Препарат и его основные метаболиты выводятся главным образом с мочой.
Сибазон назначают при различных нервно-психических заболеваниях: неврозах, психопатиях, а также приневрозоподобных и психопатоподобных состояниях при шизофрении, органических поражениях головного мозга, в том числе при цереброваскулярных заболеваниях, при соматических болезнях, сопровождающихся признаками эмоционального напряжения, тревоги, страха, повышенной раздражительностью, сенестоипохондрическими, навязчивыми и фобическими расстройствами и тревожной ажитации при указанных заболеваниях.
В детской психоневрологической практике сибазон назначают при невротических и неврозоподобных состояниях, сопровождающихся перечисленными выше явлениями, а также головными болями, энурезом, расстройствами настроения и поведения.
Сибазон применяется при эпилепсии для лечения судорожных пароксизмов, психических эквивалентов, для купирования эпилептического статуса. В связи с миорелаксирующим действием препарат применяют также при разных стастических состояниях.
В анестезиологической практике используется для предоперационной подготовки больных.
В дерматологической практике  применяется при зудящих дерматозах.
Препарат уменьшает ночную секрецию желудочного сока, что может играть важную роль при назначении его в качестве успокаивающего и снотворного средства больным с язвенной болезнью желудка; оказывает также антиаритмическое действие.
Принимают сибазон внутрь, внутривенно или внутримышечно.
При приёме внутрь рекомендуется назначать препарат взрослым, начиная с дозы 0.0025 – 0.005г (2.5 – 5мг) 1-2 раза в день, постепенно дозу увеличивая. Обычно разовая доза для взрослых составляет 0.005 – 0.01г (5 – 10мг). Максимальная суточная доза 0.06г (60мг). Суточную лечебную дозу дают в 2-3 приёма.
Внутривенно и внутримышечно препарат вводят взрослым главным образом при заболеваниях, сопровождающихся психотропным возбуждением, судорогами, при купировании эпилептического статуса, лечении острых тревожно-фобических, тревожно-депрессивных состояний, в том числе при алкогольных психозах и абетиненции.
Раствор сибазона не следует вводить в одном шприце с другими препаратами во избежание выпадения осадка.
Формы выпуска: таблетки по 0.005г (5мг) белого или белого со слабым желтоватым оттенком цвета в упаковке по 20 штук, а также таблетки для детей по 0.001 и 0.002г оранжевого или жёлтого цвета в упаковке по 20 штук, в банках оранжевого стекла.
3.Феназепам (Penazepanum)
7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2.3-дигидро-1Н-1.4бензодиазетин-2-СН;

Синоним: Fenazepam.
Белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок. Нерастворим в воде, мало растворим в спирте.
Феназепам является отечественным высокоактивным транквилизатором и анксиолитического действия, превосходит другие транквилизаторы; оказывает также выраженное противосудорожное, миорелаксантное и снотворное действие. При применении вместе со снотворными и наркотическими средствами происходит взаимное усиление влияния на ЦНС. Феназепам назначают при различных невротических и психатоподобных состояниях, сопровождающихся тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, эмоциональной лабильностью. Препарат эффективен при навязчивости, фобии, ипохондрических синдромах, показан также при психогенных психозах, панических реакциях и другие, так как снимает состояние тревоги  и страха.
Феназепам применяют также для купирования алкогольной абстиненции. Кроме того, назначают как противосудорожное  и снотворное средство. По силе снотворного действия приближается к митразепаму.
Назначают феназепам внутрь в виде таблеток. В амбулаторных условиях назначают взрослым по 0.00025 – 0.0005г (0.25 – 0.5мг) 2-3 раза в день. В условиях стационара суточная доза может быть увеличена до 0.003 – 0.005г (3 – 5мг); при лечении эпилепсии суточная доза составляет от 0.002 – 0.01г (2 – 10мг).
Возможные побочные явления и противопоказания такие же как для хлозепида и сибазона. Следует учитывать, что в связи с высокой активностью феназепама чаще могут наблюдаться атаксия, сонливость, мышечная слабость, головокружение.
Форма выпуска: таблетка белого цвета по 0.0005 и 0.001г (0.5 и 1мг) в упаковке по 50 штук и по 0.0025г (2.5мг) в упаковке по 20 штук. [5]
4.Нозепам (Nozepamum).
7-хлор-2.3-дигидро-3-окси-5-фенил-1Н-1.4бензодиазепин-2=ОН;
 
Синонимы: Тазепам, Adumbran, Oxazepam, Oxazepamum, Praxiten,  
Pricopax,  Rondar, Serax, Serenal, Tazepam и другие.  
По строению и фармакологическим свойствам сходен с хлордиазепоксидом и диазепамом, однако оказывает менее резкое действие, чем диазепам. Нозепам несколько менее токсичен, его миорелаксантный эффект менее выражен, противосудорожные свойства слабее. В некоторых случаях переносится лучше, чем диазепам и хлордиазепоксид. Применяют при неврозах, психопатиях, неврозоподобных, а также при нарушениях сна и судорожных состояниях.
Назначают внутрь в виде таблеток. Начальная доза для взрослых 0.005 – 0.01г (5 – 10мг); средняя разовая доза для взрослых 0.02 – 0.03г (20 – 30мг). Суточная доза составляет 0.03 – 0.09г.
Форма выпуска: таблетки по 0.01г в упаковке по 50 штук. [5]
5.Лоразепам (Lorazepam)
7-хлор-5-(орто-хлорофенил)-2.3-дигидро-3-окси-1Н-1.4-бензодиазепин-2-ОН;

Синонимы: Ативан, Тавор, Ansilor, Ativan, Kalmalin, Lovax,  Lorenin, Lorsedal, Lorsilan, Merlit, Sidenar, Tavor, Tenusta, Trapax.
По структуре близок к нозепаму, содержит дополнительный атом хлора в фенильном заместителе бензодиазепина. Обладает выраженной транквилизирующей активностью.
Показания к применению такие же, как для сибазона и других бензодиазепиновых транквилизаторов.
Назначают внутрь в виде таблеток. При невростических состояниях принимают до 1.25 – 2.5мг; при психических расстройствах – по 5мг и более (до 15мг) в день.
Возможные побочные явления, меры предосторожности и противопоказания такие же, как при лечении другими препаратами бензодиазепинового ряда.
Форма выпуска: специальные таблетки по 2.5 мг.
6.Мезапам  (Mezapamum)
7-хлор-2.3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1.4-бензодиазепин;

Синонимы: Нобриум, Рудотель, Ansilan, Anxitol, Benson, Emopan, Onobrin, Imozepam, Medaurin, Medazepam, Melmazepam, Medaurin, Medazepol, Medazedan, Merlit, Nivelton, Nobrium, Pazital, Rudotel, Stratium и другие.
Зеленовато-жёлтый мелкокристаллический порошок. Практически не растворим в воде, легко в спирте.
Как и другие транквилизаторы бензодиазепинового ряда, оказывает успокаивающее, анксиолитическое, миорелоксантное, противосудорожное действие, однако миорелаксантное и общеугнетающее влияние относительно менее выражено. Успокаивающее действие мезапама сочетается с некоторым активирующим эффектом. В связи с этим он рассматривается как «дневной» транквилизатор, меньше нарушающий работоспособность в течении дня.
Препарат потенцирует действие снотворных, наркотических, анальгетических препаратов.
Мезапам назначают больным неврозами, психопатиями и другими неврозоподобными и психоподобными нарушениями, сопровождающимися повышенной возбудимостью, раздражительностью, напряжением, тревогой , страхом, эмоциональной лабильностью, а также при абесинентном синдроме.
Мезапам принимают внутрь. Суточную дозу распределяют на 2-3 приёма. Повышение суточной дозы рекомендуется проводить за счёт увеличения вечерней дозы. Для взрослых средняя доза составляет 0.01 – 0.02г (10 – 20мг), средняя суточная доза 0.03 – 0.04г (30 – 40мг).
При лечении алкоголизма мезапам назначают в средних суточных дозах в течении 1-2 недель.
При лечении могут наблюдаться сонливость, головокружение, запор, нарушение аккомодации, тахикардия.
Формы выпуска: таблетки по 0.01г (10мг) и гранулы для приготовления суспензии. Гранулы мезапама для детей белого цвета с желтоватым оттенком; выпускают в банках оранжевого стекла вместимостью 150 мл с меткой, обозначающей 100мл. В каждой банке 20г гранул, в которых содержится 0.04г (40мг) мезапама.
7.Гидазепам (Gidazepamum)
7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1.2-дигидро-3Н-
1.4-бензодиазепина-2-ОН ;

Белый или белый со слегка кремоватым оттенком мелкокристаллический порошок. Практически не растворим в воде, мало растворим в спирте.
Транквилизатор, оказывающий анксиолитическое и противосудорожное действие. Отличается от других бензодиазепиновых транквилизаторов наличием активирующего эффекта, слабовыраженным миорелаксантным действием.
Гидазепам назначают взрослым в качестве «дневного» транквилизатора при невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных астениях, мигрени, при состояниях, сопровождающихся тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, напряжённостью, навязчивостями, нарушениями сна, а также при эмоциональной лабильности, для купирования синдрома абетиненции при алкоголизме и поддерживающей терапии в период ремиссии больных хронического алкоголизма.
Назначают внутрь по 0.02 – 0.05г 3 раза в день, постепенно повышая дозу. Средняя суточная доза составляет 0.06 – 0.2г, при мигрени и логоневрозах – 0.04 – 0.06г.
Длительность курса лечения гидазепамом определяется состоянием больного и переносимостью препарата и составляет от нескольких дней до 3-4 месяцев.
Возможные побочные явления и противопоказания такие же, как для других бензодиазепиновых транквилизаторов.
Форма выпуска: таблетки по 0.02 и 0.05г (20 – 50мг).
8.Клобазам (Clobazam)
7-хлор-1-метил-5-фенил-1Н-1.5-бензодиазепин-2.4(3Н,5Н)-дион;
 
Синонимы: Фризиум, Castilium, Clarmyl, Fresin, Fresium, Maginol, Sentil, Urbanil и другие.
Транквилизатор, оказывающий анксиолитическое, а также противосудорожное действие. Рекомендован для применения при состояниях, сопровождающихся острым и хроническим чувством страха, и как дополнительное средство при лечении эпилепсии. Назначают внутрь при невротических состояниях в дозе 10 – 20мг, при чувстве страха в дозе 20 – 30мг. Детям в возрасте до 3-х лет препарат не назначают, старше 3-х лет и больным пожилого возраста рекомендуются уменьшенные дозы.
При эпилепсии начальная доза клобазама равна 5 – 15мг в день, затем дозу постепенно повышают до 80мг в день.
Форма выпуска: таблетки по 5 и 10мг.
9.Альпразолам (Alprazolam)
8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н[1,2,4]-триазоло[4,3а] [1,4]безодиазепин ;

Синонимы: Альпракс, Кеанакс, Нейрол, Alprax, Cassadan, Frontal, Neurol, Prinax, Restil, Solanax, Tafil, Trankimazin, Trisea, Xanax, Xanor, Zotran.
По химческому строению близок к триазоламу, отличается отсутствием атома Cl при фениле в положении 6. У альпразолама менее выражен снотворный эффект. Применяется для кратковременного снятия чувства беспокойства, страха, тревоги.
Препарат быстро всасывается. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 1-2 часа после приёма внутрь.
Назначают внутрь взрослым в дозе 0.25 – 0.5мг 3 раза в сутки. Возможные отклонения, меры предосторожности и противопоказания см. хлозепид, сибазон.
Форма выпуска: таблетки по 0.25мг белого цвета (яйцевидные) и по 0.5мг желтовато-розового цвета. [5]

Карбалиновые эфиры замещённого пропандиола. [7]

1.                Мепротан (Meprotanum)
Дикарбамат 2-метил-2-пропилпропандиола-1.3;
 
Синонимы: Мепробанат, Andokin, Aneural, Biobamat, Equanil, Gadexyl, Harmonin, Mepavlon, Meprobamatum, Meprobamate, Meproban, Meprospan, Miltown, Nephentine, Pankalma, Quanil, Reatenil.
Белый кристаллический порошок. Мало растворим в воде, легко – в спирте. Мепротан (мепробанат) считается родоначальником транквилизаторов. Был синтезирован при поиске центральных миорелаксантов. Первым препаратом этой группы был  3-(орто-толокси)-1,2-пропандиол, или мианезин, однако в связи с коротким действием, малой эффективностью при приёме внутрь  и относительно высокой токсичностью потерял значение как лекарственное средство.
Мепротан оказался более активным, эффективным при приёме внутрь и значительно менее токсичным. Наряду миорелаксирующим действием, связанным с торможением передачи возбуждения в области вставочных нейронов спинного мозга, таламуса и гипоталамуса, он оказывает общее успокаивающее действие на ЦНС, усиливает эффект снотворных и обезболивающих средств, обладает противосудорожной активностью.
На вегетативный отдел нервной системы мепротан выраженного влияния не оказывает;  непосредственно не действует на сердечнососудистую систему, дыхание, гладкие мышцы; несколько понижает температуру тела.
Мепротан эффективен как успокаивающее средство главным образом при неврозах и неврозоподобных состояниях и нашёл широкое применение в медицинской практике.
Применяют мепротан при неврозах и неврозоподобных состояниях, проникающих с раздражительностью, возбуждением, тревогой, страхом, эффективной напряжённостью, нарушением сна, при психоневротических состояниях, связанных с тяжёлыми соматическими заболеваниями, а также при заболеваниях, сопровождающихся повышенным мышечным тонусом, при болезнях суставов со спазмами мышц.
В хирургической практике мепротан используют при подготовке к оперативным вмешательствам для уменьшения чувства страха перед операцией, для некоторого понижения мышечного напряжения.
Назначают внутрь (после еды) в таблетках в дозе 0.2 – 0.4г на приём 2-3 раза в день. Суточная доза при необходимости может быть увеличена до 2-3г. при бессоннице принимают 0.2 - 0.4 - 0.6г перед сном.
Мепротан, как правило, хорошо переносится. В единичных случаях могут наблюдаться аллергические и диспепсические явления, повышенная сонливость, чувство тяжести в конечностях, нарушение координации движений. Эти явления проходят через 1-2 дня после отмены препарата.
Лица, принимающие мепротан, не должны допускаться к вождению транспорта и выполнению другой работы, требующей быстрой психической и двигательной реакций. В отдельных случаях при приёме мепротана наблюдается эйфория. Имеются сообщения о возможности привыкания к препарату и развития психологической зависимости.
Форма выпуска: таблетки по 0.2г в упаковке по 20 штук.

Производные дифенилметана [5]

1.Амизил (Amizylum)
2-диэтиламиноэтлового эфира бензиновой кислоты гидрохлорид;

Синонимы: Бенактизтн, Actozine, Amitakon, Benactina, Benactyzinum, Cafron, Cevenol, Lucidil, Nervatil, Parasan, Phobex, Procalm, Suavitil, Tranquielune и другие.
Белый кристаллический порошок. По химическому строению и фармакологическим свойствам близок к сложным эфирам дифенилуксусной кислоты.
Амизил обладает разносторонней фармакологической активностью, оказывает умеренное спазмалитическое, прогистаминное, антисеротопиновое, местноанестезирующее действие. Наиболее выражены его холинометические свойства; он блокирует центральные и периферические коменорецепторы. В связи с сильным влиянием на центральные холинореактивные системы амизил относят к группе центральных холинометиков.
Влияние амизила на ЦНС выражается в угнетении судорожного и токсического действия антихолиноэстеразных и холиномиметических веществ, с успокаивающтм действием, усиление действия барбитуратов и других снотворных средств. Амизил угнетает также кашлевой рефлекс. Он блокирует эффекты возбуждения блуждающего нерва (расширяются зрачки, уменьшается секреция желез).
Как центральное холинометическое средство амизил эффективен при болезни Паркинсона и других экстрапирамидальных расстройствах.
В анестезиологической практике амизил можно использовать при подготовке больных к наркозу и в послеоперационном периоде. Как мидриотическое средство амизил удобен для диагностических целей: вызывает сильное, но непродолжительное расширение зрачка.
Для лечения нервно-психических заболеваний назначают амизил внутрь в таблетках по 0.001 – 0.002г 3-4 раза в день. Курс лечения 4-6 недель.
Препарат противопоказан при глаукоме.
Формы выпуска: таблетки белого цвета по 0.001- 0.002г (1-2мг) и порошок.

Производные фенотиазина

1. Аминазин.
гидрохлорид 10-(3-диэтиламинопропил)-2-хлорофенотиазина.

Гидроскопичекий мелкокристаллический порошок белого или кремового цвета. Легко растворим в воде.
Аминазин оказывает своеобразное действие на нервную систему, что отражается на многих её функциях. Под влиянием аминазина происходит снижение двигательной активности и понижается тонус скелетной мускулатуры. Он вызывает явный транквилизирующий и гипнотический эффект. Вместе с тем он значительно усиливает и удлиняет действие наркотических, снотворных и анальгетических веществ. В частности, он удлиняет и пролонгирует действие гексенала, тиопентала, лембутала, морфина. Противосудорожные свойства аминазина проявляются при судорогах разного происхождения неодинаков. Он предупреждает судороги при действии никотина, но неэффективен в отношении судорог, вызываемых атрихином и текротоксином. Холинолитические свойства аминазина в большей степени проявляются в отношении м-холинорецепторов. Можно считать, что он обладает атропиноподобны действием. Аминазин уменьшает проницаемость капилляров и обладает проивовосполительным действием.
Его назначают внутрь после еды в виде драже по 25-50мг 2-3 раза в день и внутримышечно по 5мл -0.5% раствора или внутривенно по 1мл 2.5% раствора и 10мл 40% раствора глюкозы .
Аминазин может вызывать побочные эффекты : сухость во рту, тошноту, потерю аппетита, боли в подложечной области, желтуху, миоз или мидриаз.
2.Метеразин.
Дималеат 10-[3-(1-метил-4-пиперазенил) пропил] 2 хлорфенотиазин.

Синонимы: Capazine, Compazine.
Белый кристаллический порошок, растворим в воде. По транквилизирующему и противорвотному эффекту он превосходит аминазин в 3-4 раза, по способности потенцировать действие наркотических веществ он не уступает аминазину.
Метеразин применяют при лечении психозов, которые сопровождаются состоянием беспокойства, напряжённости, агрессии, как противорвотное.
Препарат назначают внутрь по 5-10г 3-4 раза в день.
3. Этаперазин.
Дигидрохлорид 10-{3-[4-(2-оксиэтил) пинеразинил] пропил}-2-хлор-фенотиазина.

Синонимы: Perhenazine, Trilafon.
Этаперазин по химческому строению сходен с метеразином, отличаясь от него тем, что содержит в боковой цепи гидроксил. Этаперазин превосходит аминозин по транквилизирующему эффекту в 5 раз, а по влиянию на высшую нервную деятельность и противорвотному действию в 10 раз. По способности потенцировать действие наркотиков, адренолитическим и хоменолитическим свойствам этаперазин соответствует метеразину. Этаперазин в 2 раза менее токсичен, чем аминазин.
Этаперазин применяют при психоневрозах, которые сопровождаются состоянием тревоги, страха и напряжённости, при шизофрении и других душевных заболеваниях, когда необходимо иметь седативный эффект, а также как противоснотворное.
Его назначают внутрь, обычно по 10-12 мг в день.

Транквилизаторы разных химических групп

1 . Оксилидин (Oxylidinum)
3-бензогилсихинуклидина гидрохлорид;
 
Белый кристаллический порошок. Легко растворим в воде, растворим в спирте.
Оксилидин оказывает успокаивающее действие. Он уменьшает возбудимость ЦНС, усиливает эффект снотворных, наркотических, анальгезирующих и  местноанестезирующих средств. Кроме того, оказывает умеренное антигинертензивное действие.
Оксилидин малотоксичен. Хорошо всасывается при парентеральном или пероральном применении.
Назначают оксилидин при не резко выраженных тревожно-депрессивных состояниях, особенно при заболеваниях связанных с расстройствами мозгового кровообращения, а также при невротических и нервозоподобных тревожно-депрессивных состояниях разного генеза.
Препарат применяют внутрь, под кожу или внутримышечно.
При лёгких формах болезни и в качестве поддерживающих терапии оксилидин назначают внутрь.
Оксилидин противопоказан при выраженной гипотензии и нарушении функции почек.
Формы выпуска: таблетки по 0.002 и 0.005г (20 и 50); 2% и 5%  растворы в ампулах по 1мл.
2 . Мебикар . (Mebicarum)
2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазатицикло (3,3,0) октандиол-3,7;

Белый кристаллический порошок. Легко растворим в воде; растворим в спирте. Обладает умеренной транквилизирующей активностью; не оказывает миорелаксантного действия и не нарушает координации движений. Снотворным эффектом не обладает, но усиливает действие снотворных средств и улучшает течение сна при его нарушениях.
Применяют мебикар при неврозах и неврозоподобных состояниях, протекающих с явлениями раздражительности, эмоциональной возбудимости, тревоги, страха. Можно использовать в сочетании с нейролептиками и другими транквилизаторами.
При приёме мебикара возможны аллергические реакции (кожный зуд). В подобных случаях необходимо отменить препарат. Могут снижаться артериальное давление и температура тела, которые нормализуются самостоятельно.
Форма выпуска: таблетки по 0.3 и 0.5г в упаковке по 10 штук.
3. Триоксазин (Trioxazin)
4-(3,4,5-триметоксибензоил)-морфолин, или N-(3,4,5-триметоксибензоил)-тетрагидро-1,4-оксазин;

Синонимы: Триметозин, Sedoxazin, Trimetozinum, Trimetozine.
Оказывает умеренное транквилизирующее действие, сочетающееся с активизацией, некоторым повышением настроения без сонливости и интеллектуальной заторможенности. Не подавляет моно полисинаптические рефлексы, в связи с чем не оказывает миорелаксирующего действия.
Применяют при невротических расстройствах, проникающих с преобладанием гипостетических проявлений (адинамия, вялость, заторможенность).
Препарат назначают внутрь (после еды), обычно 0.3г (1 таблетка) 2 раза в день. При лёгких невротических состояниях суточная доза может составлять 0.6-0.9г (по 1 таблетке 2-3 раза в день).
Триоксазин обычно хорошо переносится и может использоваться в стационарных и амбулаторных условиях.
При длительном применении триоксазина возможно развитие психического привыкания.
Форма выпуска: таблетки по 0.3г в упаковке по 20 штук.
4. Грандаксин (Grandaxinum)
1(3,4-диметокси-фенил)-4-метил-5-этил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепин;

Синонимы: Tofizopam, Tofizapanum.
Белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Практически не растворим в воде, трудно растворим в спирте.
Препарат получен в результате «модификации» молекулы диазепама. Подобно диазепаму и другим веществам бензодиазепинового ряда обладает транквилизирующей активностью, но отличается рядом свойств: не вызывает сонливости, не оказывает миорелаксирующего и противосудорожного действия.
Применяют при неврозах и неврозопдобных состояниях, сопровождающихся напряжением, вегетативными расстройствами, умеренно выраженным страхом, а также при состояниях, характеризующихся апатией, пониженной активностью. Показан, также, при синдроме алкогольной абстиненции. Назначают внутрь по 0.005-0.1г (50-100мг) 1-3 раза в день.
При лечении грандаксином возможно развитие повышенной возбудимости, что требует отмены препарата или уменьшение дозы. Возможны диспепсические явления, аллергические реакции, что также требует отмены препарата. Не следует назначать препарат женщинам в первые 3 месяца беременности.
Форма выпуска: таблетки по 0.005г (50мг) в упаковке по 20 штук.

Механизм действия транквилизаторов [8]

Механизм действия транквилизаторов сложный и не вполне выясненный. Как показали исследования многих авторов, они оказывают выраженное влияние на кору головного мозга, таламические образования, ретикулярную формацию стволовой части головного мозга, вегетативные центры гипоталамической области, лимбические структуры, гипофиз. Есть основания предполагать, что они подавляют активность ферментных систем и таким путём угнетают основные химические процессы в клетках, в частности те процессы, с которыми связана межнейронная передача возбуждения, особенно в области ретикулярной формации. По наблюдениям ряда исследований, большие транквилизаторы предупреждают реакцию «пробуждения», то есть десинхронизацию потенциалов коры головного мозга, возникающую в результате внешних раздражений. Поэтому можно считать, что существенным моментом в механизме действия больших транквилизаторов является их способность подавлять передачу импульсов с восходящих путей неспецифической активизирующей системы к коре головного мозга.
Транквилизаторы – производные 1,4-бензодиазепина – занимают особое место среди применяемых в настоящее время психотропных средств. Их спектр фармакологического действия характеризуется значительной широтой и многообразием терапевтических эффектов, что способствует применению этих препаратов в различных областях медицины.
Для действия транквилизаторов характерно устранение чувства страха, напряжённости, беспокойства, тревоги. Нервное беспокойство является наиболее общим показанием для применения бензодиазепина.
Беспокойство – это неуловимый синдром, отображающий психофизиологический ответ, напоминающий страх, но несоответствующий реальности осознанной угрозы. Беспокойство представляет собой фазовое или эпизодическое рассторойство со множественными ослаблениями и обострениями. Некоторые пациенты испытывают преждевременное беспокойство, связанное со специфическими случаями в жизни, другие – спонтанное. Иногда беспокойство приобретает форму отдельных панических атак.
Невроз, вызванный беспокойством, являющийся наиболее общим показанием к применению бензодиазепинов, трудно поддаётся учёту эффктивности лечений этими препаратами. Обычно в качестве сравнения используют площебо либо барбитураты или мепробомат. Обычно 1,4-бензодиазепины по своему действию превосходят барбитурат. Однако нет точных данных о их превосходстве над большими транквилизаторами, трициклическими антидепрессантами или их комбинациями.
Депрессия часто сопутствует неврозным беспокойствам. У пациентов с невротической или реактивной депрессией можно достичь желаемого эффекта также при лечении бензодиазепинами. При более серьёзных случаях эндогенной депрессии в терапевтическом лечении наиболее полезно использование трициклических антидепрессантов или электрошоковой терапии. Бензодиазепины не играют значительной роли при лечении шизофрении.
Имеются сообщения о том, что диазепам способен вызывать у здоровых людей потерю памяти (амнезию). Это явление практически не поддаётся изучению на животных, поэтому исследовано на анестезированных больных. До сих пор, остаётся неясным, вызывает ли диазепам ретроградную амнезию или она связана только с успокаивающим действием препарата. Также непонятно, почему только внутривенное введение диазепама вызывает амнезию. Хлордиазепоксид и другие препараты 1,4-бенздиазепинового рода такого действия не оказывает.
Практически, все препараты бенздиазепинового ряда обладают противосудорожным действием и являются антагонистами коразола, кордиамина, стрихнина. Они эффективно предотвращают припадки, вызванные электрошоком или систематическим введением агентов. Существует мнение, что клоникотонические судороги при действии коразола соответствуют малым эпилептиформным припадкам (petit mal), а электросудорожные – большим (grand mal). Механизм противосудорожного действия бенздиазепинов не установлен. В результате исследований на экспериментальных животных предполагается изменение кинетики некоторых нейропередатчиков. Диазепам и фенилгидантоин имеют близкие молекулярные конфигурации и могут, по-видимому, взаимодействовать со сходными рецепторными участками.
Отмеченными особенностями противосудорожного действия транквилизаторов можно объяснить их эффективность в лечения ряда заболеваний. В частности, психомоторных, так при малых и больших эпилептиформных припадках. В некоторых случаях аналогичное действие достигается внутривенным введением хлордиазеноксида. Препараты обычно вводят через большую периферическую вену в дозе 5-10мг/мин до тех пор, пока активность припадка не уменьшается, либо их концентрация в крови пациента составит 0.5мг/кг. Возникающие при этом в клинике сердечно-сосудистые или респираторные депрессии не связаны с применяемым препаратом.
Пероральный приём диазепама пациентами с большим эпилептиформными припадками может использоваться только как профилактическое средство. Для устранения этих эпилептиформных припадков и спазм у детей рекомендуется принять внутрь нитрозепама и клонозепама.
Бенздиазепины, как и другие седативные или транквилизирующие средства, эффективны в подавлении алкогольных судорог. Более того, бенздиазепины не вызывают опасных последствий, свойственных фенотиазинам (припадки и гипотензия) и барбитуратам (респираторные депрессии). Особенно эффективны хлордиазепоксид, диазепам и оказепам, для которых пероральное или внутривенное введение пациентам наиболее благоприятное. Дозировка назначается и устанавливается врачами. При этом неоднократно отмечалось, что назначение фиксированных доз нерационально. При сильных алкогольных судорогах назначается 50-100мг диазепама и повторяется в течении 1 часа до наступления успокоения.
Большие дозы бензодиазепины вызывают центрогенное снижение тонуса скелетной мускулатуры и могут нарушать координацию движений. Миорелаксантный эффект сопровождается снижением температуры тела и понижением основного обмена. У здоровых и больных нейромышечными расстройствами людей миорелаксация может быть вызвана и обычными дозами бензодиазепина. Предполагается, что миорелаксантное действие связано не только с неспецифической депрессией ЦНС. Однако механизм проявления этого эффекта, также как и участок организма, ответственный за снижение тонуса скелетной мускулатуры при воздействии бензодиазепина, неизвестен. У некоторых экспериментальных животных бензодиазепины позволяют полисинантические рефлекторные пути значительно активны, чем моносинантические. Более того, миорелаксантное действие непосредственно связано и с ответственной реакцией на введённые вещества спинного мозга.
Исходя из противосудорожных и миорелаксантных свойств бензодиазепина, их с успехом используют при лечении таких миорелаксантных расстройств, как мозговой паралич, множественный склероз, паркинсонизм, черепомозговые и спиномозговые повреждения. У таких больных бензодиазепин вызывает частичное облегчение спазматического состояния. Однако дозы, принимаемые больными, сравнительно высоки и вызывают у многих из них чувство вялости и успокоения.
Диазепам приписывается для облегчения боли и спазм, вызванных растяжением спины, повреждением дисков и другие. Бенздиазепин в этом случае превосходит такие миорелаксантные средства, метокарбамол и хлормезапон.
В некоторых случаях осложнения и смертность при столбняке уменьшается, если бензодиазепин используется в качестве миорелаксантного средства. Диазепам обычно вводится внутривенно в очень больших дозах, (до 400мг в день в течении 50 суток). При местном столбняке, вызванного у крыс введением тетинотоксина, диазепам вызывает исчезновение фоновой электрической активности и снижает амплитуду, вызванную ею. При общем столбняке введение диазепама сопровождается миорелаксацией, снижением или исчезновением электрической активности в шейных или в межрёберных мышцах, диафрагме и мышцах интактной и столбнячной конечностях.
Наряду с транквилизирующим действием бензодиазепины оказывают отчётливое активирующее влияние на поведение животных, которое характеризуется усилением спонтанной двигательной активности, потенцированием стимулирующего поведения.
В урологической практики применяется дикамин хлоразенон, который в дозе 50-100г вводится с атропином (0.5мг) или атропином и пентазоцином (30-60мг). Больные после этого введения обычно спокойны и безразличны, но не засыпают.
При хирургических вмешательствах для премедикации в гинекологии и офтальмологии с успехом применяется флюнитразенам, лоразепам или комбинации смесей из различных бензодиазепинов.
Внутривенное введение бензодиазепина облегчает проведение бронхоскопии, лорингоскопии и эндоскопии желудочно-кишечного тракта.Обычно бензодиазепин вводится совместно с совместными анестетиками и наркотиками.

Механизм биологической активности [6]

Биологическое действие 1,4-бензодиазепинов, как и других лекарственных средств определяется физико-химическим взаимодействием вещества со специфическими молекулярными компонентами в организме, называемыми рецепторами. Продолжительность и интенсивность действия лекарств определяется действующей концентрацией препарата в биофазе, то есть в той микросреде, где осуществляется непосредственный его контакт с рецептором. Уровень действующей концентрации находится в прямой зависимости от диффузии в плазме не всегда пропорционально интенсивности его действия, так как значительная  часть его может взаимодействовать с белками крови. Такое взаимодействие имитирует нахождение соединения в кровяном русле и регулирует такие важные процессы, как метаболизм и распределение препарата в органах и тканях экспериментальных животных и человека. Только не связанный с белком препарат может взаимодействовать с рецептором.
Связывание лекарственных средств в плазме крови осуществляется преимущественно альбуминовой фракцией, составляющей 5% её состава . Наиболее изученными и часто применяемыми для исследований взаимодействия макромолекул с эндогенными и эндогенными веществами является бычий (БСА) и человеческий (ЧСА) сывороточные альбумины.
Молекула БСА образована из одной полепиптидной  цепи с ассиметрией соответствующей элипсоиду, диаметром 40 и длиной 120А. Молекулярная масса этого белка составляет 66700 дальтон. Изоэлектрическая точка его находится в интервале 4.3-4.8 и зависит от метода её определения. Всего альбумин имеет 180 титруемых зарядов на молекулу, которые определяют его большую электрофоретическую подвижность и степень растворимости.
Молекулярная масса ЧСА несколько выше, чем у БСА и составляет 69000 дальтон. Изоэлектрическая  точка его находится в интервале 4.3-4.8 (одинаковая). В состав ЧСА  входят 20 аминокислот и 35-37 титруемых 8Н –групп. При рН 7.3 молекула альбумина несёт суммарный  отрицательный  заряд. Оба белка лабильны и их структура зависит от концентрации водородных ионов в среде и действия на них ультрафиолетового облучения, высоких температур и органических растворителей.
Взаимодействие между альбумином и лекарствами осуществляется за счёт действия межмолекулярных сил, которые проявляются в изменении некоторых физических и физико-химических свойств молекул, образующих комплекс. Величина энергии связи комплекса не превышает 8-10ккал/моль, что указывает на существование слабых связей между макромолекулами и лекарствами. К таким связям относятся водородные, гидрофобные и ионные.
Водородная связь образуется между полярными группами белка (-ОН, -NH и =NH) и неподелённой электронной парой электроотрицательных элементов (N,O,S,P) лекарств, если существуют достаточно благоприятные спирические условия. Это весьма прочная связь, поэтому для её возникновения не требуется тесного соприкосновения между белками и лекарственными веществами. Она возникает только в том случае, если участвующий в её образовании атом располагается на одной прямой с группой ОН или – NH и на определённом расстоянии от неё. Например, для связи О – Н … О такое расстояние должно быть равно 2.7А. Прочность водородной связи зависит от степени протонизаци атома водорода и донорных свойств атома лекарства.
Сывороточный альбумин и некоторые лекарственные средства, имеющие полярные группы, при взаимодействии образующие гидрофобные связи, которые обеспечивают создание комплекса, характеризующегося высокой стабильностью. При взаимодействии альбумина и лекарства гидрофобные связи начинают играть заметную роль в тех случаях, когда атомные массы пар реагирующих атомов достигают величин 12-16. При взаимодействии ароматических колец гидрофобная связь дополняется переносом электронов.
Это обусловлено тем, что в молекулах с двумя или более сопряжёнными двойными связями часть электронов оказывается делокализованной и образует p-электронное облако, охватывающее всю систему сопряжённых связей. В результате дальнейшей делокализации в p-электронном облаке может создаваться дефицитом p-электронов (нитробензол, пиридин) способы образовывать непрочные комплексы с молекулой, содержащей избыток p-электронов. В такой системе происходит почти такой же свободный обмен электронами, как между двумя конденсированными кольцами в одной и той же молекуле.
Ионные связи возникают между ионами, несущими разноимённые заряды. Наряду с ионными между атомами существует также взаимодействие за счёт короткодействующих сил, поэтому связь оказывается более прочной. Например, катионы всех атомов, за исключением четвертичных, образуют с атомами карбоновых кислот одновременно и водородные связи. Далее две молекулы могут быть связаны друг с другом ионными силами в одной точке и гидрофобными – в другой. При этом значительно возрастает прочность связи и время её существования.
Способность альбумина связывать лекарственные препараты за счёт образования тех или иных связей определяется химическими свойствами аминокислот и их расположением внутри макромолекулы. При рН 7.4 аминокислоты существуют в виде диполярных ионов и их заряды внутри таких молекул полностью разделены. Поэтому в плазме кислые и основные группы находятся в диссоциированном состоянии. В молекуле ЧСА имеется 120 катионных и 97 анионных групп. Молекула альбумина несёт суммарный отрицательный заряд, однако связывают белок предпочтительно анионы. Это означает, что катионные группы в нём гораздо более доступны.

Методы получения

1. Синтез клобазама

Синтезированы и исследованы 1R – 7-хлор-5-фенил 1Н-1,5-бензодиазепин-2,4 (3Н,5Н) дионы [I,R=Me(a,клобазам) и CD3(б) клобазам-d3], обладающие противосудорожным действием.
К раствору EtONa (из 0.11г Na) в 12мл абсолютного спирта прибавляют 1 = I (R=H норклобазам), перемешивают под N2, прибавляют 2.9г перегнанного над AgCD3 (99%-ная чистота), кипятят 7 часов, упаривают, остаток растирают с водой, трижды перекристаллизовывают из 95%-ного спирта и получают 0.34г  Iб, Тпл. 182-4 .
Фармакологические испытания показали, что Ia  и Iб проявляют почти одинаковою противосудорожную активность , но у Iб больше продолжительность действия . Бельгия. Dep of Pharmaceutical Chemistry and Technology, Lab of Medicinal Chemistry, Av.E Moumer 7340. B 1200.

2. Метод получения лоразепама

Микробиологическое превращение бенздиазепинов. Greenspan, Ruellus, Hans. W., Alburn Harvey L . Microbiological modification of benzodiazepines. [American Home Products Corp. Inc .]. Пат. США, класс 195-51, (C12b, C07d), № 3453179, заявление 7.02.67, опубликовано 1.07.69.
Патентуется процесс микробиологического превращения диазепама и других производных бензодиазепина в присутствии некоторых штаммов грибов Pellicularia filamentosa в соединения, обладающие успокаивающим действием, а также являющихся промежуточными продуктами в синтезе фармакологически активных производных бенздиазнпина и хинозолина, которые находят применение в кинике в виде таблеток, желатиновых капсул, растворов и других лекарственных форм для перорального или парентерального употребления. Смытую с агара 5мл воды суспензию P. Filamentosa f. sp. Microsclerotia CBS переносят в 50мл питательной среды (ПС), содержащей в 1л воды в г: 5 кукурузного экстракта, 20 глюкозы и 20 пентона, инкубируют при 28° встряхиванием (250об/мин) 66 часов, 10% инокулята переносят в ПС того же состава, инкубируют 24 часа в тех же условиях, добавляют раствор 12.5мг диазепама в 0.5мл сп., по 5мл образца отбирают через 1,2,3 и 6 дней, подщёлочивают 2Н. NaOH до DH 10-11, добавляют по 1мл метилизобутилкетона и хроматографируют на бумаге в синтезе толуол-пропиленгликоль. Через 24 часа инкубации в испытуемых образцах обнаружены 7-хлор-1,3-дигидро-3-окси-1-метил-5-фенил-2Н-1, 4-бензодиазепинон-2 и 7-хлор-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепинон-2.
С увеличением времени инкубации до 2-6 суток обнаруживается также 7-хлор-1,3дигидро-3-окси-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепинон-2 и 6-хлор-4-фенил-1метил-2-(1Н)-хинозалинон. [11]

3 . Метод получения производных бензодиазепина .

Морилма Хироаки, Ямамото Хшао, Инаба Сигео, Нагата Хидео. [Сумитомо Кагаку Когё Кабусики Кайся]. Японск. пат-,кл.16Е522, №223335, заявл. 24.10.66, опубл. 3.10.69. 

4. Метод получения лоразепама

Получение 1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепинонов-2. McCaully Ronald I¢. Process for the divparation of 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ones [American Home Products Corp.]. Пат. США , кл. 260-293,6 (C07d , A 61 1), N 3446800, заявление 9.02.68. опубиковано 27.05.69.
Патентуется способ получения 7-R-1,3-дигидро-3-окси-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепинона-2 (I), обладающего успокаивающим действием при беспричинной тревоге, тоске. Раствор 3,4 моля 7-хлор-1,5-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепина-2 в 150мл гор. С6Н6 обрабатывают 3,68 моля N-бромсукцинимида и 50мг перекиси дибензоила, выдерживают 5,25 часа при 26°С и получают БГ (I), который растворяется в 4мл горячей воды и получают I, температура плавления 181-3°. [10]
5.Получение альпразолама

Синонимы: Алзолам, Золдак, Кассадан. Т.пл.=227-230оС

Стадия 1: Получение фторборат-2-бензоил-4-хлорбензолдиазония


Стадия 2: Получение 2-бензоил-4-хлорфенилэтилксантогената

Стадия 3: Получение 5-фенил-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина гидрохлорида

Стадия 4: Получение 5-фенил-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина


Стадия 5: Получение 5-фенил-7-хлор-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина

Стадия 6: Получение 5-фенил-7-хлор-2-циан-3Н-1,4-бензодиазепина

Стадия 7: Получение субстанции альпразолама

ТЕХНОЛОГИЯ
К 450мл концентрированной серной кислоты прибавляют 1моль NaNO₃ (10^oC), нагревают при 80 ^oC, прибавляют раствор 200мл NaBF₄ в 800мл воды и отделяют (2).
К р-ру 1,5 моля этилксантогената в 1,5 л воды прибавляют за 5минут (2) (75 ^oC), через 15 минут охлаждают, экстрагируют эфиром и из экстракта получают (3). В-во (3) прибавляют к р-ру 240г КОН в смеси 600мл воды с 600мл спирта, кипятят 15минут в присутствии 35г цинковой пыли, прибавляют 1л воды, фильтруют и к фильтрату прибавляют раствор 204г БГ бромэтиламина в 350мл воды (20 ^oC), через 15 минут экстрагируют CH₂Cl₂, экстракт подкисляют раствором HCl в МеОН, упаривают в вакууме, прибавляют 1л пиридина, кипятят 1ч, упаривают в вакууме, остаток растворяют в смеси CH₂Cl₂ с водой, органический слой подкислюяют спиртовым раствором HCl (газа). Разбавляют 300мл спирта, упаривают в вакууме и из остатка выделяют в-во (4) [1].
К смеси (4) прибавляем КОН и получаем (5). (от себя)
Смесь 300г MnO₂ и 3л бензола кипятят 1 ч в приборе с насадкой «Дина-Старка», прибавляют 30г в-ва (5) и 85мл АсОН, кипятят 1ч, фильтруют, содержимое фильтрата промывают смесью CH₂Cl₂ – сп. (1:1), объединенный фильтрат промывают водным раствором Na₂CO₃ и водой, сушат и упаривают в вакууме, и получают в-во (6). К раствору маслянистого остатка в-ва (6) в 100мл ТГФ приливают раствор 19г КCN в 40мл воды, за 5 минут прибавляют раствор 22мл АсОН в 66мл МеОН и упаривают в вакууме. Остаток распределяют между водой и CH₂Cl₂, органический слой отделяют, экстрагируют 10% НCl, кислый экстракт подщелачивают водным раствором КОН и извлекают CH₂Cl₂. Вытяжку сушат, упаривают в вакууме и получают в-во(7). К р-ру 25г (7) в бензоле прибавляют 10г АсNH-NH₂, кипятят 2 часа, отганяют бензол до конечного объема смеси 300мл и упаривают в вакууме, коричневую пасту растирают с эфиром, фильтруют, содержимое фильтрата промывают водой и эфиром и получают (8) Т.пл.=227-230^оС.
6.Получение клобазама

Синонимы: Фризиум. Т.пл.=180-182оС

Стадия 1: Получение N-фенил-N-(2-нитро-5-хлорфенил)-амина

Стадия 2: Получение амида ЭЭ N-фенил-N-(2-нитро-5-хлорфенил)-малоновой кислоты

Стадия 3: Получение амида ЭЭ N-фенил-N-(2-амино-5-хлорфенил)-малоновой кислоты

Стадия 4: Получение 7-хлор-5-фенил-1Н-1,5-бензодиазепина-2,4(3Н, 5Н)-диола

Стадия 5: Получение субстанции клобазама

ОПИСАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ
При смешивании2,4-дихлор нитробензола и анилина получим (1)
Раствор 50г (1) и 35,5г хлорангидрида ЭЭ малоновой кислоты в 50 мл С6С6, кипятят 15 часов, промывают раствором NaHCO₃, водой, упаривают в вакууме и получают 82% (2), т. пл. 83-5 ^oC (МеОН). Раствор последнего 52г (2) в МеОН гидрируют на Ni-Ренея при 20 ^oC и давлении 6 атм., фильтрируют, отганяют растворитель и получают 62% (3) т.пл. 108-9 ^oC. К раствору (3) в количестве 39 г.в 150 мл. МеОН при 20 ^oC добавляют 5мл. концентрированой HCl и 75мл. воды, и через 12 часов получают 60,5% (4) т. пл. 30-2 ^oC. К 5г. Раствора (4) в 250 мл. диоксана добавляют 1,5 гр. NaNH₂, нагревают 3 часа при 60^oC, вводят 5 гр.MeJ,натревают 6 часов при70 ^oC, добавляют МеОН и упаривают в вакууме, остаток растворяют в воде и экстрагируют СН₂Cl₂ 3,2 г. (5).т.пл.=180-2 ^oC [3].
7. Получение гидазепама

Т.пл.=221 oC

Стадия 1: Получение 7-бром-5- фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
 
Стадия 2: Получение Na соли 7-бром-5- фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он

Стадия 3: Получение субстанции гидазепама

ОПИСАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ
Из раствора 27 г. 5-бром-2-аминобензофенона (1) и 21г.хлоргидрата этилового эфира глицина (2) в 200мл. безводного пиридина при перемешивании в течении 12 ч. отгоняли 50 мл. пиридина. Одновременно добавляем к реакционной массе такое же количество пиридина. По окончании реакции пиридин отгоняют в вакууме при 40-50 ^oC. и к остатку прибавляют метиленхлорид и воду. Водный слой отделяют, подщелачивают и экстрагируют метиленхлоридом. Нерастворившуюся часть продукта отфильтровывают, промывают водой и сушат, а затем растворяют в кипящем бензоле. После охлаждения выпадают кристаллы вещества (4), которые присоединяем к основной массе продукта. Раствор вещества (4) в метиленхлориде промывают водой, сушат прокаленным сульфатом натрия и упаривают. Выход: (4) 14г. (65%),Т.пл.=221 ^oC (из этилацетата)[4].
После получения вещества (4), мы при помощи метилата натрия переводим его в вещество (5), а затем при помощи гидразид хлоруксусной кислоты получаем конечный продукт (6)

Анализ ПРЕПАРАТОВ

Методы анализа феназепама.

Работа выполнена на опытных и серийных образцах феназепама, синтезированных на опытном заводе Физико-химического института АН УССР. Всего изучено более 30 серий препарата.
Реакции идентификации. Согласно требованиям ГФХ и ОСТов для идентификации препаратов подбираются реакции, при помощи которых можно доказать функциональные группы изучаемого соединения и отличить его от других лекарственных средств, близких по химическому строению. Для идентификации феназепама мы разработали следующие реакции:
1) Реакция на блокированную ароматическую аминогруппу. Феназепам гидролизовали при кипячении с разведенной соляной кислотой. На образовавшийся ароматический амин проводили реакцию диазотирования с нитритом натрия. Соль диазония сочетали с резорцином в щелочной среде и получали азокраситель красного цвета. При использовании b-нафтола вместо резорцина получали азокраситель оранжевого цвета.
Реакция образования азокрасителя используется для идентификации лекарственных средств бенздиазепинового ряда. Так, Британская фармакопея в 1973г. рекомендует ее для идентификации нитразепама и хлордиазепоксида, но для получения азокрасителя применяется другой реагент — гидрохлорид N-(1-нафтил)-этилендиамина.
2) Флуоресцентная реакция. С концентрированными кислотами (серной, хлорной и др.) феназепам образует соли зеленовато-желтого цвета, которые в ультрафиолетовом свете при длине волны 254 нм имеют яркую зеленую флуоресценцию. В связи с тем что феназепам практически не растворим в воде, реакцию с 57%-ным водным раствором хлорной кислоты мы проводили с раствором препарата в смеси хлороформа и 95%-ного спирта (1:1).
Структурные аналоги – (диазепам, нитразепам, медазепам) с указанными выше кислотами образуют соли, у которых в ультрафиолетовом свете флуоресценции иного цвета (зеленовато-голубая, голубая и голубовато-фиолетовая). Следовательно, реакцией с хлорной кислотой феназепам можно отличить от соединений, близких по химическому строению.
3) Специфическая реакция. При изучении физико-химических свойств феназепама мы обратили внимание на то, что при осторожном нагревании в сухой пробирке над пламенем горелки препарат плавится с образованием плава фиолетового или красно-фиолетового цвета.
Известно, что из многочисленного ассортимента лекарственных препаратов аналогичного цвета плавы образуются только при плавлении белого стрептоцида, сульгина и уросульфана. Поэтому было интересно изучить свойства плава феназепама и получить плавы соединений, близких по строению. Изучение показало, что плав феназепама имеет особенность: его окраска изменяется в зависимости от рН среды. Так, при добавлении раствора едкого натра красно-фиолетовая окраска раствора плава в 95%-ном спирте переходит в сине-фиолетовую, а при добавлении разведенной серной кислоты — в сине-зеленую, зеленую и желтую. По-видимому, при плавлении феназепама образуется соединение, имеющее свойства кислотно-основного индикатора.
У структурных аналогов феназепама (диазепама, нитразепама, медазепама) при плавлении образуются плавы преимущественно зеленого цвета и окраска спиртовых растворов этих плавов не изменяется в зависимости от рН среды.
Изложенное выше позволяет сделать вывод, что получение плава может быть использовано в качестве специфической реакции на феназепам, отличающей его от многих лекарственных средств, в том числе и от его структурных аналогов: диазепама, нитразепама и медазепама.
Методы определения примесей. Метод количественного определения. А. В. Богатский с сотрудниками изучил основные свойства бенздиазепинов и выявил, что группа С = N гетероциклической части молекулы сопряжена с кольцом бензола. Поэтому бенздиазепины являются слабыми основаниями, близкими по основности к пиридину и анилину. Феназепам как слабое основание не удается количественно определить ацидиметрическим методом в водной и спирто-водной средах. Нами разработана методика количественного определения феназепама путем неводного титрования 0,1-н. раствором хлорной кислоты в среде хлороформа и уксусного ангидрида (1:1). В качестве индикатора мы использовали кристаллический фиолетовый.