За последние 15 лет накоплен большой клинический опыт, свидетельствующий о высокой эффективности фторхинолонов при кишечных инфекциях бактериальной этиологии [1, 4, 10 – 18].
   Фторхинолоны высокоэффективны в отношении практически всех возбудителей бактериальных кишечных инфекций, включая штаммы с множественной устойчивостью к бета-лактамам (в частности к ампициллину), хлорамфениколу, препаратам группы ко-тримоксазола. Несмотря на высокую биодоступность, препараты при применении перорально обеспечивают достаточно высокие концентрации в содержимом кишечника, колеблющиеся в пределах 100 – 2500 мг/кг и выше, что на несколько порядков превышает МИК и минимальную бактериостатическую концетрацию фторхинолонов для энтеропатогенов. Препараты создают высокие концентрации в слизистой кишечника и в макрофагах; это особенно существенно, учитывая внутриклеточную локализацию сальмонелл, шигелл, иерсиний, стафилококков. Высокая бактерицидная активность фторхинолонов в сочетании с активностью в отношении полирезистентных штаммов энтеробактерий, высокими концентрациями препаратов в содержимом кишечника и клетках фагоцитарной системы обеспечивают клинический и бактериологический эффект и, как правило, предотвращают формирование бактерионосительства. При генерализованных инфекциях важное значение имеет длительная циркуляция фторхинолонов в организме, хорошее проникновение в органы и ткани и высокие тканевые и внутриклеточные концентрации. Последнее особенно важно при лечении брюшного тифа и паратифов, а также других форм генерализованных сальмонеллезов.
Таблица 5. Эффективность фторхинолонов при лечении больных холерой; курс лечения – 3 дня [12, 17,21, 22, в модификации]

   При применении в терапевтических дозах и даже при длительных курсах лечения (3 – 4 нед и более) фторхинолоны не оказывают подавляющего действия на нормальную анаэробную микрофлору. В отдельных наблюдениях клиницисты отмечали возможность подавления лакто- и бифидобактерий [10, 19]. Фторхинолоны, несмотря на высокую концентрацию в содержимом кишечника, не действуют на C. difficile и не инактивируют токсин этого анаэроба. Поэтому при терапии этими препаратами (длительные курсы) необходимо иметь в виду возможность развития псевдомембранозного колита. Однако это осложнение наблюдается крайне редко: за 15 лет применения препаратов в клинической практике имеется информация только о единичных случаях. Подавление аэробной флоры отмечается уже в первые 2 дня лечения, причем в первую очередь это касается грамотрицательных микроорганизмов, в меньшей степени – грамположительных (стафилококки, энтерококки). После окончания лечения в течение 1 – 3 нед наблюдается полная нормализация микрофлоры кишечника [1, 4, 14, 19].
Таблица 6. Этиотропные препараты для лечения амебной дизентерии и лямблиоза

   Фторхинолоны практически не различаются между собой по степени активности в отношении энтеропатогенов, однако имеются различия в особенностях фармакокинетики и разработанных лекарственных формах. Это определяет выбор препарата в зависимости от этиологии и патогенеза инфекции с учетом генерализации процесса. В настоящее время на фармацевтическом рынке России представлено пять препаратов группы фторхинолонов: три препарата (ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин) выпускаются в двух лекарственных фомах – пероральной и инъекционной, два – ломефлоксацин и норфлоксацин – только в пероральной.
   При легких и среднетяжелых формах острых диарей, включая диарею путешественников, возможно успешное применение любого из перечисленных выше препаратов короткими курсами 3 – 5 дней в минимальных из рекомендуемых доз. Назначение фторхинолонов наиболее оправдано в случаях, когда имеются данные о возможном инфицировании полирезистентными штаммами энтеропатогенов (результаты бактериологических исследований материалов от больных, данные о региональной чувствительности бактерий к антибактериальным препаратам) или речь идет о заболеваниях в эндемических очагах инфекции. В последнем случае, но только при высоком риске инфицирования, препараты могут быть применены и с профилактической целью.
   Все фторхинолоны можно успешно применять перорально для лечения дизентерии (среднетяжелые и тяжелые формы) и холеры, вызванных штаммами, резистентными к традиционным препаратам (ко-тримоксазол и аналоги, тетрациклины, хлорамфеникол, нитрофураны) [1, 2, 4, 12, 14, 15, 17, 20 – 22].
   При тяжелых генерализованных формах бактериальных кишечных инфекций наиболее обосновано назначение ципрофлоксацина или офлоксацина, наиболее активных фторхинолонов. По показаниям и при невозможности пероральной терапии могут быть применены инъекционные формы ципрофлоксацина, офлоксацина или нефлоксацина и затем возможна последовательная терапия с переходом (при клиническом улучшении) на пероральный прием препаратов. Ципрофлоксацин показан в основном при тяжелых генерализованных формах сальмонеллезов (включая сальмонеллезный менингит). Трансинтестинальная секреция ципрофлоксацина в сочетании с высокими концентрациями в макрофагах и нейтрофилах является важным фактором, обеспечивающим высокую терапевтическую эффективность при кишечных инфекциях.
   Для лечения хронического сальмонеллезного бактерионосительства показаны в первую очередь ципрофлоксацин, затем офлоксацин.
   Хорошие результаты отмечены при применении ципрофлоксацина и нефлоксацина в комплексной терапии иерсиниозов [11, 13]. Курс лечения составляет обычно 5 – 7 (не более 10) дней [11].
   Фторхинолоны эффективны при кампилобактериозах; терапия может оказаться менее успешной в связи с природной резистентностью ряда штаммов к препаратам или в связи с развитием устойчивости микроорганизмов в процессе лечения. Для окончательных выводом о степени терапевтического эффекта необходимо накопление клинического материала.
   В табл. 3 – 5 приведены данные, демонстрирующие эффективность некоторых фторхинолонов при брюшном тифе, сальмонеллезах (включая сальмонеллезное бактерионосительство) и холере. В сравнении с традиционными препаратами, как правило, отмечаются более быстрое клиническое выздровление, более высокий показатель элиминации возбудителя и более выраженное снижение частоты рецидивов заболевания. Достаточно подробно обсуждаются вопросы дозировок фторхинолонов и длительности курсов лечения. Так, в обзоре, обобщающем 12 публикаций, показано, что применение офлоксацина в дозе 200 мг (реже 400 мг) 2 раза в сутки обеспечивает терапевтический эффект практически у всех больных при инфекциях, вызванных сальмонеллами и шигеллами. Длительность лечения составляла от 3 до 7 дней, при брюшном тифе – до 3 – 4 нед. В большинстве случаев препарат применяли при неэффективности хлорамфеникола или при выделении штаммов энтеробактерий, устойчивых к ампицилину, хлорамфениколу, ко-тримоксазолу. Показано преимущество офлоксацина в сравнении с хлорамфениколом в величине доз. При шигеллезах могут быть эффективными однодневные курсы 3 раза по 200 мг, однако недостаточно данных по отдаленным результатам терапии по этой схеме [18].
   В большом числе наблюдений показана высокая клиническая эффективность ципрофлоксацина при кишечных инфекциях, как при установленной этиологии заболевания, так и при диареях (в том числе диарее путешественников), когда отсутствует бактериологический диагноз. Основная доза препарата при дареях различного генеза и при шигеллезах составляет 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней. Прекращение выделения шигелл регистрируют уже на 2-е сутки лечения. Практикуют и одноразовое назначение ципрофлоксацина в дозе 750 мг или 1 г. При шигеллезе, вызванном S. dysenteriae I типа, был необходим 5-дневный курс, доза составила 500 мг 2 раз в сутки.
   Обсуждается вопрос и о целесообразности назначения фторхинолонов (в частности, ципрофлоксацина) при острых диареях, в том числе диарее путешественников; полагают, что назначение препаратов обосновано только в регионах, где выделяются лекарственно-устойчивые штаммы энтеропатогенов.
   Ципрофлоксацин высокоэффективен при различных формах сальмонеллезов. При брюшном тифе препарат назначается по 500 мг 2 раза , реже – по 750 мг 2 раза или 500 мг 3 раза в сутки. Длительность лечения в большинстве наблюдений составляет 10 – 14 дней; описаны курсы лечения до 3 – 4 нед и короткие – 3 дня [16]. В последнем случае эффективность была наиболее низкой (67%). Ципрофлоксацин занимает важное место в терапии брюшного тифа и паратифов, вызванных полирезистентными штаммами сальмонелл. Препарат является необходимым средством для лечения бактериемий, вызванных нетифозными видами сальмонелл, особенно на фоне иммунодефицитных состояний; это же касается и бактериемий, осложняющих тяжелые формы шигеллезных энтеритов.
   Следует отметить, что если этиологическим фактором являются чувствительные к традиционным препаратам штаммы энтеробактерий, то преимущества фторхинолонов не всегда очевидны. Для лечения 98 больных среднетяжелой формой дизентерии в условиях стационара применяли производные 5-нитрофурана или 8-оксихинолина, или препараты группы ко-тримоксазола. Другая группа больных (97 человек) получала ципрофлоксацин. Не выявлено статистически достоверных различий в эффективности лечения больных первой и второй группы [23].
   Резистентность энтеропатогенов к фторхинолонам пока не приобрела клинического значения, хотя резистентные штаммы некоторых возбудителей (Campylobacter spp.) стали выделять чаще. Основой механизма этой резистентности являются одноступенчатые мутации по гену, кодирующему субъединицу А ДНК-гиразы. Описаны резистентные к фторхинолонам штаммы E. coli с мутациями по ДНК-гиразе и топоизмеразе IV. Иногда возможно развитие в процессе терапии резистентности к фторхинолонам у сальмонелл [1, 12, 24].
   Тяжелые формы кишечных инфекций, в том числе шигеллез и брюшной тиф, вызванные полирезистентными к другим антибактериальным препаратам штаммами бактерий, рассматриваются в ряду возможных показаний для назначения фторхинолонов детям, несмотря на возрастные ограничения к применению препаратов этой группы. Имеется положительный опыт применения фторхинолонов (норфлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин) при тяжелых кишечных инфекциях в педиатрической практике [12, 25, 26].
   Кишечные инфекции, вызванные вирусами (вирусные диареи), связаны обычно с поражением верхних отделов ЖКТ и проявляются симптомами гастроэнтерита или энтерита; могут сопровождаться катаральными явлениями со стороны верхних дыхательных путей. Чаще всего заболевание вызывается ротавирусами, однако причиной вирусных диарей могут быть парвовирусы, аденовирусы, энтеровирусы, кальцивирусы, корнавирусы, астровирусы, цитомегавирусы [2]. Специфической этиотропной терапии, направленной на возбудителя инфекции, пока нет. Патогенетическая и диетотерапия являются основными лечебными мероприятиями. Вместе с тем, для купирования бродильной диспепсии могут применяться производные 5-нитрофурана и 8-оксихинолина; обосновано с этой целью применение биопрепаратов.
   К кишечным инфекциям, вызванным протозоа, относятся амебная дизентерия и лямблиоз. Для лечения кишечного амебиаза в первую очередь применяют антимикробные препараты, обеспечивающие гибель амеб в просвете и в стенке кишечника [27]. При осложнении процесса и инвазии возбудителя через стенку кишки в кровь развивается поражение внутренних органов, в первую очередь печени (амебные гепатиты, амебный абсцесс печени). В этом случае необходимы препараты системного действия. Химиотерапевтические средства, применяющиеся для лечения амебиаза в зависимости от клинической формы заболевания и локализации возбудителя, представлены в табл. 6. В этой же таблице представлены препараты, применяющиеся для лечения лямблиоза. Это большой набор препаратов, различных по химическому строению, степени активности, фармакокинетическим и токсикологическим характеристикам. Следует подчеркнуть, что наибольшее значение в терапии указанных инфекций имеют производные 5-нитроимидазола и 5-нитротиазола, которые активны как в отношении возбудителей (амебы, лямблии), локализующихся в кишечнике, так и при лечении внекишечных форм амебиоза [27].
   Выбор препарата и схемы его назначения (дозы, длительность курса) в качестве монотерапии или в комбинации с другими антимикробными средствами должны рассматриваться в зависимости от нозологической формы заболевания с учетом сроков начала лечения, стадии болезни, тяжести процесса, возможности развития осложнений и формирования бактерионосительства. Кишечные инфекции могут осложнять то или иное инфекционное или неинфекционное заболевание, в связи с чем врач должен дополнительно учитывать совместимость назначаемых препаратов различных фармакологических групп.

Литература:

   1. Пихлер Э., Дирия Д., Сайберн Д. и др. // Применение ципрофлоксацина для лечения инфекции желудочно-кишечного тракта. – Антибиотики и химиотерапия, 1993, 38, 2–3, 15–17.
   2. Рахманова А.Г., Неверов В.А., Пригожина В.К. // Кишечные инфекции (стратегия и тактика лечения), Санкт-Петербург, “ССЗ”, 1995, 53с.
   3. Руководство по клинике, диагностике и лечению опасных инфекционных болезней; ред. Покровский В.И., Иванов К.С. // Москва, “Медикас”, 1994, 221с.
   4. Akalin HE. Quinolone in the treatment of acute bacterial diarrheal diseases. Drugs 1993;45(Suppl.3):114–8.
   5. Ackers M, Mahron B, Leahy E, et al. An outbreak of Escherichia coli 0157:H7 infection associated with leaf lettuce consumption. 36th Intersc. Conf. Antimicr. Agents Chee mother., New Orleans, 1996, Abstracts, K-43, p.257.
   6. Kuyper E, Snijders F, Wever DE, et al. Campylobacter other than Campylobacter jejuni and Campylobacter coli are an importent cause of diarrhea in HIV-infected individuals. Drugs 1995;49(Suppl.2):1–36
   7. Carter R, Guido F, Jacquette G, et al. Outbreak of Cyclosporiasis associated with drinking water. 36th Intern. Conf., Antimicrob. Agents Chemother., New Orleans, Abstracts, K-52.
   8. Cook K, Doyce T, Puhr N, et al. Increasing antimicrobial resistant Schigella infections in United States. 36th Intern. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., New Orleans, Abstracts, E-20, p.84.
   9. Лучшев В.И., Шахмарданов М.З., Исаев Н.П. и др. // Клиническое течение шигеллеза Флекснера на современном этапе. – Инфектология. Достижения и перспективы. Юбилейная научн. конф., Санкт-Петербург, 1996. Тез. докл., 144–145.
   10. Грачева Н.М., Аваков А.А., Пожалостина Л.В. и др. // Ципринол в клинике инфекционных заболеваний. – Шаг вперед в антимикробной терапии, 1992, “KRKA”, 17–26.
   11. Михайлова Л.М., Андриевская С.Г., Соколова Л.В. и др. // Оценка эффективности лечения иерсиниозов препаратами группы фторированных хинолонов. – Инфектология. Достижения и перспективы. Юбилейная нучн. конф., Санкт-Петербург, 1996. Тез. докл.,157.
   12. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. // Фторхинолоны, Москва, Биоинформ, 1995, 208 с.
   13. Ющук Н.Д., Кузнецов В.Д., Кареткина Г.Н. и др. // Опыт применения абактала (пефлоксацина) в лечении иерсиниозов. – Урология и нефрология, 1991, Приложение, 85–88.
   14. DuPon HL. Quinolones in Salmonella typhi infection. Drugs 1993;45(Suppl.3):34–9.
   15. Halstensen A, Voltersvik P, Gossiilus G, et al. Double-blind comparison of ofloxacin for 3 days and placebo in acute bacterial enteritis. Drugs 1995;49(Suppl.2):454–6.
   16. Nelwan RHH, Hendarwanto, Zulkarain I, et al. A comparative study of short course of ciprofloxacin treatment in typhoid and paratyphoid fever. Drugs 1995;49(Suppl.2):463–5.
   17. Salam MA, KanWA, Begum M, et al. Antimicrobial treatment of cholera. Drugs 1995;49(Suppl2):466–9.
   18. Todd PA, Faulds D. Ofloxacin. A reappraisal of its antimicrobial activity, pharmacology and therapeutic use. Drugs 1991;42:825–76.
   19. Nord CE. Effect of Quinolone on the human intestinal microflora. Drugs 1995; 49 (Suppl.2); 81–5.
   20. Петров В.А., Турьянов М.Х., Алюшин А.М. Лечение холеры (опыт работы в Дагестане). Инфектология. Достижения и перспективы. Юбилейная научн. конф., Санкт-Петербург, 1996, Тез. докл., 171–172.
   21. Gutuzzo E, Seas C, Echevarria J, et a. Oral ciprofloxacin in the treatment of cholera. Drugs 1995;49(Suppl.2):451–3.
   22. Kahn W.A., Dhar U., et al. Antimicrobial treatment of adults with cholera due to Vibrio cholerae 0139 (synonym Bengal). Drugs 1995; 49 (Suppl. 2): 460-5.
   23. Иванов К.Н., Любимов Ф.С., Ставицкая Е.Л. Лечение современной дизентерии. – Инфектология. Достижения и перспективы. Юбилейная научн. конф., Санкт-Петербург, 1996. Тез. докл., 102–103.
   24. Howard AJ, Joseph TD, Bloodwirth LLO, et al. The emergence of ciprifloxacin resistance in Salmonella typhi murium. J Antimicrob Chemother 1990;26:296–8.
   25. Милютина Л.Н., Белова Н.В., Вильман Л.М. др. // Этиотропная терапия сальмонеллезов у детей на современном этапе. – IV Российский нац. конгр. “Человек и лекарство”, 1997. Тез. докл., 200.
   26. Hassan M. Muliple-resistant Salmonella typhi in children. Drugs 1995;49(Suppl.2):457–9.
   27. Овчинникова А.К., Кремнева В.Ф. // Фармакология антипротозойных средств, Москва, Университет Дружбы Народов, 1990, 163 с.