Отдаленные метастазы
Mx - недостаточно данных для определения отдаленных метастазов
M0 - нет признаков отдаленных метастазов
M1 - имеются отдаленные метастазы.
Группировка по стадиям
Папиллярный и фолликулярный рак
До 45 лет 45 лет и старше
Стадия I - Любая T любая N M0 T1 N0 M0
Стадия II - Любая T любая N M1 T2 N0 M0
Стадия III - T3 N0 M0 Стадия IV - T4 N0 M0
Любая T N1 M0
Любая T любая N M1
Медуллярный рак
Стадия I - T1 N0 M0
Стадия II - T2 N0 M0 T3 N0 M0 T4 N0 M0
Стадия III - Любая T N1 M0
Стадия IV - Любая T любая N M1
Недифференцированный рак (включая плоскоклеточный)
Стадия IV - Любая T любая N любая M
(все случаи рака относятся к IV стадии)
КЛИНИЧЕСКАЯ СИМПТОМАТИКА
На ранних стадиях развития рака щитовидной железы патагномничных симптомов, характерных только для данного заболевания, не установлено. Особенностью этого органа является то, что различные по характеру нозологические заболевания (зоб, хронические тиреоидиты, доброкачественные и злокачественные опухоли) проявляются образованием в нем узлов, не имеющих на определенном этапе клинических различий. При этом также как и для целого ряда заболеваний щитовидной железы, для высокодифференцированных форм рака этого органа характерным является длительное бессимптомное течение, исчисляемое годами. Лишь с ростом узлов до определяемых визуально размеров больные обращают внимание на увеличение щитовидной железы и наличие в ней уплотнений. Появляются жалобы на ощущение давления на шее и неприятные ощущения при глотании. Видимых нарушений функционального состояния у больных раком щитовидной железы обычно не отмечается. Даже при распространенных процессах больные обычно находятся в эутиреоидном состоянии. Однако в последние годы отмечена возможность развития рака на фоне тиреотоксического зоба.
Таким образом наиболее частым симптомом развития опухоли щитовидной железы является наличие узла в этом органе и связанных с ним неприятных ощущений.
В дальнейшем при прогрессировании злокачественного роста и выходе его за капсулу органа появляются поздние симптомы характерные для этого заболевания. Прорастание возвратного нерва приводит к нарушению подвижности голосовых складок, проявляющейся охриплостью. При прорастании или выраженном сдавлении трахеи возможно появление затруднений при дыхании, особенно при физической нагрузке. Связь опухоли с пищеводом может вести к различной степени дисфагии.
При атипичном течении рака щитовидной железы, встречающимся у достаточно большого числа больных (до 20%), первые симптомы этого заболевания могут быть связаны с появлением метастазов. При этом первичная опухоль в железе может не определяться рутинными методами обследования, т. к. часто бывает менее 1 см в диаметре. Поэтому данная форма течения процесса получила название "скрытый рак щитовидной железы". При лимфогенном метастазировании в этом случае основным симптомом будет наличие увеличенных лимфатических узлов на шее. Данные узлы редко беспокоят больного и часто не вызывают тревогу у врача, т. к. растут очень медленно и могут существовать много лет.
"Скрытый рак щитовидной железы" может проявляться и отдаленным метастазированием. При этом значительное поражение легких редко вызывает видимые нарушения в самочувствии больных и является неожиданной находкой при рентгенологическом исследовании этого органа. Костные метастазы также вначале не вызывают жалоб у больных. Лишь появление патологических переломов может явиться начальным симптомом, указывающим на наличие злокачественной опухоли.
ДИАГНОСТИКА
Клинические методы диагностики имеют важное значение в выявлении узловых образований на шее: в области щитовидной железы и регионарных зонах. Правильно собранный анамнез должен быть направлен на установления порядка и сроков появления узловых образований, связь их с симптомами гипер и гипотиреоза, скорость прогрессирования, методы и результаты проводимого ранее лечения. Если больной был ранее оперирован, то необходимо уточнить объем проведенного вмешательства, данные гистологического исследования удаленного препарата.
Обследование необходимо начинать с внимательного осмотра шеи, при котором следует обратить внимание на наличие деформации, особенно в области расположения органа. Важно выявить изменения в гормональнальном статусе, отметив клинический проявления гипо или гипертиреоза. Пальпацию щитовидной железы целесообразной производить в положении стоя и лежа. В положении стоя врач находясь за спиной больного 2-4 пальцами обеих рук обследует щитовидную железу, прижимая ее доли при глотательных движениях к трахее. Пальпаторно обследуются и зоны регионарного лимфооттока от щитовидной железы: вдоль сосудисто-нервных пучков шеи, боковые треугольники шеи и околотрахеальная зона. При этом отмечается степень увеличения щитовидной железы и лимфатических узлов, наличие узловых образований их форма, плотность и связь с окружающими тканями. При наличие узлов в щитовидной железе и регионарных зонах, обязательным является обследования ЛОР органов для исключения их опухолевого поражения и установления подвижности голосовых складок.
Несомненна целесообразность современного обследования при раке щитовидной железе органов в которых отмечается наиболее частое развитие первично-множественных опухолей: молочных желез, матки и яичников.
Однако узлообразование в щитовидной железе может обусловлено различными по морфологии процессами, как неопухолевой: смешанные и узловые зобы, хронические тиреоидиты, так и опухолевой природы: аденоматоз, рак, саркомы. На ранних стадиях развития дифференциальная диагностика этих заболеваний без использования специальных методов обследования практически не возможна. В настоящее время основным методом диагностики, обязательным при подозрении на опухолевое поражение щитовидной железы, является ультразвуковое исследование. Использование современных ультразвуковых аппаратов со специальными датчиками 7,5 и 5 МГц позволяет выявлять очаги опухолевого роста до 0,2-0,5 см в наибольшем измерении. Это обеспечивает возможность обнаружения дополнительных, не определяемых с помощью других методов дооперационного обследования, узловых образований у каждого второго больного, поступившего на оперативное лечение. Чувствительность этого метода в выявлении непальпируемых очагов опухолевого роста достигает 91%.
Кроме этого некоторые ультразвуковые симптомы, достоверно чаще встречаются при злокачественных опухолях щитовидной железы. К таким критериям злокачественности, помимо общеизвестных признаков (выход опухолевого процесса за капсулу щитовидной железы и наличие метастатических узлов), следует относить неровность контура самого опухолевого очага, отсутствие гипоэхогенного ободка ("хало") вокруг него и неравномерную структуру узла с преобладанием гипоэхогенных солидных участков.
Немаловажное значение имеет ультразвуковой метод и для выявления пальпаторно неопределяемого поражения регионарных лимфатических узлов, особенно в паратрахеальных зонах. Обязательным является ультразвуковое обследование органов брюшной полости для выявления первично-множественных опухолей при медулярной форме рака щитовидной железы.
Рентгенография легких в двух проекциях должны быть произведена у всех больных с подозрением на злокачественную опухоль щитовидной железы. Это связано с высокой вероятностью метастазирования в легкие, чаще проявляющегося в виде множества мелких очагов, которые можно пропустить при флюроорографии и рентгеноскопии. При подозрении на метастатическое поражении лимфатических узлов средостения или загрудинном компоненте первичной опухоли целесообразно выполнить томографии средостения. Компьюторная томография используется только при невозможности уточнить другими методами связь загрудинно расположенных образований с сосудами и органами средостения. По показаниям, при наличии жалоб или клинических симптомов поражения проводится рентгенологическое обследование скелета. Для метастазов рака щитовидной железы чаще характерен остеолитический характер поражения, с излюбленной локализацией в позвоночнике, костях таза, ребрах. При распространенных процессах и наличии симптомов давления на трахею и пищевод возможно рентгенологическое исследование шейных отделов этих органов, включая томографию.
Для исключения опухолевого или травматического (после произведенной операции) поражения возвратных нервов обязательным методом обследования является непрямая ларингоскопия с оценкой подвижности голосовых складок. Другие эндоскопические методы: фиброскопия трахеи и пищевода, используются только при подозрении на прорастание этих органов
Цитологическое исследование пунктатов из очагов опухолевого роста является определяющим для установления правильного диагноза и выбора оптимального варианта лечения. Данный метод наиболее важен для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных очагов в щитовидной железы. Целесообразно получение материала для цитологического исследования из всех узлов в щитовидной железы, морфологический характер которых может повлиять на выбор метода лечения и объема операции. Этот метод позволяет достоверно дифференцировать метастатическое поражение лимфатических узлов от других, первичномножественных опухолей. При получении достаточного для цитологического заключения материала у большинства больных (60%) возможно установление морфологической формы злокачественной опухоли: папиллярный, фолликулярный, медуллярный, недифференцированный рак или саркома. При этом по данным пункции метастатического узла возможно определение локализации клинически неопределяемой первичной опухоли.
При отсутствии морфологической верификации диагноза до операции высокой эффективностью обладает метод срочного цитологического исследования соскобов или отпечатков с удаленного опухолевого узла. Он обязательно должен быть применен при сохранении части пораженной доли органа или выявлдении лимфатических узлов подозрительных по метастазированию. С аналогичной целью возможно использование срочного гистологического исследования замороженных срезов опухоли. Однако трудность интерпритации морфологических изменений при высокодифференцированных опухолях и высокая частота гипер и гиподиагностических ошибок требуют участия опытного морфолога.
Плановое гистологическое исследование всех удаленных узловых образований шитовидной железы является обязательным условием для выявления рака этого органа. Учитывая частоту т. н. "скрытого рака щитовидной железы", все удаленные образования на шее также должны быть морфологнически верифицированы.
Из лабораторных методов, имеющих значение для диагностики рака щитовидной железы следует выделить определение уровня кальцетонина у больных с подозрением на медуллярную форму опухоли и их кровных родственников. Повышенное содержание этого гормона является специфическим маркером для выявление опухолей этого вида и раннего обнаружения рецидивов заболевания. Значительное повышения уровня содержания тиреоглобулина в сыворотке больного дифференцированным раком щитовидной железы также в ряде случаев может явиться указанием на возможный рецидив заболевания. У всех больных, особенно оперированных на щитовидной железе, целесообразно изучение уровней содержания тиреоидных (T3, T4) и тиреотропного (ТТГ) гормонов. Это важно для своевременное коррекции обнаруженных изменений, имеющей значение в профилактике рецидивов заболевания.
Прочие методы диагностики, включая ранее широко используемые методы сцинтиграфии и термографии в настоящее время не рекомендуются для широкого практического использование. Это связано с отсутствием достаточной их специфичности и меньшей разрешающей способностью по сравнению с современным ультразвуковым исследованием.
Исследование с введением радиоактивного йода имеет значение только для выявления метастазов после тиреоидэктомии и определением их йодконцентрирующей функции.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Наибольшую сложность представляет дооперационная дифференциальная диагностика начальных стадий рака щитовидной железы и доброкачественных узловых образований этого органа: аденом, узловых зобов, хронического тиреоидита. Наибольшей эффективностью для этой цели обладает цитологический метод с дооперационным исследованием пунктата из узла и интраоперационным - соскоба с опухоли. Возможно использование чрезкожной биопсии (с применением специальных игл) и срочного гистологического исследования. Имеет значение и оценка вышеописанных критериев злокачественности при ультразвуковом методе.
Для дифференциальной диагностики "скрытого рака щитовидной железы" с опухолевым поражением лимфатических узлов другой природы и кистами шеи основным является ультразвуковое исследование. Выявление скрытой опухоли в щитовидной железе и ее цитологическая верификация позволяет установить правильный диагноз. Цитологическое исследование пунктата из узлов на шее, также у большинства больных дает возможность определить природу выявленных изменений.
Определенные диагностические трудности имеются при обнаружении "скрытого рака щитовидной железы", проявляющегося отдаленными метастазами. Метастазы в легкие дифференцируются с милиарным диссеменированным туберкулезом для которого менее характерны: поражение преимущественно нижних отделов легких, отсутствие общей реакции организма, включая температурную, неэффективности специфического противотуберкулезного лечения. Метастазы в кости от доброкачественных кистозных изменений и первичных опухолей костей дифференцируются по характерной преимущественно остеолитической и множественной картине поражения. Точный диагноз требует морфологической верификации выявленных изменений, которая возможна с помощью трепанбиопсии. При любом поражении легких и костей, подозрительном на отдаленное метастазирование, целесообразно ультразвуковое исследование щитовидной железы с морфологической векрификацией, обнаруженных в ней изменений.
ЛЕЧЕНИЕ
Основным методом лечения дифференцированных форм рака щитовидной железы является хирургический. Однако вопрос адекватного объема оперативного вмешательства вызывает многочисленные споры и дискуссии. В связи с высокой вероятностью внутриорганной первичной множественности в щитовидной железе многими исследователями до настоящего времени операцией выбора при раке этого органа считается тиреоидэктомия. Однако, высокие результаты 10 летней выживаемости при выполнении органосохраняющих операций, включающих тотальное удаление только пораженной доли щитовидной железы и перешейка по поводу нераспространенных высокодифференцированных опухолей этого органа позволяют нередко отказаться от этой, вызывающей наибольшее число послеоперационных осложнений операции, особенно при одиночных очагах. Дискуссионным остается вопрос возможности выполнения органосохраняющих вмешательств при множественных опухолях щитовидной железы. При детальном анализе резльтатов оперативных вмешательств у 341 больного с множественными очагами в щитовидной железе нами отмечена целесобразность сохранения непораженной части органа у большинства из них. Это обосновано тем, что при гистологическом исследовании у 152 (44, %) обнаружены только очаги доброкачественных опухолей, а у 33 (9,7%) на фоне аденоматоза отмечены явления дисплазии эпителия различной степени выраженности. Очаги доброкачественного и злокачественного роста имелись у 78 (22,9%) больных и только множественные очаги рака у 78 (22,9%). При этом у 54 из 78 больных с первично-множественными доброкачественными и злокачественными опухолями в щитовидной железе был единичный очаг рака. Множественные очаги злокачественного роста имелись у 102 больных (у 78 только рак и у 24 на фоне аденоматоза). При этом у 61 из них (60%) опухоль поражала только одну долю или долю и перешеек. Лишь у 41 больного отмечено злокачественное поражение обеих долей или тотально всего органа.
Все это указывает, что по распространенности злокачественной опухоли по органу показания к тиреоидэктомии имелись лишь у 41 из 341 (12%) больных с множественными очагами в щитовидной железе. Тем более, что в подавляющим числе наблюдений (143 из 156 - 91,7%) были констатированы высокодифференцированные формы рака: папиллярная, фолликулярная и папиллярно-фолликулярная.
Суммируя вышеизложенное, можно констатировать, что современные методы диагностики позволяют до операции выявить первичную множественность опухолевого роста в щитовидной железе. Дополняя полученные данные возможностями интероперационной диагностики (срочное цитологическое и гистологическое исследования, интероперационное ультразвуковое обследование), у большинства больных с множественными опухолями щитовидной железы возможно сохранение неизмененных отделов органа.
Показаниями к выполнению тиреоидэктомии остаются:
а) наличие или высокая вероятность развития отдаленных метастазов;
б) подтвержденное морфологически злокачественное поражение обеих долей органа;
в) недифференцированный характер опухоли.
Оперативные вмешательства по поводу злокачественных опухолей щитовидной железы необходимо выполнять по онкологическим принципам. Пораженную долю целесообразно удалять экстракапсулярно с перевязкой щитовидных артерий, выделением возвратного нерва и околощитовидных желез. Для сохранения функции последних перевязка нижней артерии производится у собственной капсулы щитовидной железы после сохранения питающей эти тельца сосудистой ножки. Обязательным является широкий доступ, позволяющий провести тщательную ревизию щитовидной железы и зон регионарного лимфооттока, включая околотрахеальную клетчатку и область переднего средостения. Увеличенные лимфатические узлы неообходимо направить на срочное морфологическое исследование. При обнаружении регионарных метастазов операцией выбора является фасциально-футлярная шейная диссекция по щитовидному варианту. При этой операции единым блоком удаляются клетчатка с лимфатическими узлами внутренней яремной цепи, бокового треугольника шеи, включая заакцесорную область. Границами данного вмешательства служат: латерально - передний край трапецивидной мышцы, медиально - гортань и трахея, сверху - задняя часть двубрюшной мышцы, снизу - ключица, сзади - лестничные мышцы шеи. При наличии паратрахеальных метастазов удаляется и клетчатка этой области и области передне-верхнего средостения. Удаление глубоко уходящих за грудину и недостижимых из шейного доступа метастазов возможно после "Т"образной стернотомии. Операция Крайля при дифференцированных опухолях щитовидной железы в настоящее время применяется редко. В дополнение к вышеописанному объему вмешательства на шее при этой операции удаляются кивательная мышца, внутренняя яремная вена и пересекается добавочный нерв. Показанием к операции Крайля при раке щитовидной железы является обширное регионарное метастазирование с проростанием внутренней яремной вены и грудино-ключично-сосцевидной мышцы. При двустороннем регионарном метастазировании возможно одномоментное вмешательство, и поэтапное отсроченное удаление клетчатки шеи второй стороны. Нежелательным является одновременная перевязка обеих внутренних яремных вен, которая может явится причиной нарушения мозгового кровообращения.
Лучевая терапия при злокачественных опухолях щитовидной железы может использоваться в виде наружного облучения и лечения раствором радиоактивного йода.
Использование радиоактивного йода является высокоэффективным методом лечения отдаленных метастазов высокодифференцированного рака щитовидной железы. При сохранении йоднакопительной функции метастазов в легкие с помощью этого метода возможно добиться клинического излечения более чем у 90% больных. Использование этого метода для лечения костных метастазов, особенно совместно с дистанционной лучевой терапией, также обеспечивается благоприятный эффект у большинства больных. Однако условием успешного применения этого метода является максимально возможное удаление ткани щитовидной железы. Если тотальная тиреоидэктомия невозможна или связана с высоким риском тяжелых осложнений, то первые введения лечебных активностей радионуклида направлены на удаление остатков тиреоидной ткани. Введение лечебных активностей радиоактивного йода в дозах 2-4 ГБк осуществляется 1 раз в 2,5-3 месяца и продолжается до излечения либо утраты метастазами йодпоглотительной способности. Введению препарата должно предшествовать отсутствие контакта больного с йодистыми препаратами и гормональный голод в течении 3-4 недель.
В качестве наружного облучения при злокачественных опухолях щитовидной железы наиболее часто используется дистанционная гамматерапия. Этот метод самостоятельно применяется только с паллиативной целью при отсутствии возможности радикального удаления опухоли.
Комбинированное и комплексное лечение используется преимущественно при недифференцированных и неэпителиальных злокачественных опухолях щитовидной железы. Показанием к применению дистанционной гамматерапии в сочетании с операцией при дифференцированных формах опухолей этой локализации до настоящего времени признано наличие распространенного поражения с проростанием капсулы органа и обширным регионарным метастазированием, особенно в паратрахеальные области и средостение. Используется преимущественно предоперационная лучевая терапия с классическим фракционированием дозы по 2 Гр 5 раз в неделю до суммартной дозы 40 Гр. В объем облучения включают первичную опухоль вместе со щитовидной железой, переднебоковые отделы шеи, иедиальные трнети надключичных зон и область передневерхнего средостения. Показанием к послеоперационному облучению являются сомнения в радикальности оперативного вмешательства и выявленный только при плановом гистологическом исследовании недифференцированный характер опухоли. Используется суммарная очаговая доза до 50 Гр с возможностью подведения на отдельные участки (остатки опухоли) до 70 Гр.
Химиотерапия при злокачественных опухолях щитовидной железы имеет преимущественно вспомагательное значение. Лишь при лимфосаркоме этого органа отмечена высокая эффективность этого лечения в сочетании с лучевым воздествием. Отмечены лишь единичные наблюдения эффективности современных схем противоопухолевого лекарственного воздействия при метастазах недифференцированного и медуллярного рака щитовидной железы.
Гормонотерапия с использованием высоких доз тиреоидных препаратов (до 1 г тиреоидина и эквивалентных доз синтетических тиреоидных гормонов: L-тироксина, тиреокомба, тиреотома, трийодтиронина) может быть использована для замедления роста инкурабельных злокачественных опухолей щитовидной железы. В качестве заместительной гормонотерапия тиреоидными препаратами должна использоваться у всех больных со злокачсетвенными опухолями щитовидной железы. Данное лечение назначают после операции в дозах подбираемых с учетом объема вмешательства на щитовидной железе, возроста и общего состояния больного (от 0,05 до 0,3г тиреоидина в сутки). Правильность подбора суточной дозы контролируется с помощью радиоиммунного анализа содержания гормонов в сыворотке крови. При этом необходимо обеспечить подавление избыточного выделения тиреотропного гормона гипофиза.
ПРОФИЛАКТИКА
К мерам предупреждающим развития злокачественных опухолей щитовидной железы следует отнести исключение воздействий спосорбствующих развитию этого заболевания. Это профилактика гормональных нарушений за счет обеспечения йодистого обмена, исключение необоснованных лучевых воздействий на зону щитовидной железы, особенно у детей. К методам вторичной профилактики следует отнести своевременное и адекватное лечение гиперпластических процессов в щитовидной железе. Рациональные оперативные вмешательства по поводу узловых зобов и аденоматоза с последующей гормональной коррекцией обеспечивают своевременное выявление рака этого органа и значительное снижение риска развития запущенных форм этого заболевания (Агеев И. С., 1994г).
ПРОГНОЗ
В первую очередь прогноз при злокачественных опухолях щитовидной железы определяется степенью дифференцировки опухоли, ее первичной распространенностью и адекватностью проведенного лечения. При высокодифференцированных формах опухоли: папиллярном и фолликулярном раке достигается излечение более чем 80-90% больных со сроками наблюдения 10-15 лет. В тоже время при недифференцированном и плоскоклеточном раке этого органа описаны лишь единичные благоприятные исходы. Несмотря на использование современных методов комбинированного и комплексного лечения, большинство больных с этими высокозлокачественными опухолями живут менее одного года от момента установления диагноза. Несомненное прогностическое значение имеют возраст и пол больного. Так в молодом возрасте встречаются преимущественно высокодифференцированные опухоли с благоприятным прогнозом и медленным прогрессированием. В литературе описаны достоверные случаи излечения папиллярного рака щитовидной железы более чем чрез 20 лет от момента его выявления.
Меланома кожи - чрезвычайно злокачественная опухоль, развивающаяся из меланоцитов - пигментных клеток, продуцирующих специфический полипептид меланин. Характерным для меланомы является скопление меланина в клетках опухоли, хотя встречаются так называемые беспигментные меланомы.

Этиология меланом кож
Для возникновения любого опухолевого заболевания, в частности меланомы кожи, необходимо сочетание воздействий основного причинного фактора с условиями, как окружающей внешней среды, так и внутренней среды организма человека. В настоящее время главный этиологический фактор возникновения меланом кожи остается науке неизвестным. Если допустить мысль о том, что этот главный причинный фактор вообще не существует, то в этом случае меланому кожи можно считать полиэтиологическим заболеванием.
За последнее время удалось выявить значительное число факторов, влияние которых статистически достоверно повышает вероятность заболевания меланомой кожи. Однако сегодня ни один из них не может быть признан главным, абсолютным или обязательным для возникновения заболевания.
В целом все известные этиологические факторы меланом кожи можно разделить на экзогенные (факторы окружающей внешней среды) и эндогенные (факторы внутренней среды организма человека).
ЭКЗОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ
I. Физико-химические: 1. Географическая широта места жительства человека и связанная с ней интенсивность солнечной УФ-радиации. 2. Травма предсуществующих невусов. 3. Флуоресцентное освещение. 4. Химические канцерогены, включая красители волос. 5. Ионизирующая радиация. 6. Электромагнитное излучение.
В настоящее время воздействие Уф спектра солнечной радиации является одним из наиболее важных экзогенных факторов, способствующих возникновению меланом кожи. Также имеет значение прогрессирующее уменьшение концентрации озона в стратосфере, приводящее к тому, что солнечное излучение становится все более канцерогенным. К настоящему моменту получены данные о том, что для возникновения меланомы кожи гораздо большее значение имеет не хроническое повреждение кожи УФ-лучами, как это характерно для базально-клеточного и плоскоклеточного, а резкое и интенсивное, возможно, даже однократное воздействие солнечной радиации. Это подтверждается тем, что меланомы кожи чаще возникают на обычно защищенных одеждой участках тела. Отмечено, что большое значение в возникновении опухоли имеют солнечные ожоги, полученные в детском и юношеском возрасте. Наконец, выявлено, что меланомой кожи чаще заболевают те люди, которые в течение основного времени своей жизни находятся в помещении, а отдыхают на солнце.
В научной литературе неоднократно описаны случаи возникновения меланом кожи после травмы. Однако травма видимо неизмененной кожи вряд ли имеет какое-либо серьезное значение для последующего развития меланомы. Наблюдения показывают, что наиболее важным и наиболее частым экзогенным фактором меланомы кожи является травма предшествующих пигментных невусов. Среди однократных травм наиболее часто имели место ушибы, ссадины и порезы пигментных невусов. Среди больных с хроническим травмированием пигментных невусов наиболее часто отмечена постоянная травматизация последних одеждой или обувью.
За последнее время появились сообщения о влиянии флюоресцентного освещения на частоту возникновения меланом кожи: частота возникновения меланом кожи повышается у людей, подвергавшихся интенсивному воздействию источников флюоресцентного освещения. Эта зависимость наиболее выражена при воздействии в помещении.
Наконец, многими авторами отмечено стимулирующее действие химических канцерогенов, в частности красителей волос, а также ионизирующей радиации и электромагнитного излучения на возникновение меланом кожи. Влияние последних трех факторов в значительной степени связано с профессией человека.
II. Социально-экономические: 1. Социальный статус человека и его профессия. 2. Факт проживания человека в городе или в сельской местности. 3. Работа или нахождение человека большую часть времени в помещении. 4. Семейное положение.
Определенную роль в возникновении меланом кожи играют социально-экономические факторы, прогрессирующее влияние которых связано с изменением образа жизни, развитием цивилизации и промышленности. Больные меланомой кожи, как правило, имеют более высокий социальный статус, нежели пациенты с другими злокачественными опухолями. Отмечено, что чаще заболеваемость меланомой кожи наблюдается среди городского населения, нежели чем среди сельского населения.
Отмечается также частое возникновение меланом кожи у работников нефтехимической, угольной, резиновой и электронной промышленности. Большое значение для возникновения опухоли имеет контакт с бензолом, поливинил-хлоридом, пластмассами, пестицидами и радиоактивными материалами.
III. Биологические: 1. Особенности питания. 2 . Лекарственные препараты. 3. Вирусная инфекция в анамнезе (краснуха).
Исследование особенностей питания человека как фактора, влияющего на возникновение опухоли, показало, что меланома кожи чаще развивается у людей при употреблении пищи, богатой животными жирами и белками. Доказано также более частое возникновение опухоли у людей, злоупотребляющих алкоголем. Механизм этого влияния заключается в том, что алкоголь индуцирует секрецию меланостимулирующего гормона в гипофизе.
Также есть данные о влиянии некоторых медикаментозных препаратов на частоту возникновения меланом кожи. Длительный прием женщинами гормональных контрацептивов повышает у них риск развития опухоли. Частота заболеваемости меланомой кожи повышается также в случае приема женщинами эстрогенных препаратов, например, при дисменоррее, или с целью прекращения лактации.
Отмечена возможность возникновения меланом кожи у пациентов в связи с длительным лечением препаратом леводопа, о котором известно, что он в меланоцитах преобразуется в меланин.
Исследованиями доказано, что меланома кожи чаще возникает у тех женщин, в анамнезе которых упоминается, что они болели краснухой. Данный факт свидетельствует о том, что в этиологии опухоли может играть роль и вирусная инфекция.
ЭНДОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ
I. Преканцерозы: 1. Пигментная ксеродерма. 2. Меланоз Дюбрейля. 3. Невусы.
Пигментная ксеродерма или злокачественный эфилидоз, представляет собой наследственный, рецессивно передающийся фотодерматоз. Заболевание выражается в наличии множественных пигментных пятен кожи, возникающих вскоре после рождения преимущественно на открытых частях тела. Очень часто к периоду полового созревания у пациентов уже возникают множественные синхронные и метахронные злокачественные опухоли кожи, в том числе и меланомы. Заболевание развивается в результате дефекта репарации ДНК, отличается повышенной светочувствительностью и характеризуется рецессивным типом наследования. Пигментная ксеродерма представляет собой большой риск возникновения меланом кожи. Таким образом, пигментную ксеродерму можно рассматривать как облигатный предрак для меланомы кожи, поскольку только незначительное число пациентов с этим заболеванием достигают зрелого возраста.
Меланоз Дюбрейля описывается в литературе под названием лентиго, старческое лентиго, а также меланотическая веснушка Хатчинсона. Клинически заболевание представляет собой своеобразные участки пигментации кожи у людей среднего и пожилого возраста. Гораздо чаще меланоз Дюбрейля локализуется на коже лица, но может встречаться и в других анатомических областях тела. Его кардинальными признаками являются неравномерность окраски (пигментации) пятна и неровность его краев по типу географической карты. Такое пигментное образование с возрастом может достигать весьма значительных размеров - до 5 и даже 10 см в диаметре. Гистологически данное поражение близко к пограничному невусу. Меланоз Дюбрейля аналогично с пигментной ксеродермой можно рассматривать как облигатный предрак. Однако в отличие от ксеродермы практически все опухоли, возникающие на фоне меланоза Дюбрейля, являются меланомами.
II. Биологические: 1. Раса. 2. Биометрические характеристики организма. 3. Нарушение пигментации организма. 4. Наследственность. 5. Эндокринные. 6.Иммунологические. 7. Репродуктивные факторы у женщин. 8. Сопутствующие заболевания и оперативные вмешательства.
По мнению большинства исследователей, на частоту возникновения меланом кожи влияют и этнические факторы. Так, отмечено, что опухоль чаще поражает людей белой расы. Факт более редкой заболеваемости негритянского населения пока трудно поддается объяснению, так как известно, что в эпидермисе негров количество меланоцитов практически не отличается от такового у белокожих людей.
По мнению некоторых авторов, в возникновении меланом кожи играют роль и биометрические данные организма человека.
В настоящее время установлено, что нарушение пигментации организма и, как следствие этого, неадекватная реакция кожи на Уф радиацию играют важную роль в этиологии меланом. Об уровне пигментации организма человека можно судить на основании цвета кожи, волос, глаз, наличия большого числа пигментных невусов, а также веснушек, особенно на коже лица. Отмечено, что меланома кожи чаще поражает лиц со слабой пигментацией кожи и повышенной ее чувствительностью к УФ- радиации. Отмечено также, что чаще заболевают люди, не склонные к загару, у которых при воздействии УФ-радиации возникают ожоги.
За последние годы много работ посвящались изучению роли наследственного фактора в этиологии меланом кожи. Установлено, что меланома кожи наследуется по аутосомно-доминантному типу. Поэтому в настоящее время при выявлении любого пациента с меланомой кожи крайне желательно иметь анамнестические и последующие сведения о всех остальных членах его семьи.
К настоящему моменту установлено, что роль гормональных влияний в этиологии меланом кожи бесспорна. Подтверждением этому могут служить следующие факты: 1. Редкость возникновения меланомы кожи в препубертатном периоде жизни человека, т.е. до начала полового созревания. 2. Более частое заболевание меланомой кожи женщин, чем мужчин. 3. Наибольшая частота заболеваемости женщин в 3-й и 5-й декадах жизни, когда активность эстрогенов наивысшая. 4. Активная роль гормонов в процессе меланогенеза (эстрогены. андрогены и МСГ). 5. Уменьшение частоты заболеваемости меланомой кожи после 50 лет (что согласуется с гипотезой о наличии возрастного снижения секреции МСГ). 6. Использование женщинами оральных контрацептивов повышает риск заболевания меланомой кожи.
В последние годы все большее значение в возникновении меланом кожи придается иммунным факторам организма. Иммунодепрессия и иммунодефицитные состояния организма повышают риск заболевания. Не исключено, что иммунодефицитные состояния генетически могут быть связаны с риском заболевания меланомой кожи.
По данным литературы, на частоту возникновения меланом кожи у женщин у женщин могут оказывать влияние репродуктивные факторы. К числу последних относятся беременность, возраст при рождении первого ребенка, число родов в анамнезе и вес рожденного плода. В настоящее время общепризнанным является мнение о том. что беременность оказывает стимулирующее действие на малигнизацию существующих пигментных невусов.
Что касается сопутствующих заболеваний, то риск возникновения меланомы повышен у тех людей, которые имеют актинические кератозы кожи. В ряде случаев меланоме кожи могут сопутствовать лимфогранулематоз и глубокий микоз. Риск заболевания уменьшается у женщин, которым в анамнезе была выполнена билатеральная овариоэктамия. С другой стороны, получены данные о более частой заболеваемости людей, перенесших тонзилэктомию.
Роль невусов в этиологии меланом кожи. Для адекватной оценки значения невусов в возникновении меланом кожи необходимо отметить следующее:
1. Известно, что кроме пигментных невусов встречаются и так называемые беспигментные невусы. Беспигментный невус - понятие только клиническое, так как меланин практически всегда определяется в этих образованиях при микроскопии посредством специальных окрасок или методами гистохимии.
2. Даже если за критерий частоты развития меланом кожи из невусов взять гистологический метод исследования, то, очевидно, что морфологически подтвердить факт возникновения опухоли на фоне невуса возможно только на ранних стадиях развития меланомы, когда рядом с растущей опухолью еще сохранились прилежащие остаточные структуры невуса.
3. Невозможно отрицать факт существования приобретенных невусов, возникновение которых пациент может не заметить до того момента, пока они не трансформируются в меланому. Невусы могут появляться не только в детском и юношеском возрасте, но также и у людей среднего и пожилого возраста.
4. Необходимо помнить, что невусы не являются морфологически стабильной популяцией клеток, так как их локализация в слоях кожи в течение жизни человека претерпевает топические изменения. Ранний («молодой») пограничный невус вследствие миграции невусных клеток из эпидермиса в дерму со временем может превращаться в интрадермальный невус. При сохранении над лежащими в дерме невусными клетками активности пограничных меланобластов эпидермиса невус становится сложным. Наконец, над уже «старым» интрадермальным невусом через определенный промежуток времени может вновь возникать пограничная активность, что также приводит к образованию сложного невуса. Таким образом, имеются морфологические доказательства возможности клинического появления и исчезновения невусов в течение жизни человека.
5. Известно, что количество невусов кожи зависит от гормонального фона организма и наибольшее их число имеет место к моменту полового созревания человека. Все пигментные невусы являются врожденными, но не видны клинически при рождении ребенка, а становятся заметными только под воздействием гормональных факторов. Под влиянием меланотропного гормона у человека не только усиливается пигментация невусов, но и появляются новые пигментные образования.
Вышеприведённые данные свидетельствуют о том, что определить истинную частоту возникновения меланом кожи из предсуществующих невусов достаточно сложно. Очевидно, это возможно только в случае ранней диагностики меланом кожи, при тщательном гистологическом исследовании удалённой опухоли, а так же на основании подробно собранного анамнеза у пациентов. Что касается биологической сущности невусов, то, несомненно, их следует рассматривать как фенотипически нестабильную популяцию клеток, пока ещё не вышедшую из-под контроля регулирующих рост факторов организма.
В настоящее время можно считать установленным, что частота малигнизации невусов находится в прямой зависимости от их размеров по плоскости.
Согласно наблюдениям, факт наличия у человека невусов представляет определённый риск возникновения меланом кожи. Установлено, что риск возникновения меланом кожи у людей с множественными маленькими по размеру пигментными невусами оказался выше, чем в общей популяции. Клинико-генеалогические исследования показали, что маленькие пигментные невусы чаще наблюдаются в семьях характеризующихся аутосомно-доминантным типом наследования с неполной пенетрантностью гена. Также замечено, что фактором риска возникновения меланом относятся большое число невусов на коже и наличие экзофитных невусов.
Таким образом, с современных научных концепций общепризнанным является факт развития меланом кожи из невусов. Однако клинические и морфологические наблюдения многих специалистов не позволяют утверждать, что невусы являются источниками возникновения абсолютно всех меланом кожи.
Патогенез меланом кожи
Для возникновения и развития опухоли необходимо какое-либо «повреждение» нормальных клеток или тканей, которое вызывает их пролиферативные реакции. В результате такого повреждения может иметь место некроз клеток или тканей с последующей пролиферацией, регенерацией и восстановлением нормальных тканевых структур. Однако при затянувшейся пролиферации под воздействием каких-либо канцерогенных факторов может возникнуть нарушение дифференцировки клеток, изменение их мембранной антигенной структуры и гипореактивность к воздействиям регулирующих факторов организма. Все это может явиться основанием для выхода таких недифференцированных пролиферирующих клеток из-под контроля организма. Наконец, не исключено, что при первом (первичном) повреждении могут сразу возникнуть изменения в ДНК клетки с последующим нарушением ее белковой структуры и дифференцировки. При изучении процессов возникновения и развития меланом кожи следует учитывать, что эта опухоль является уникальной для изучения вопросов ее канцерогенеза, так как более 50% первичных меланом кожи развивается на фоне предсуществующих пигментных невусов, что позволяет расценивать последний как факультативный предрак, и так как наиболее важными экзогенными этиологическими факторами этой опухоли являются УФ-радиация и травма невусов.
Механизм канцерогенного действия УФ-радиации может заключаться в образовании в нормальных клетках высокоактивных свободных химических радикалов. В основе возникновения опухоли лежат процессы повреждения этими радикалами ДНК клетки, нарушение ее нормальной репарации. Последовательность процессов возникновения меланомы кожи под воздействием УФ-радиации можно схематически представить в следующем виде: УФ-радиация® меланобласты, меланоциты или невусные клетки®повреждение ДНК клетки®нарушение дифференцировки клетки®изменение белковой структуры клетки с возникновением новых мембранных антигенов ® гипореактивность® бесконечно долгое размножение (опухолевый рост). Вероятно, такой механизм канцерогенеза меланом кожи является наиболее коротким во времени, так как в данном случае отсутствует длительная пролиферация нормальных клеток и тканей. Клиническим подтверждением возможности «включения» этого механизма канцерогенеза является факт более частого возникновения меланом после однократного и интенсивного воздействия УФ-радиации (солнечного ожога).
Напротив, механизм канцерогенного действия травмы предсуществующих пигментных невусов включает в себя пролиферацию тканей в ответ на их повреждение, но сама травма не приводит к развитию опухоли. Доказано, что клетки в состоянии пролиферации обладают повышенной чувствительностью к канцерогенному воздействию и особенно уязвимы, находясь в фазе митотического цикла. Поэтому интенсивное размножение (пролиферация) клеток может привести к их неопластической трансформации. Последовательность процессов возникновения меланом кожи в результате травмы предсуществующих пигментных невусов можно схематически представить в следующем виде: повреждение®невусные клетки®воспаление и пролиферация поврежденной ткани®длительная пролиферация + воздействие эндогенных канцерогенных факторов (иммунологических, эндокринных, нейрогенных и др.) ®нарушение структуры ДНК клетки®нарушение дифференцировки клетки®изменение белковой структуры клетки с возникновением новых мембранных антигенов® гипореактивность®бесконечно долгое размножение (опухолевый рост).
Что касается действия эндогенных канцерогенных факторов меланомы кожи, то, очевидно, что точкой их приложения являются длительно пролиферирующие нормальные клетки и ткани, которые под воздействием этих факторов могут трансформироваться в опухолевые.
Клиника меланом кожи
Пигментным злокачественным опухолям свойственно большое разнообразие клинической картины. Это проявляется в различной форме, окраске, величине, консистенции и размерах первичного злокачественного новообразования.
В связи с тем, что меланома происходит из пигментообразующих клеток (меланоцитов), она может встречаться практически во всех органах и тканях. Однако показатель частоты меланоцитов, а также более редкая возможность их гетеротопического распространения подтверждают, что наиболее часто пигментные злокачественные опухоли наблюдаются на коже. Далее по частоте локализации меланом следует глаз, область наружных половых органов, прямая кишка и т.д. В определенном числе случаев при наличии клинически определяемого метастазирования первичный очаг выявить не удается.
Вряд ли существует еще одна опухоль, характеризующаяся столь высокой вариабельностью клинической картины, гистологического строения и биологически обусловленного разнообразия течения, как меланома. Развиваясь преимущественно из врожденных или приобретенных невусов, меланомы могут образовываться на фоне предракового меланоза Дюбрейля, невуса или на фоне видимо не измененной кожи. Источником опухоли во всех случаях являются малигнизированные пигментообразующие клетки - меланоциты.
В связи с частотой возникновения меланом из доброкачественных пигментных образований необходимо знание клинических проявлений их малигнизации: рост невуса, его уплотнение или изъязвление; изменение окраски (усиление или ослабление); появление гиперемии или застойного ореола вокруг его основания: развитие лучистых разрастаний пигментного или непигментного характера вокруг первичного образования; возникновение экзофитного компонента на поверхности невуса; частые кровотечения; наличие увеличенных регионарных лимфатических узлов независимо от степени и характера изменений пигментного пятна; образование вблизи невуса пигментированных или непигментированных дочерних узелков - сателлитов.
Выявление нескольких из перечисленных симптомов позволяет клинически с большей долей вероятности установить правильный диагноз, при этом отдельные проявления активизации невуса имеют разное диагностическое значение. Так, два последних признака указывают не только на озлокачествление, но и на генерализацию опухолевого процесса и, естественно, являются бесспорными доказательствами наступившего перерождения. При наличии же одного из перечисленных симптомов диагноз может остаться недостаточно достоверным, так как первые признаки озлокачествления нередко трудно отличимы от обычных воспалительных изменений.
Начальная картина заболевания в типичных случаях протекает следующим образом: родимое пятно в разные периоды жизни носителя после предшествующей травмы или без видимых причин начинает увеличиваться, изменять окраску и превращается в экзофитную опухоль, которая иногда возникает эксцентрично на одном из участков пигментного образования.
Меланомы кожи имеют разные величину, форму, поверхность, консистенцию и окраску. Величина опухоли может быть ничтожной, обычно в ранних стадиях диаметр опухоли не превышает 1-2 см, в поздних стадиях возможно образование крупных опухолевых узлов.
Меланома может выглядеть как плоское пигментное пятно, образовывать легкое выпячивание, приобретать вид папилломатозных разрастаний, иметь грибовидную форму, располагаться на ножке, на широком основании и т.д.
Опухоль может быть круглой, овальной, полигональной или любой другой неправильной формы. Чаще отмечается одиночная опухоль. Иногда вблизи неё образуются дополнительные очаги, которые или сливаются с первичным образованием - мультицикличная форма, или располагаются рядом с участками между ними здоровой на вид кожи.
Поверхность меланомы бывает гладкой. блестящей, как бы зеркальной. Позже возникают неровности, мелкие изъязвления, кровоточивость при малейшей травме. По мере роста опухоли нередко наблюдается инфильтрация подлежащих тканей и распад опухолевого узла с образованием поверхности, напоминающей цветную капусту.
Иногда опухоль покрыта истончённой кожей без признаков изъязвления. В редких случаях заболевание начинается в виде ограниченной красноты, вскоре превращающейся в незаживающую язву, выполненную опухолевыми разрастаниями.
Консистенция пигментной злокачественной опухоли различная - мягкая, плотная или жесткая. Нередко одна и та же опухоль образует участки разной консистенции.
В зависимости от количества меланина злокачественные пигментные опухоли приобретают ту или иную окраску. Они могут быть коричневыми, багровыми, сине-черными или аспидно-черными, как черная тушь. Пигментация новообразования может быть равномерной или неравномерной, при этом опухоль кажется более пигментированной вы центре, чем по краям, имеет типичный черный ободок вокруг основания или, наконец, характеризуется пестрой окраской в случаях, когда пигмент в виде мелких пятнышек неравномерно рассеян по ее поверхности.
Развиваясь на фоне пигментного пятна, меланома может локализоваться в центре его или исходить из одного из периферических участков, образуя эксцентрично растущую, асимметрично расположенную опухоль.
В период малигнизации доброкачественных невусов и на протяжении развития уже возникшей злокачественной меланомы нередко отмечается изменение ее окраски. Это один из тревожных признаков, указывающих на неблагоприятное течение процесса. Изменение окраски может проявляться в виде потемнения или, наоборот, посветления тона пигментного образования. Кроме того, из первично пигментированных меланом могут в дальнейшем возникнуть беспигментные рецидивы опухоли и метастазы, которые иногда в поздней стадии развития приобретают темный цвет. Одновременно некоторые беспигментные опухоли в свою очередь могут дать вторичные опухолевые образования (рецидив и метастазы) с содержанием пигмента. В обоих случаях наблюдается особая злокачественность процесса.
На основании этого можно сделать вывод, что наиболее частыми первыми (но не самыми ранними) симптомами малигнизации предсуществующих невусов являются рост невуса по плоскости и над окружающей кожей, а также кровоточивость с поверхности невуса. Самыми ранними и прогностически благоприятными признаками малигнизации можно считать рост невуса по плоскости, появление асимметрии его краев, шелушение поверхности невуса, изменение его окраски и появление чувства зуда жжения в области невуса.