Нейронаука в наши дни

Введение
Открытые вопросы, касающиеся нервной системы и мозга, весьма отличаются от вопросов, относящихся к таким предметам, как физика, химия и даже биология в целом. И указать на важные пробелы в нашем знании и понимании работы мозга может и дилетант, не имеющий отношения к науке, осознает, что мы не понимаем механизмы осуществления высших функций мозга, таких как сознание, обучение, сон, координирование движений, или, даже, каким образом мы сознательно сгибаем палец. Но этому человеку гораздо труднее указать, чего мы еще не знаем о теории относительности, физике элементарных частиц, химических реакциях или генетике. Именно изобилие достаточно очевидных и явно важных вопросов делает нейронауку такой привлекательной в наши дни.
Чтобы привести пример из повседневной жизни об ограниченности наших знаний о том, как функционирует мозг, рассмотрим такой вид спорта, как теннис. Опытный игрок, например Мартина Хингис, видит, как ее противник наносит удар по мячу. Она способна быстро вычислить, куда он приземлится и как высоко отскочит. Мяч будет двигаться со скоростью 100 км/ч, но она может броситься к нужному месту, вытянуть руку так, чтобы мяч попал точно в центр ракетки, и с необходимой силой послать его прямо к задней линии корта противника (используя известную слабость оппонента в ударах слева). С тем же успехом можно привести примеры того, как пеликан ныряет за рыбой, как лягушка ловит муху кончиком языка, или как пчела берет нектар с определенного цветка. В каждом из этих примеров необходимо выделить предметы из их пестрого окружения, разработать, начать, отрегулировать и привести к завершению ряд высоко координированных движений. И, каким-то образом, для всего этого должны существовать необходимые нейронные связи.

Результат обогащенного сенсорного опыта, приобретенного в ранний период жизни
Так как гибкость связей и особенности строения мозга в ранние периоды развития делают мозг чувствительным к сенсорной депривации, естественным будет вопрос: может ли произойти усиление работы коры, если в ранние периоды животное приобретает больше разнообразного опыта. Однако это довольно трудно проверить на практике: во-первых, новорожденные животные должны находиться большую часть времени со своими матерями; во-вторых, трудно узнать наверняка, что будет разнообразным и приятным стимулом для, скажем, рожденного в природных условиях птенца, крысенка, мышонка или детеныша обезьяны.
Интересный и неожиданный результат был обнаружен Брайнардом и Кнудсеном в опытах со смещением поля зрения амбарной совы, о чем мы писали выше. Во второй серии экспериментов они повторили проведенные ранее процедуры с одним существенным отличием, заключающемся в том, в каких условиях содержали совят. Совята проводили первые недели жизни в вольере, где они жили вместе с другими совами и могли летать. У этих совят с более богатым опытом, так же, как и до этого, обнаруживался эффект перемещения зрительного поля, согласно новому расположению зрительного поля. После того, как призмы удаляли, у молодых животных, которым не исполнилось 200 дней, как и прежде, слуховая пространственная карта возвращалась к своему исходному расположению в коре, чтобы вновь соответствовать зрительной карте. В чем же была новизна и отличие от предыдущих опытов? В том, что и через много времени после 200 дней, когда сова уже становится взрослой и зрелой, у таких сов происходило перемещение слухового поля при удалении призм, как будто критический период для них еще не закончился. Подобным же образом ранний критический период, в течение которого происходило перемещение слуховой карты в области четверохолмия при помещении на глаза совы призм, продлевался с 70 до 200 дней. Таким образом, богатый опыт продлял период адаптационной способности в слуховой системе. В других опытах было показано, что совы, которые научились однажды адаптироваться к призмам в раннем возрасте, могут устанавливать новые связи и во взрослом состоянии, в отличие от животных, которые не имели такого опыта.
Обогащение сенсорного опыта в ранние периоды жизни также может приводить к морфологическим изменениям в нейронах. В зрительной коре крыс и мышей, которые получали частые, ежедневные, чувствительные, но не вызывающие негативной реакции сенсорные стимулы в ранние периоды жизни, была обнаружена более выраженная ветвистость дендритов, чем у контрольных животных.
Критические периоды для развития высших функций
Имеется большое количество литературных данных о том, что и другие поведенческие процессы у разных животных могут иметь критические периоды (period of susceptibility). Примером этого может быть импринтинг. Лоренц показал, что утята следуют за любым движущимся объектом, при условии, если он демонстрировался им в течение первого дня после вылупления и служит «матерью» на протяжении всей их дальнейшей жизни. Подобно этому, мелодии, воспроизводимые птицами, такими как полосатый зяблик (zebra finch), зависят от песен, которые птенцы слышали в ранние периоды жизни, во время критического периода. Птицы определенных видов могут запоминать и воспроизводить определенные (но не все) мелодии, которые они слышали в раннем возрасте. У более высокоорганизованных животных — например собак — изучение поведения показывает, что если они живут вместе с людьми в течение критического периода с 4 до 8 недель после рождения, то они гораздо легче поддаются дрессировке и более послушны, чем животные, выросшие вне контакта с человеком. Критическим периодом развития животных, по видимому, является время, в течение которого происходит значительное обострение чувств и способностей.
В чем же биологическое значение критических периодов?
Почему пластичность в раннем возрасте настолько выражена? Развивающийся мозг должен не только образовывать свои структуры, но также и уметь представлять окружающий мир, тело и его движения. Глаз, например, должен вырасти до определенного размера для того, чтобы удаленные объекты находились строго в фокусе сетчатки, проецируясь через расслабленный хрусталик. Два глаза, находящиеся на расстоянии друг от друга, должны согласованно перемещаться у новорожденных. Кроме того, возникают большие изменения в размерах конечностей, диаметре головы и, следовательно, в нашем ощущении тела в первые месяцы и годы жизни.
Во всех этих случаях представление различных функций в мозгу должно быть согласовано, как это происходит в опытах Кнудсена с совой. Однако есть свидетельства того, что пластичность возможна и во взрослом состоянии. На функциональном уровне, даже во взрослом состоянии, мы можем быстро и обратимо адаптироваться к призмам, находящимся поверх наших глаз, которые вызывают смешение зрительных полей. Также могут заполняться «слепые пятна», являющиеся результатом повреждения глаза. У взрослых обезьян после повреждения и деафферентации возникают изменения в представлении тела в соматосенсорной коре.
Очень заманчиво порассуждать о возможном влиянии депривации на высшие функции человека. Как сказал Хьюбель:
Клеточные и молекулярные исследования нейрональных функций
Вначале стоит отметить, что за последние несколько лет новая информация о каналах, рецепторах, трансмиттерах, транспортерах, вторичных посредниках и долговременных изменениях в синапсах стала поступать с такой скоростью, что открытые вопросы, поставленные сегодня, возможно, уже найдут свои решения ко времени выхода этой книги.
Итак, все еще остаются необъясненными тонкие структурные изменения белков, опосредующие процессы открытия, закрытия и инактивации ионных каналов. Неясно, каково функциональное предназначение столь большого числа подтипов ионных каналов, рецепторов и транспортеров. Другая большая проблема — это механизм доставки этих молекул к строго определенным участкам нейрона, например, натриевых каналов к перехватам Ранвье, рецепторов возбуждающих аминокислот к шипикам дендритов, а синаптических везикул — к активным зонам пресинаптических терминалей. Формирование постсинаптических специализаций нервно-мышечного синапса дает пример идентификации ряда ключевых молекул в подобных процессах, однако детальные механизмы и в этом случае остаются во многом не установленными.
Чтобы объяснить механизмы, лежащие в основе таких проблем, как долговременная потенциация и долговременная депрессия, было проведено огромное число детальных экспериментов. К числу фундаментальных вопросов, связанных с этим феноменом, относится роль ретроградных сигналов от постсинаптического нейрона к пресинаптическим терминалям. Другой важный вопрос — являются ли долговременная потенциация и депрессия действительно необходимыми для формирования памяти и извлечения информации из мест хранения.
Функциональное значение межклеточного перемещения веществ
Многочисленными экспериментами было продемонстрировано транссинаптическое перемещение аминокислот или белков между нейронами, например, от сетчатки через латеральное коленчатое ядро к зрительным центрам коры головного мозга. То, что это перемещение происходит, точно установлено. Тем не менее, мы не обладаем важной информацией о механизмах этого переноса и его функциональном значении. Межклеточное перемещение малых молекул происходит между клетками, связанными щелевыми контактами. Предполагается, что межклеточное перемещение веществ представляет собой механизм контроля роста и развития клеток. Связанный с этим вопрос касается роли глиальных клеток для функционирования нейронов. В особенности неясной является количественная характеристика обмена молекул между глиальными клетками и нейронами, значение такого обмена для функционирования нейронных сетей.
Развитие и регенерация
Несмотря на значительный прогресс, все еще неизвестно, как нейроны выбирают свои специфические мишени. Уже в настоящее время разрабатываются подходы к рассмотрению таких вопросов, как направленный рост отростков нейронов к мишеням, прекращение роста и развитие связей посредством избирательного удаления отростков или смерти клеток. В то же время мы находимся только у самого порога знания о том, как с такой невероятной точностью осуществляются нервные связи. Как, например, устанавливаются связи терминалей афферентных волокон мышечных веретен на мотонейронах спинного мозга? Как среди нескольких тысяч нейронов, приходящихся на каждый кубический миллиметр нервной ткани, выбирается и иннервируется нужный участок соответствующего мотонейрона? Каким образом одна и та же сенсорная клетка на разных синапсах мозгового вещества образует синапсы с разными характеристиками выделения трансмиттера?
Что же касается регенерации в ЦНС млекопитающих после повреждения, причины несостоятельности регенерации также неизвестны, несмотря на значительный успех в понимании молекулярных механизмов, способствующих или замедляющих рост отростков нейронов.
Другой важный вопрос касается роли практики для развития организма на ранних стадиях жизни. В частности, мы почти ничего не знаем о роли критических периодов в созревании высших функций, включая эмоциональные характеристики и личность.
Возможно, самой удивительной возможностью в будущем станет перенесение результатов подобного рода исследований на другие системы организма, помимо сенсорной. Психологи--зкспериментоторы и психиатры подчеркивают важность раннего опыта для формирования определенного поведения — возможно, что лишение социальных контактов или наличие других аномальных эмоциональных ситуаций в раннем возрасте может приводить к нарушениями или искажениям в связях в каких-то еще неизвестных нам областях мозга?
Обнаружить подобные физиологические механизмы для объяснения поведенческих феноменов является еще далекой, но не невозможной задачей.
Генетические подходы оценки функций нервной системы
Трудно даже предсказать, каковы будут последствия революции в методах генетики для понимания работы мозга. Уже используемые в настоящее время трансгенные животные, у которых были изменены или удалены определенные гены, являются мощным инструментом познания функций мозга. Однако в связи с избыточностью функций и непредвиденными побочными эффектами остается еще много трудностей в интерпретации результатов, полученных у этих животных. Завершение проекта «Геном человека» позволяет идентифицировать гены и молекулы, которые изменяются в ходе болезней. Проанализировать такую огромную массу информации и отделить важное от второстепенного является поистине необъятной задачей. Масштаб проблемы иллюстрирует наследственное заболевание — болезнь Хантингтона, при которой измененный ген можно распознать, анализируя генетический материал родственников¹⁾. Однако, несмотря на то, что измененные последовательности генов при болезни Хантингтона уже давно установлены, остается неизвестной функция связанных с ним белков. Аналогично, мутации некоторых генов, кодирующих потенциал-активируемые кальциевые каналы, приводят к наследственным гемиплегическим мигреням и мозжечковой атаксии²⁾. Но и в этом случае не существует ясной связи, какой механизм связывает эти явления. Разработка терапии на уровне воздействия на генетический аппарат остается наиболее многообещающей перспективой для подобных состояний. Возможно, путь к разработке такого лечения станет проще после развития способов доставки реагентов к месту действия, а также после разработки методов временного и пространственного контроля процессов экспрессии белков.
Сенсорная и моторная интеграция
В вопросах, которые касаются невообразимого числа нейронов и их отростков с неясными функциями (в частности немиелинизированных волокон, которые численно значительно превосходят миелинизированные волокна), наши знания имеют серьезный пробел. Более конкретным примером является большое разнообразие амакриновых клеток (более 20), способствующих обработке информации в сетчатке. Другой пример — роль афферентов 11-й группы от мышечных веретен в функционировании спинного мозга.
Механизмы инициации и контроля координированных движений все еще остаются открытыми, хотя в их разрешении заметен прогресс. Сегодня есть надежда, что благодаря неинвазивным методам получения изображений мозга в сочетании со стимуляцией можно решить ряд вопросов, детально регистрируя мозговую активность. Например, еще более 50 лет назад Эдриан обнаружил, что, научившись писать свое имя, можно сделать это не только пальцами рук, но и держа карандаш пальцами ног. Однако до сих пор неизвестно, как объясняется наша способность к переносу таких двигательных программ от одной исполнительной системы к другой.
Подобным образом, при рассмотрении сенсорных систем, нейрональные механизмы процессов интеграции в единое целое одного образа, например, собаки (не говоря уже о более сложных картинах окружающего мира), остаются пока вне нашего понимания. При обсуждении вопросов такого типа представляется всемогущий гомункулус — клетка, или маленький человечек в нашем мозге, который фактически видит то, что видим мы. Хотя все высмеивают эту идею, гомункулус все же имеет полезное назначение: он постоянно напоминает нам о недостаточности наших знаний о высших функциях мозговой коры. Как только ответы будут найдены, он умрет естественной смертью, как флогистон. Однако пока мы не можем заменить его компьютером.
Вдобавок к этим явным пробелам в наших знаниях остаются «черными ящиками» механизмы точного контроля температуры тела, кровяного давления, функций кишечника. Взаимодействие мозга с иммунной системой представляет еще одну обширную область активных исследований, все еще находящихся на ранней стадии с большим количеством открытых вопросов.
Математическое моделирование и вычислительные нейронауки всецело зависят от данных, получаемых в экспериментах по регистрации активности ионных каналов, конкретных нейронов, синапсов и нейронных сетей. Однако до сих пор ни в одной другой области не был достигнут успех, сравнимый со значением уравнения Ходжкина— Хаксли для описания изменений ионной проницаемости во время генерации потенциала действия. Одной из главных причин этого является недостаток экспериментальных данных, необходимых для воспроизведения столь сложных процессов, как синаптическая пластичность и нейрональная интеграция. Например, как можно было надеяться построить модель пластичности нейронных сетей коры до открытия рецепторов NMDA или магниевого блока проводимости каналов, и сколько подобных механизмов еще ждут своего открытия?

Выводы
В течение 3 первых месяцев жизни животное проходит критический период, во время которого закрытие век одного глаза вызывает значительные изменения в структуре и функции коры.
Закрытие век одного глаза в критический период ведет к полной слепоте на этот глаз.
При депривации глаз теряет управление над кортикальными клетками, что приводит к уменьшению размеров колонок глазного доминирования этого глаза.
После критического периода закрытие век или удаление глаза не вызывают каких--либо изменений в коре.
Бинокулярное закрытие век и искусственное косоглазие во время критического периода не приводят к изменениям в глазодоминантных колонках, однако ведут к потере бинокулярности зрения.
Можно предположить, на основе приведенных данных, что между глазами существует конкуренция за управление клетками в зрительной коре.
У новорожденных совят обработка слуховых сигналов может быть изменена при помощи изменения восприятия ими окружающего пространства в критический период.
Обогащенный сенсорный опыт в раннем периоде развития увеличивает продолжительность критического периода.

Литература
1   Malach, R., Ebert, R., and Van Sluyters, R. C. 1984. / Neurophysiol. 51: 538-551.
2   Cynader, M., and Mitchell, D. E. 1980. /. Neurophysiol. 43: 1026-1040.
3   Daw, N.W., et al. 1995. Ciba Found. Symp. 193: 258-276.