот в желчные канальцы также осуществляется с помощью переносчика, хотя и независимого от натрия, причем физиологический внутриклеточный отрицательный мембранный потенциал предоставляет необходимую силу для канальцевой экскреции ионов желчных кислот в желчные канальцы. Рецепторные и транспортные белки гепатоцитов для поглощения, внутриклеточного транспорта и секреции желчных кислот в желчь частично охарактеризованы .
Образование желчи.
Желчь представляет собой водный раствор желчных кислот, холестерина, фосфолипидов, билирубина и неорганических электролитов. Образование желчи производится посредством гепатоцитов, причем желчные канальцы изменяют концентрацию и состав желчи. По это причине различают гепатоцитарное образование желчи и канальцевые образование желчи.
Гепатоцитарный поток желчи.
При гепатоцитарной секреции желчи в желчные канальцы можно различать зависимый от желчных кислот поток желчи и независимый от желчных кислот поток желчи. Это различие получается из линейного соотношения между гепатоцитарной секрецией желчных кислот и потоком желчи. Также если гепатоциты больше не выделяют желчных кислот, еще происходит поток желчи в желчные канальцы, так называемый независимый от желчных кислот гепатоцитарный поток желчи. У людей образуется около11 каналикулярной желчи на 1 мкмоль выделяемых желчных кислот. Поскольку при интактной энтерогепатической циркуляции выделяется около 15 мкмолей желчных кислот в минуту, это обозначает зависимый от желчных кислот каналикулярный поток желчи, равный примерно 225 мл/сутки. Поскольку независимый от желчных кислот каналикулярный поток желчи составляет в то же время около 225 мл/сут и дуктулярная секреция покрывает 150 мл/день, у людей ежедневно вырабатывается около 600 мл желчи .
Зависимые от желчных кислот каналикулярное образование желчи происходит таким образом, что желчные кислоты путем активного транспорта выделяют в качестве анионов через мембрану желчного канальца в каналец. Для выравнивания осмотического равновесия и для достижения электронейтральности в желчный каналец поставляются вода и ионы натрия, через межклеточные "тесные соединения" в желчный каналец. С транспортом желчных кислот в желчные канальцы связан транспорт лецитина и холестерина в желчь, но не транспорт билирубина. Независимый от желчных кислот каналикулярный поток желчи, вероятно, происходит при помощи опосредуемого Nа 5+ 0/К 5+ 0-АТФ-азой Nа 5+ 0-транспорта и стимулируется фенобарбиталом. Он примерно равен зависимому от желчных кис- лот каналикулярному образованию желчи.
Поток желчи в ходах.
В желчных ходах происходит секреция и/или резорбция неорганических электролитов и воды, причем гормон секретин ответственен за секрецию в ходах. Примерно 30% основного потока желчи относится к секреции желчи в ходах.
1.2.7. Пигментный обмен.
При физиологических условиях концентрация билирубина в плазме составляет 0,3-1,0 мг/дл (5,1-17,1 мкМоль/л).Если уровень билирубина в плазме составляет около 3 мг/дл (50 мкМоль/л), то клинически это проявляется в форме желтухи склер, слизистых оболочек и кожи.
Билирубин происходит из ферментативного разрушения гемоглобина или гемопротеинов (цитохром 450, цитохром В5, каталаза, триптофанпирролаза, миоглобин).После ферментативного освобождения гема из гемоглобина или гемопротеинов посредством микросомальных гемоксигеназ в мембране цитоплазматического ретикулума посредством активирования кислорода при воздействии НАДФ-цитохром-с-редуктазы происходит образование агидроксигема, причем активированный кислород воздействует на аметиновые мостики циклического тетрапиррола.Благодаря этому расщепляется протопорфириновое кольцо при освобождении монооксида углерода, и возникает комплекс биливердина с желе- зом.После гидролиза комплекса биливердина с железом на железо и биливердин IXа посредством биливердинредуктазы цитозоля происходит восстановление центрального метинового кольца би- ливердина в биливердин IXa2 .Поскольку три фермента
(микросомальная гемоксиназа и НАДФН-цитохром-с-редуктаза, а также биливердинредуктаза цитозоля), которые катализируют образование билирубина из гема, в форме ферментативного комплекса на поверхности эндоплазматического ретикулума, би- ливердин на этом комплексе восстанавливается в билирубин. Таким образом, образованный из биливердина билирубин представляет собой субстрат для билирубин-УДФ-глю- куронилтрансферазы, содержащейся в эндоплазматическом рети- кулуме.УДФ-глюкуронилтрансфераза катализирует образование билирубин моноглюкуронидов.Затем происходит синтез билирубин- диглюкуронидов, осуществляемый УДФ-глюкуронилтрансферазой. Для образования билирубиндиглюкыронидов из билирубинмоноглюкуронидов обсуждались возможности спонтанно- го образования диглюкуронидов или ферментативный перенос глюкуроновой кислоты от молекулы билирубинмоноглюкуронида при связывании билирубиндиглюкуронидов посредством билирубинглюкуронозид-глюкуронозилтрансферазы. посредством глюкуронирования нерастворимый в воде билирубин приобретает водорастворимость.
Нерастворимость в воде образующегося при разложении гема билирубина IXa основывается на том, что образуются внутримолекулярные водородные мостики между группой пропионовой кислоты пиррольного кольца и азотом не находящихся по соседству внешних пиррольных колец. Таким образом достигается ?стери- чески складывание билирубина, что уменьшаются гидрофобные,то есть липофильные свойства.По этой причине неконъюгированный билирубин IXa диффундирует в мозг, плаценту и слизистую кишечника. При воздействии световой энергии с длиной волны от
400 до 500 нм внешние пиррольные кольца молекулы билирубина
IXa могут поворачиваться вокруг двойной связи. Посредством такой фотоизомеризации молекулы билирубина в так называемый фотобилирубин больше не могут образовываться внутримолекулярные водородные мостики. Таким образом, билирубин станивит- ся водорастворимым и, следовательно, он может без конъюгации с глюкуроновой кислотой выделяться в желчь.Эффект фотоизомеризации билирубина применяется в случае фототерапии желтушных новорожденных. Посредством облучения кожи синим светом, находящийся в коже билирубин IXA переводится в водораствори- мый фотобилирубин, который связывается с альбумином и кровью переносится к печени и там выводится в желчь. С помощью такой фототерапии удается снизить уровень неконъюгированного билирубина в плазме до концентрации 5 мг/дл (85 мкМоль/л), дальнейшее снижение уровня билирубина посредством фототерапии невозможно.
Количественно ежедневно у взрослых образуется около 250-350 мг билирубина на кг при распаде гема. При этом главным источником образования билирубина является гем гемоглобина. Около 70% ежедневно образующихся желчных пигментов возникают из гемоглобина при распаде эритроцитов в ретикуло-эндотелиальной системе (в селезенке, костном мозге и в печени).
Участие печени в ежедневном образовании билирубина составляет 10-37%, причем в печени главным источником служат микросомальные цитохромы, каталаза, триптофанпирролаза и ми- тохондриальный цитохром b.Также в плазме связанные с гаптоглобином гемоглобин, метгемоглобин или метгемальбумин служат источником печеночного образования билирубина, поскольку гепатоциты воспринимают компоненты гема для образования били- рубина.
Транспорт билирубина
В плазме транспортируется как конъюгированный с глюкуроновой кислотой билирубин, так и неконъюгированный, связанный с альбумином билирубин. При этом конъюгированный с глюкуроновой кислотой билирубин характеризуется незначительным сродством с альбумином, как неконъюгированный билирубин. Таким образом, незначительная часть билирубинглюкуронида при желтухе не связана с альбумином, она фильтруется через клубочки. Небольшая часть не реабсорбируется в канальцах, а выделяется с мочой и обусловливает наблюдаемую при холестазе билирубинурию. Также наблюдается очень прочное, вероятно, ковалентное связывание билирубинглюкуронида с альбумином у больных с хо- лестазом с коньюгированной гипербилирубинемией .Поскольку ковалентно связанный с альбумином билирубинглюкуронид обнаруживает незначительный печеночный и почечный клиренс, объяснение состоит в том, что улучшение желтухи в плазме сопровождается еще повышенными значениями конъюгированного билирубина, в то время как в моче билирубин уже больше не наблюдается.
Неконъюгированный билирубин в плазме имеет высокое сродство с местом связывания альбумина, таким образом, не- конъюгированный билирубин в плазме появляется в нерастворен- ном виде.При высокой концентрации билирубина в плазме не- конъюгированный билирубин связывается с альбумином на двух других местах с незначительным сродством.Из мест связывания с меньшим сродством неконъюгированный билирубин может вытесняться при помощи свободных желчных кислот, из мест связывания с более высоким связыванием посредством медикаментов, таких, как сульфаниламиды, анальгетики и нестероидные анти- ревматики.
В печени находящийся в плазме крови связанный с альбумином неконъюгированный билирубин, а также конъюгированный с глюкуроновой кислотой билирубин очень быстро воспринимается синусоидной стороной гепатоцитов.Прием гепатоцитами билирубина производится рецепторными белками (5) и соответствует кинетике насыщения по Михаэлису-Ментену.Конгъюгированный би- лирубин, бромсульфалеин, и синдоциановый зеленый также восп- ринимаются теми же рецепторными белками на синусоидной стороне гепатоцитов, в то время как желчные кислоты не конкурируют с билирубином за поглощение их гепатоцитами.
После транспорта билирубина через плазматическую мембра- ну синусоида гепатоцитов билирубин связывается на транспорт- ных белках в цитозоле; также обсуждается вопрос о связанном с мембранами интрагепацитарным переносом билирубина.В гепатоцитах билирубин, независимо от того, забирается ли он из плазмы или образуется в гепатоцитах из гемопротеинов, пере- водится при помощи микросомальной билирубин-УДФ-глюкуронилт- рансферазы в билирубиндиглюкуронид. Перед тем, как образую- щийся в гепатоцитах билирубин или воспринятый гепатоцитами билирубин подвергается глюкуронированию,для части билирубина возможен рефлюкс в плазму с возобновленным гепатоцитарным поглощением билирубина.В небольшой части также возможна внутрипеченочная деконъюгация билирубинглюкуронида с рефлюксом неконъюгированного билирубина в плазму. На этой основе можно объяснить, почему у больных с холестазом также наблюдаются повышенные концентрации неконъюгированного билирубина в плазме.
После конъюгации билирубина глюкуронированный билирубин, вероятно, с помощью переносчика, выделяется через мембрану канальца в желчь.Бромсульфалеин, индоциановый зеленый и рентгеноконтрастные вещества желчных путей конкурируют за систему транспорта билирубина в мембране желчного канальца, которая подчиняется кинетике насыщения. В общем, секреция билирубина посредством мембран желчного канальца при переносе билирубина из плазмы в желчь представляет собой шаг, определяющий скорость. Желчные кислоты, напротив, сецернируются посредством другой транспортной системы мембран желчный канальцев, в желчь.Поскольку при синдроме Дуби- на-Джонсона имеет место генетический дефект транспортной системы мембраны желчного канальца для секреции конъюгиро- ванного билирубина и бромсульфалеина, то желчные кислоты се- цернируются в желчь независимо от мембраны канальца.Хотя желчные кислоты используют другую транспортную систему, по сравнению с конъюгированным билирубином, в мембрану желчного канальца, то обсуждается секреция билирубина в желчь в форме смешанных мицелл с желчными кислотами, фосфолипидами и холестерином.Таким образом объясняется секреция водорастворимого неконъюгированного билирубина IXа в желчь, которая в норме составляет меньше, чем 10% от общего билирубина в пе- чени и при гемолитической анемии может составлять до 3% каналикулярной билирубиновой секреции. Поскольку неконъюгированный билирубин растворим в желчи, то этим объясняется частота образования билирубиновых пигментных желчных камней при хроническом гемолизе.
В желчных путях и в кишке сецернируемый билирубинглюкуронид не всасывается, но проходит через тонкий кишечник и гидролизуется в терминальном отделе тонкой кишки и толстой кишки при помощи бактериальной в-глюкуронидазы. Билирубин восстанавливается бактериями толстого кишечника до уробилиногена и частично окисляется до уробилина в фекалиях.Менее чем 20% ежедневно образуемого в толстом кишечнике уробилино- гена участвуют в кишечно-печеночном цикле: он всасывается втонком кишечнике, транспортируется в желчь, в то время как оставшиеся 10% находятся в переферической циркуляции и потом выводятся в мочу . При гемолизе, гепатоцеллюлярных заболеваниях печени и при портосистемном шунте выведение уробилина в моче увеличивается.
1.2.8. Обмен гормонов.
Печень тесно связанна с обменом гормонов. Нарушения обмена гормонов клинически практически не проявляются при острых процессах, но достаточно выражены при хронических заболеваниях и, прежде всего, церрозах.
Гормональные нарушения делятся на:
1. дисекреторные - указывают на увеличение или уменьшении продукции гормона, что связано с поражением звена управления или самой эндокринной железы(пример,увеличение содержания катехоламинов при печеночной недостаточности);
2. гипоэкскреторные-нарушения экскреции гормонов с мочей и желчью (пример, нарушение кон'югирования стероидов при циррозах, и, следовательно, выведение их с мочей, или гинекомастия при обтурации желчного протока);
3. гипометаболические - различные нарушения нормального нарушения нормального обмена гормонов в печени (пример, вторичный альдостеронизм, синдрос Иценко-Кушинга при циррозах).
1.2.9. Детоксицирующая функция
Эндогенно и экзогенно вводимые вещества могут в организме человека вследствие их растворимости в липидах действовать токсические. Экзогенно вводимые липидорастворимые вещества в слизистой тонкого кишечника могут поступать с кровью в печень и, в зависимости от печеночного клиренса, участвовать в системной циркуляции и попадать в другие органы. Они не могут, как и эндогенные, липидорастворимые вещества, выделяться почками, а после гломерулярной фильтрации вследствие их растворимости в липидах подвергаться в каналь- цах почек обратной диффузии.
Обезвреживание (биотрансформация) липидорастворимых веществ достигается, как правило, в две фазы, посредством переведения их в водорастворимые метаболиты.В фазе 1 обезвреживанию подвергаются липидорастворимые вещества окислению, восстановлению или гидролизу. Продукты реакции в фазе 1 обезвреживания нередко в фазе 2 подвергаются реакциям конъюгации. Таким образом, возникают водорастворимые конъюгаты, которые выделяются почками или в желчь. Как правило, токсические вещества проходят обе фазы обезвреживания, до того, как они в виде конъюгатов элиминируются из организма человека.
Посредством ферментативных реакций фазы 1, таких как окисление, восстановление или гидролиз, функциональные группы, такие как, например, гидроксильные группы, переводятся в липидорастворимое состояние. Важнейшая ферментативная система фазы 1 обезвреживания - это цитохром-Р450-монооксигеназная система. Она локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и состоит из двух ферментов; НАДФН-цитохром-Р450-редуктазы и цитохрома Р450.Окисление органических соединений посредством цитохром-Р450-монооксигеназной системы в качестве фазы 1 обезвреживания достигается посредством размещения подлежащего обезвреживанию соединения на активном центре цитохрома Р450.Цитохром-Р450 представляет собой содержащий гем фермент, который ответственен за активирование кислорода и при- соединение кислородного атома в органическое соединение при образовании гидроксисоединение .Восстановительные эквиваленты поставляются НАДФН-цитохром Р450-редуктазой, причем НАДФН переводится в НАДФ+.Таким образом, цитохром-Р450-монооксигеназная система играет центральную роль не только при обезвреживании чужеродных веществ, но также и при биосинтезе стероидных гормонов и желчных к ислот.Возникающие таким образом гидроксилированные продукты фазы 1 обезврежи- вания могут, наконец, подвергаться реакциям конъюгации фазы
2 обезвреживания, например, глюкуронированию.
Из реакций конъюгации при обезвреживании эндогенных и экзогенных веществ глюкуронирование у людей является самым важным процессом. При этой реакции конъюгации посредством УДФ-глюкуронилтрансферазы глюкуроновая кислота от УДФ-глюкуроновой кислоты переносится на чужеродное вещество или эндогенное вещество (билирубин, желчные кислоты, стероидные гормоны) при освобождении УДФ .
Поскольку конъюгаты глюкуроновой кислоты растворимы в воде, посредством глюкуронирования, которое возможно как в печени, так и вне печени , элиминация липидорастворимых веществ становится возможной через почки и желчь.
Вывод
Печень является одним из важных органонов нашего организма. Она выполняет ряд жизненно важных функций. Таких как:
a. Проникают в гепатоциты, подвергаются химическим превращениям и в Принимает и распределяет вещества, поступающие в организм из пищеварительного тракта, которые приносятся с кровью по воротной вене. Эти вещества виде промежуточных или конечных метаболитов поступают в кровь и разносятся в другие органы и ткани.
b. Служит местом образования желчи.
c. Синтезирует вещества, которые используются в других тканях.
b) Инактивирует экзогенные и эндогенные токсические вещества, а также гормоны.
Такие разнообразные функции обусловлены особенностями строения печени и ее отдельных клеток. Гепатоцит имеет хорошо развитую систему эндоплазматического ретикулума (ЭР), причем как гладкую, так и шероховатую. Одна из главных функций ЭР - синтез белков, которые используются другими органами и тканями (альбумины), или ферментов работающих в печени. Кроме того, в ЭР синтезируются фосфолипиды, триглицериды и холестерол. Гладкий ЭР содержит ферменты детоксикации ксенобиотиков.
Список использованной литературы
1. Бышевский А. Ш., Терсенов О. А. Биохимия для врача // Екатеринбург: Уральский рабочий, 1994, 384 с.;
2. Ленинджер А. Биохимия. Молекулярные основы структуры и функций клетки // М.: Мир, 1974, 956 с.;
3. Пустовалова Л.М. Практикум по биохимии // Ростов-на Дону: Феникс, 1999, 540 с.;
4. Хмельницкий Р. А. Физическая и коллоидная химия // М.: Высш. шк., 1988, 400 с.;
5. Ньюсхолм Э., Старт К. Регуляция метаболизма. Под ред. Э.Г.Ларского. - М.: Мир, 1977. - 407 с.
6. Мишнев О.Д., Щеголев А.И. Структурно-метаболическая характеристика ацинуса печени // Арх. патологии, гистологии и эмбриологии. 1988. Т. ХСV, № 10, с. 89-96.;
7. Парк Д.В. Биохимия чужеродных соединений. - М.: Медицина, 1973, 287 с.;
8. Чекман И.С., Гриневич А.И. Конъюгация ксенобиотиков // Фармакологи и токсикология, 1988, № 1, с. 86-93.
9. Щербаков В.М., Тихонов А.В. Изоформы цитохрома Р-450 печени человека // М.: АО “Биохимические технологии”, 1995, 102 с.
