Лекарственные препараты, применяемые для лечения различных заболеваний, нередко становятся причиной тяжелых осложнений. Это может быть связано как с особенностями фармакологических свойств самого лекарства, так и с ответной реакцией организма на введение химического соединения. В настоящее время список лекарственных препаратов, способных вызвать у больных побочные эффекты, практически совпадает с фармакопеей. Чем чаще встречаются побочные реакции на лечение определенными фармакологическими препаратами, тем отчетливее видны между ними причинно-следственные отношения. Выявить редкие побочные эффекты очень сложно, поэтому они либо остаются нераспознанными, либо на установление такой связи уходят годы (например, апластическая анемия после лечения левомицетином). Частота осложнений, вызванных приемом лекарств, является величиной весьма условной и колеблется от 2–3 % у амбулаторных пациентов до 10–15 % у стационарных больных (Д.Р. Лоуренс и П.Н. Бенитт, 1991; D. Vervoloet и соавт., 1999; P. Demoly и соавт., 2001; F. Fiszenon-Albala и соавт., 2003).

Повышению частоты осложнений способствуют количество одновременно назначаемых препаратов, сопутствующие болезни (в том числе печени и почек), индивидуальные особенности биотрансформации лекарств в организме и ряд других причин. При снижении активности ферментов микросомальной системы печени, метаболизирующей многие лекарства, возрастает количество побочных эффектов. У «слабых окислителей» за счет снижения скорости биотрансформации и выведения препарата происходит кумуляция лекарства, что ведет к усилению его действия в связи с передозировкой (С.Б. Середенин, 2000).

Побочные эффекты лекарственных средств обычно делят на 2 группы: первые закономерно возникают при увеличении дозы или сроков введения фармакологического препарата (изменение электролитного баланса и остеопороз у больных пузырчаткой в процессе лечения массивными дозами кортикостероидов; ретинопатия у больных красной волчанкой, длительно получающих противомалярийные препараты). Вторая группа побочных эффектов обусловлена необычными ответными реакциями организма на введение лекарства. Причиной таких реакций могут быть как врожденные, так и приобретенные особенности организма. Наиболее частые случаи — реакции, основанные на взаимодействии лекарственного препарата с антителами или сенсибилизированными лимфоцитами (Д.Р. Лоуренс и П.Н. Бенитт, 1991).

Аллергические реакции имеют ряд особенностей, отличающих их от других видов побочных эффектов:

— отсутствие связи с фармакологическими свойствами препарата (разные препараты могут вызывать одинаковые симптомы или один и тот же медикамент — разные);

— реакция возникает после предшествующего периода сенсибилизации, но не раньше 6–7 дней применения препарата, если нет перекрестной гиперчувствительности;

— независимость силы ответной реакции от дозы введенного лекарства: даже незначительное количество вещества (несколько микрограммов) может вызвать тяжелую аллергическую реакцию.

Большинство лекарственных препаратов — достаточно простые (по сравнению с белками) химические вещества с небольшой молекулярной массой, неполные аллергены (гаптены). Конъюгация и тем самым превращение в полный антиген осуществляется обычно путем образования необратимой химической связи фармакологического препарата или его метаболита с белком. Нередко именно метаболиты лекарств более значимы для организма, чем первичная структура препарата. Таким образом, для развития лекарственной аллергии необходимы по крайней мере 3 этапа:

1) превращение препарата в форму, способную реагировать с белками;

2) конъюгация гаптена с белком, в результате чего образуется полноценный антиген;

3) иммунная реакция организма на этот комплекс, ставший чужеродным.

Патогенетические механизмы, лежащие в основе самых различных по клинике аллергических реакций, можно свести к 4 основным типам (Л. Йегер, 1990; Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенитт, 1991).

Тип I. Аллергическая реакция немедленного типа, опосредуемая через IgE, при которой повторное попадание в организм аллергена (конъюгат лекарственного вещества или его метаболита с белком) активирует фиксированные на клетках антитела, что ведет к высвобождению биологически активных веществ. Клинически проявляется крапивницей, отеком Квинке, анафилактическим шоком или бронхоспазмом.

Тип II. Комплементопосредованная цитотоксичность, или антителозависимая клеточная цитотоксичность. Организм перестает воспринимать собственный белок, образующий комплекс с лекарством или его метаболитом, из-за чего к нему, как к чужеродному, образуются антитела, активирующие лизис клеток или их фагоцитоз. Клинически обычно проявляется гемолитической анемией или тромбоцитопенией.

Тип III. Иммунные комплексы из антигена и антитела активируют комплемент и миграцию нейтрофилов. Циркулирующие комплексы, оседая на стенках кровеносных сосудов малого диаметра, повреждают их, что ведет к высвобождению различных активных веществ, в том числе лизосомальных ферментов. Клинически проявляется сывороточной болезнью, васкулитом, гломерулонефритом, крапивницей, тромбоцитопенией, агранулоцитозом.

Тип IV. Реакция замедленного типа, реализуемая клеточными иммунными механизмами с участием CD4+ и CD8+. Сенсибилизированные Т-клетки продуцируют различные цитокины, запускающие воспалительную реакцию. Проявляется лекарственными кореподобными сыпями, контактным дерматитом.

Реакции на лекарственные вещества не всегда легко классифицировать, так как в их патогенезе могут одновременно участвовать разные типы гиперчувствительности.

Аллергическая реакция может быть:

— немедленной (через IgE, от секунд) в виде крапивницы, шока, бронхоспазма, сосудистого отека;

— ускоренной (через IgE, от 2 до 48 ч) в виде крапивницы;

— замедленной (Т-клетки) — контактный дерматит;

— типа сывороточной болезни (иммунные комплексы), развивается через 8–10 дней после введения аллергена.

Время появления ответной реакции на фармакологическое средство варьирует от 1 до 21 дня и зависит от предшествующих контактов с этим препаратом (или со сходной химической структурой при перекрестной аллергии). Ранняя реакция — через 1–3 сут. от начала лечения, поздняя — чаще на 9-е сутки у несенсибилизированных субъектов. Реакция на пенициллин иногда наблюдается через 2 нед. и более после прекращения его введения. Лекарственные препараты могут вызывать аллергические реакции при самых разнообразных путях их поступления в организм: через рот, при внутривенном, внутримышечном, подкожном, вагинальном, уретральном введении или при аппликации на кожу. Возникновение реакции после вдыхания мельчайших частиц лекарственных веществ нередко наблюдается на их производстве или в лечебных учреждениях. Чаще других причиной аллергических реакций являются антибиотики, затем идут производные пиразолона (анальгин, амидопирин, бутадион), сульфаниламидные препараты, барбитураты. Реже — витамины В1, В6, В12, фолиевая кислота. Развитие сенсибилизации возможно практически к любому лекарственному веществу, включая кортикостероиды и антигистаминные препараты, причем способность индуцировать иммунный ответ возрастает по мере увеличения молекулярной массы.

Поражения кожи, вызванные сенсибилизацией к лекарствам, встречаются наиболее часто. В дерматологии их обычно обозначают термином «токсидермия» (или «токсикодермия»), введенным Ядассоном в 1905 г. для заболеваний кожи, вызванных воздействием на нее химических веществ, поступивших внутрь организма. Несмотря на то что в основе кожных проявлений значительно чаще лежат не токсические, а аллергические механизмы, столетняя традиция называть их лекарственными токсидермиями укрепилась и до сих пор сохраняется. Пищевые токсидермии встречаются реже — в 10–12 % от всех их видов. Причиной является либо сам продукт, либо вещество, образующееся при его длительном хранении или кулинарной обработке. Следует иметь в виду, что иногда токсидермии, развившиеся после употребления пищевого продукта (мясо, молоко), на самом деле являются аллергической реакцией на антибиотики, которые добавляли в корм животным для более быстрого увеличения массы тела или лечения.

Клинические проявления лекарственной аллергии отличаются большим разнообразием и представлены на коже почти всеми мономорфными морфологическими элементами: пятнистыми, папулезными, уртикарными, везикулезными, буллезными, пустулезными, узловатыми. Реже наблюдаются полиморфные пятнисто-папулезные, пятнисто-везикулезные, везикуло-буллезные и другие сочетанные высыпания (В.И. Самцов, 1999).

Пятнистые токсидермии в виде эритематозных, пигментных или геморрагических (пурпурозных) элементов встречаются чаще других и обычно локализуются на туловище, лице, конечностя. В крупных кожных складках (паховые, подмышечные, под молочными железами) сыпь сливается. Элементы ярко-красные, более или менее многочисленные, точечные или более крупные, изолированные или сливающиеся в крупные очаги, вплоть до эритродермии. Поверхность гладкая или шелушащаяся. Иногда центр растущего пятна становится бледнее периферии, тогда элементы приобретают вид колец. Часто отмечается зуд различной интенсивности. Одновременно можно наблюдать инъекцию склер, слезотечение, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и даже умеренную лихорадку. Высыпания появляются через различное время после приема лекарства, иногда очень короткое, если к данному фармакологическому средству ранее развилась гиперчувствительность. Элементы высыпают сразу или постепенно, толчками, достигая своего максимального развития в течение 2–3 дней, и через несколько дней исчезают, не оставляя следов. При поражении ладоней и подошв наступает полное отторжение рогового слоя. Пятнис-

тые эритематозные и геморрагические элементы, сходные с таковыми при скарлатине, встречаются реже. Процесс длится достаточно долго и заканчивается пластинчатым шелушением. Наиболее частой причиной этого вида лекарственных сыпей являются ампициллин, амоксициллин, пенициллин, цефалоспорины.

Пигментная токсидермия начинается с появления слабо выраженных эритематозных пятен, локализующихся преимущественно на коже лица, шеи, разгибательных поверхностях верхних конечностей. Затем на фоне эритемы появляются отрубевидное шелушение, сетчатая пигментация и фолликулярный кератоз. Пятна приобретают более насыщенный цвет, клинически напоминая картину меланоза Риля. Такие высыпания возникают после применения пенициллина, сульфаниламидов, аспирина, антипирина, левамизола, метотрексата, противозачаточных средств.

Фиксированная эритема проявляется одним или несколькими крупными ярко-красными пятнами, достигающими в диаметре 10 см. В процессе инволюции цвет становится синюшно-багровым, возможны формирование бляшки и пузыря в центре, а после стихания воспалительных явлений — гиперпигментация, коричневое пятно с аспидным или фиолетовым оттенком. В таком виде пятна сохраняются длительное время, постепенно бледнея, но после приема лекарства, вызвавшего аллергическую реакцию, процесс рецидивирует на прежнем месте. Характерная локализация — половые органы, слизистая рта, а также кожа других участков. Причиной развития фиксированной эритемы являлись сульфаниламиды, тетрациклин, метронидазол, барбитураты, антигистаминные препараты, анальгин, амидопирин, хинин, йод (E. Ozkaya-Bayazit, 2003).

Эритема 9-го дня получила название из-за сроков своего появления после приема медикаментов, хотя на самом деле эти сроки варьируют от 2 (если больной принимал этот препарат ранее) до 20 дней. Клинически характеризуется крупными эритематозными пятнами, а также общими явлениями в виде недомогания, повышения температуры, суставных и головных болей.

Причиной высыпаний по типу аллергического васкулита, в виде геморрагических пурпурозных пятен, является повышенная проницаемость сосудов, механизмы которой связаны с циркулирующими иммунными комплексами. Высыпания появляются одновременно или в течение нескольких дней, на неизмененной или отечной коже, чаще симметрично на нижних конечностях, но не исключаются и другие участки кожного покрова.

Известны случаи возникновения пурпуры после приема антипирина, салицилатов, белладонны, хинина, эрготамина. Кроме того, причиной возникновения пурпурозных высыпаний способны стать и другие факторы: интоксикация, переутомление, инфекционные болезни, кахексия, болезни желудочно-кишечного тракта, ревматизм, введение антитоксических сывороток, укус ядовитых змей и др.

Папулезная токсидермия проявляется в виде диссеминированных милиарных и лентикулярных папул, а также полигональных папул, напоминающих красный плоский лишай. Папулезные лекарственные высыпания наблюдали после применения стрептомицина, ПАСК, тетрациклина, витамина В1, антидиабетических сульфопрепаратов.

Узловатая токсидермия является весьма редкой нозологической формой, которая клинически проявляется образованием болезненных островоспалительных узлов, слегка возвышающихся над уровнем кожи. Такие высыпания, сходные с узловатой эритемой, могут вызвать сульфаниламиды, метотрексат, гризеофульвин, циклофосфан.

Буллезная токсидермия в виде крупных пузырей, локализующихся преимущественно в складках кожи и на шее, может возникнуть после приема антибиотиков, сульфаниламидов, барбитуратов, йода. Образующиеся после вскрытия пузырей вегетирующие эрозии клинически сходны с элементами при вегетирующей пузырчатке.

Везикулезная токсидермия, вызываемая теми же препаратами, может ограничиваться поражением только ладоней и подошв, имитируя дисгидроз, но высыпания способны занимать значительные пространства кожного покрова, вплоть до эритродермии с обильным мокнутием и последующим крупнопластинчатым шелушением.

Пустулезная токсидермия обычно наблюдается при использовании галогенных препаратов (йод, бром, фтор, хлор). Так как важным путем выведения галогенов из организма являются сальные железы, то и локализация угревых элементов имеет тропизм к участкам кожного покрова, богатым этими железами: лицо, грудь, межлопаточная область. Йодистые угри — мелкие и обильные, бромистые крупнее. Причиной пустулезной токсидермии также могут быть витамины В6 и В12, азатиоприн, барбитураты, изониазид.

Крапивница и отек Квинке относятся к аллергическим реакциям немедленного типа. Крапивница проявляется быстро возникающими и быстро исчезающими волдырями, отек Квинке — отеком кожи, подкожной клетчатки, значительным увеличением в объеме губ, языка. Больные ощущают зуд или жжение ладоней и подошв, онемение языка, давящую боль за грудиной, сердцебиение, слабость. При угрозе развития анафилактического шока — бронхоспазм, тошнота, рвота, понос, артралгии.

Механизм аллергических реакций обычно опосредуется IgE, но возможна активация комплемента иммунными комплексами и дегрануляция тучных клеток фрагментами комплемента С3а и С5а. По ­

первому варианту так протекают реакции, запускаемые антибиотиками, особенно пенициллинового ряда; по второму — при введении иммуноглобулинов, а также пенициллина. Если механизм реализуется через IgE, то крапивница у ранее сенсибилизированного больного проявляется в течение нескольких минут после введения этого препарата. При реализации через иммунокомплексные механизмы аллергические реакции проявляются через 12–36 ч у сенсибилизированных больных. Сенсибилизация обычно развивается в сроки от 7 до 21 дня, так что крапивница наблюдается как во время лечения, так и после отмены препарата, ответственного за развитие гиперчувствительности.

Препараты, вызывающие крапивницу, отек Квинке и анафилактический шок, относятся к разным группам, включающим антибиотики (пенициллин, бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, ампициллин, амоксициллин, цефалоспорины), цитостатики (фторурацил, блеомицин, даунорубицин), иммуномодуляторы и вакцины (иммуноглобулин, лошадиная сыворотка, левамизол), антиаритмические средства (амиодарон).

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) — тяжелейшая разновидность токсидермии, в патогенезе которой важную роль играют аутоиммунные механизмы. Причиной чаще являются сульфаниламидные препараты, особенно пролонгированного действия. Реже — антибиотики (пенициллин, стрептомицин, тетрациклин, олеандомицин) и производные пиразолона (амидопирин, бутадион, антипирин, метамизол). Единичные случаи развития эпидермального некролиза описаны после инъекций g-глобулина и противостолбнячной сыворотки, а также при использовании в пищу недоброкачественных продуктов.

Заболевание начинается внезапно, через несколько часов или дней после приема лекарственного средства. На коже появляются эритематозные или уртикарные элементы, затем почти одновременно на них возникают крупные пузыри, при надавливании на которые их площадь увеличивается, вплоть до размеров ладони взрослого человека. Буллезные элементы могут локализовываться и на слизистых рта, носа, конъюнктиве, половых органов, напоминая синдром Стивенса – Джонсона. Общее состояние на этой начальной фазе болезни остается относительно удовлетворительным, но отмечаются общая слабость, артралгии, диарея. В течение 2–5 дней тяжесть клинических проявлений быстро нарастает, температура повышается до 38–39 °C, больные находятся в прострации, почти в коматозном состоянии. На коже появляются новые элементы в виде болезненных гиперемических или более темных, почти коричневых пятен. Размер их варьирует от точечных геморрагических элементов до крупных бляшек. Наиболее характерную клиническую картину дает основной симптом эпидермального некролиза — массивное отслоение эпидермиса. Симптом Никольского положительный. На больших пространствах кожного покрова отслоившийся эпидермис сначала держится в виде сморщенной пленки, затем легко смещается, оставляя болезненные, кровоточащие эрозии. Эпидермис отслаивается не одновременно на всей поверхности кожного покрова, а отдельными участками, соседствуя с коричневыми пятнистыми элементами. При нарастании тяжести клинической картины и общего самочувствия летальный исход наступает в течение нескольких дней (3–5) после начала заболевания, хотя описаны случаи выздоровления.

Псевдоаллергические реакции имитируют аллергию, но иммунологические механизмы при этом не задействованы. Освобождение медиаторов из тучных клеток, базофилов и других клеток-мишеней происходит неспецифическим путем.

Проявляются чаще всего следующим образом:

— как острая недостаточность кровообращения, вплоть до полной картины шока (анафилактоидные реакции);

— на дыхательном тракте — от ринита до тяжелого астматического приступа;

— на коже — чаще в виде крапивницы.

Кроме того, в виде гемолитических реакций, нефритов, гепатитов и др.

Наиболее частыми причинами псевдоаллергических реакций, возникающих без предшествующего периода сенсибилизации, являются рентгеноконтрастные вещества, кровезаменители (декстран), g-глобулин. У женщин реакции на рентгеноконтрастные вещества встречаются в 20 раз чаще, чем у мужчин (D. Lang, 1995).

Диагноз лекарственной аллергии далеко не всегда прост, в связи с чем тщательно собранный анамнез приобретает особое значение. Отмечал ли пациент сходные симптомы ранее, после приема каких-либо лекарств? Какие профессиональные факторы могли стать причиной такой реакции? С чем сам больной связывает свое заболевание? Многие больные не считают медикаментами те средства, которые они принимают длительное время (капли в нос или глаза, контрацептивы). В перечень лекарств могут не войти препараты, прием которых закончился 1–2 нед. тому назад. Также следует иметь в виду возможность перекрестной аллергической реакции: некоторые диуретики (фуросемид, тиазид) — с сульфаниламидами; пенициллин — с полусинтетическими антибиотиками, отличающимися от исходного препарата боковыми цепями (M. Atanaskov, M. Markov, 2003).

Аллергические тесты имеют ограниченную достоверность: истинным аллергеном часто является неизвестный метаболит, а не нативный препарат. Тест может указать на наличие аллергии, если его принцип адекватен иммунному механизму. Например, внутрикожный тест непригоден для обнаружения цитотоксических антител. Непосредственно после аллергической реакции тест может быть отрицательным (истощение антител?), а затем титр нарастает. Тесты могут быть как ложноотрицательными, так и ложноположительными: например, после курса лечения пенициллином часто выявляют гемагглютинирующие антитела без признаков гемолитического процесса. Провокационные пробы с лекарственными средствами связаны с опасностью тяжелых аллергических реакций, так как летальные реакции возможны от самых незначительных доз подозреваемого препарата. Подъязычные, внутрикожные, внутримышечные тесты с постепенным повышением дозы лекарства должны проводиться врачом-аллергологом только в условиях стационара (W. Aberer и соавт., 2003). Kожные тесты служат исключительно для обнаружения аллергии замедленного типа. Достоверность их низка из-за того, что причиной развившейся гиперчувствительности нередко является не сам препарат, а его метаболиты.

Лабораторные тесты (реакция дегрануляции базофилов, гемагглютинация (агглютинация сывороткой больного эритроцитов, нагруженных аллергеном), обнаружение преципитинов, иммуноглобулины IgE, IgG, IgM, торможение миграции лейкоцитов, реакция бласттрансформации лимфоцитов и др.) могут быть как ложноположительными, так и ложноотрицательными. Лабораторная диагностика осложняется еще и тем, что антигенспецифические IgE можно определять только к нескольким видам медикаментов: антибиотикам, инсулину и некоторым другим высокомолекулярным соединениям. При этом отсутствие специфических IgE к препарату не исключает возникновения аллергической реакции на его введение.

Подтверждением диагноза лекарственной токсидермии служит ее ослабление или исчезновение после прекращения приема подозреваемого лекарства. Этот признак также имеет относительную ценность, так как кожные высыпания могут сохраняться длительное время и после отмены препарата.

Дифференциальная диагностика из-за полиморфизма лекарственных сыпей проводится со многими дерматозами и рядом инфекционных заболеваний — с корью, скарлатиной, краснухой, ветряной оспой.

Розеолоподобная токсидермия отличается от розеолезных сифилидов наличием зуда и шелушения. От розового лишая Жибера — отсутствием «материнского пятна», овальных пятнистых высыпаний в виде медальонов, обильными высыпаниями на лице и конечностях, связью с приемом лекарственного средства. От болезни кошачьих царапин (фелиноза) — отсутствием характерного регионарного лимфаденита. От пятнистого псориаза — отсутствием триады в виде симптомов стеаринового пятна, терминальной пленки и кровяной росы. Папулезную токсидермию дифференцируют от красного плоского лишая, псориаза, псориазоформного сифилида.

Дисгидротическая (везикулезная) токсидермия, особенно локализованная на кистях, клинически не отличается от эпидермофитидов при эпидермофитии стоп, от аллергического дерматита или экземы. Лишь исключение этих заболеваний и установление связи с предшествующим приемом лекарственных препаратов поможет в постановке правильного диагноза.

Буллезная токсидермия может быть похожа на многоформную экссудативную эритему. Однако преимущественная локализация на кистях и стопах, отсутствие указаний на предшествующий прием лекарств, возникновение высыпаний на фоне простудного заболевания, сезонный характер рецидивов свидетельствуют в пользу многоформной экссудативной эритемы.

Лечение следует начинать с отмены лекарств — возможной причины патологического процесса. Больному назначается щадящая диета, обильное питье, энтеросорбенты (энтеросорбент СКН по 10 г 3 раза в сутки или карболонг по 5–10 г 3 раза в сутки в промежутках между приемами пищи или лечебных средств; полифепан в виде гранул или пасты по 1 столовой ложке 3–4 раза в день). При нормальном артериальном давлении можно назначить средства, усиливающие ­

диурез, если у врача имеется уверенность, что препараты из группы тиазидов (гидрохлортиазид) или фуросемид не были причиной аллергической реакции или не вызовут перекрестную аллергию. Внутрь — антигистаминные препараты, внутримышечно вводят 10% раствор глюконата кальция по 10 мл ежедневно или чередуя с 30% раствором тиосульфата натрия по 10 мл внутривенно. Полезны внутривенные введения гемодеза или реополиглюкина. При наличии общих явлений (повышение температуры тела, артралгии, затруднения дыхания) — кортикостероиды внутрь или парентерально. Дозы зависят от тяжести клинических проявлений, но не менее 30–35 мг в сутки в пересчете на преднизолон.

При первых признаках анафилактического шока вводят подкожно или внутримышечно 0,3–0,5 мл 0,1% раствора адреналина (шприц с адреналином иметь наготове!). В тяжелых случаях — адреналин внутривенно медленно в изотоническом растворе глюкозы или в физиологическом растворе. Эуфиллин внутривенно 5–10 мл 2,4% раствора (0,24–0,48 г) в 10–20 мл 20–40% раствора глюкозы медленно в течение 4–6 мин или в 500 мл 5% раствора глюкозы капельно в течение 2 ч. Преднизолон 60 мг на 1 л раствора внутривенно.

При подозрении на возможность аллергической реакции следует избегать парентерального введения, особенно внутривенного.

Лечение токсического эпидермолиза направлено на поддержание водного, электролитного и белкового баланса в условиях реанимационного отделения. Внутривенно вводят до 2 л жидкости в сутки: реополиглюкин или гемодез, плазму, альбумин, физраствор, 100–200 мл 1% раствора хлорида кальция, анаболические стероиды. Дозы глюкокортикоидов достигают 1000 мг преднизолона в сутки, назначают сердечные препараты, гепарин подкожно 100–200 ЕД/кг ежедневно.

Больной должен находиться под согревающим каркасом. Необходимо 2–3 раза в сутки менять нательное и постельное белье на стерильное, обрабатывать слизистые (фурациллин, перманганат калия, цинковые капли), смазывать эрозии водными растворами анилиновых красителей. Прогноз зависит от времени начала госпитализации и адекватного лечения.
Список литературных источников