Гострі коронарні синдроми — нові стандарти та можливості терапії

Чільне місце в сучасній кардіологічній практиці посідають проблеми адекватного лікування хворих з нестабільними формами ішемічної хвороби серця (ІХС), або гострими коронарними синдромами. Клініцисти поділяють їх на нестабільну стенокардію, інфаркт міокарда, а також наголошують на можливому надзвичайно швидкому прогресуванні коронарної катастрофи, що може призводити до раптової серцевої смерті.

Нині під терміном «інфаркт міокарда» (ІМ) розуміють два споріднені, але все ж відмінні за деякими механізмами розвитку й підходами до діагностики та лікування патофізіологічні стани. Так, сьогодні фахівці розмежовують ІМ великих розмірів — трансмуральний та великовогнищевий, або ІМ з певними змінами на електрокардіограмі (ЕКГ), зокрема з елевацією сегмента ST, та ІМ малих розмірів, що елевацією сегмента ST на ЕКГ не проявляється. До останнього за патофізіологічними ознаками надзвичайно близьким є стан не- стабільної стенокардії, коли основними проявами загрозливого захворювання є лише болі за грудниною, характер яких, в переважній більшості випадків, відрізняється типовістю (болі загруднинної локалізації виникають не тільки при фізичному навантаженні, але і в спокої, тривають не менш ніж 10 хвилин, недостатньо або взагалі не полегшуються при прийомі нітратів тощо). Останніми роками все частіше ІМ малих розмірів та нестабільну стенокардію згадують разом як єдину патобіологічну сутність — гострі коронарні синдроми (ГКС) без елевації сегмента ST на ЕКГ, що пояснюється багатьма спільними рисами їх розвитку та лікування.

Відповідно до останніх даних, безпосередньою причиною ГКС вважають гострий тромбоз в судинах коронарної циркуляції, внаслідок чого суттєво порушується процес постачання артеріальної крові до серцевого м’язу, що виявляється в найлегших випадках ішемічним (внаслідок кисневого голоду) пошкодженням міо-карда або ж розвитком омертвіння частини серцевого м’язу — інфаркту. При цьому важливими спонукаючими чинниками до розвитку гострого коронарного тромбозу є виражений атеросклероз, запальний процес та готовність до спазму (вазоконстрикції) в судинах коронарного русла. Дослідження змін в тканинах серцевого м’язу при різній тривалості ішемії виявило, що через 15 хвилин повного перекриття постачання артеріальної крові до частини міокарда можна ідентифікувати перші гістологічні ознаки смерті клітин, а через 6 годин безперервно триваючої ішемії — ознаки омертвіння кардіоміоцитів стають помітними неозброєним оком, що дозволяє при патоанатомічному дослідженні верифікувати некроз міокарда.

Нестабільні форми ішемічної хвороби серця становлять нині серйозну медичну проблему, оскільки, незважаючи на прогрес у їх лікуванні, супроводжуються ускладненнями досить високого рівня. Так, за даними міжнародних реєстрів OASIS, OASIS 2, TACTICS, GRACE, проведених останніми роками, рівень смерті та розвитку інфаркту міокарда на сьомий день ГКС коливається в межах 4-5%, через 6 місяців досягає 7-11% і скла-дає 6-8% щорічно в перші роки після клінічної події.

Зважаючи на доведене сьогодні значення гострого тромбоутворення при ГКС, основні напрямки лікування пацієнтів з цими розладами ґрунтуються на раціональному призначенні антитромботичних засобів. Серед них при невеликих розмірах (дрібновогнищевому) ІМ та нестабільній стенокардії виділяють два класи: 1) засоби, спрямовані на пригнічення активності тромбоцитів; 2) засоби, що гальмують процеси перетворення білків плазми крові з формуванням згустків (антикоагулянти), причому перевага надається тим антикоагулянтам, що починають діяти після введення до організму надзвичайно швидко (хвилини, години).

Наразі механізми участі тромбоцитів в гострому коронарному тромбоутворенні вивчені досить детально. Зважаючи на цей факт, а також на докази рандомізованих клінічних досліджень (проведених відповідно до сучасних стандартів, що дозволяють отримувати математично доведені результати, тобто статистично достовірні) щодо дієвості антитромбоцитарних підходів при цих розладах, експерти провідних кардіологічних товариств — американського АСС/АНА (Американський Коледж Кардіологів/Американська Асоціація Серця) та європейського ESC (Європейське товариство кардіологів) наголошують на необхідності призначення антитромбоцитарних засобів усім хворим з гострим коронарним синдромом без елевації сегмента ST. Це відображається рекомендаціями засобів 1-го класу як абсолютно необхідних для лікування. У 2000 році експерти вважали, що безсумнівним препаратом вибору є аспірин, відповідно до даних проведених на той час рандомізованих досліджень (так званий рівень доказів ефективності від застосування аспірину — найвищий із можливих; експерти позначили його, як рівень доказів А). При протипоказаннях до аспірину було рекомендовано використовувати препарати іншого класу — тієнопіридини, однак рівні доказів ефективності такого лікування були визначені, як дещо нижчі — В, С і свідчили про недостатність надійних даних щодо дієвості такого підходу.

У 2001 році з’явилися нові докази доцільності застосування препаратів тієнопіридинового класу при ГКС. Так, рандомізоване дослідження CURE виявило суттєві переваги комбінованого режиму, що вклю-чав препарат Клопідогрель (клас тієнопіридинів) та аспірин, над монотерапією аспірином. Завершилися й інші клінічні дослідження (CLASSICS, TOPPS), де вивчали тієнопіридини при ГКС. Більш того, проведений в 2002 році метааналіз всіх відомих великих досліджень з антитромбоцитарної терапії при ГКС (Antiplatelets Trialists Collabo-ration, 2002, BMJ), підтвердив доцільність включення до терапевтичних режимів засобів з групи тієнопіридинів. На підставі цих результатів в березні 2002 року FDA (Адміністрація з продуктів харчування і медикаментів, США) затвердила Клопідогрель як препарат, який доцільно призначати при ГКС без елевації ST. Експерти (АСС/АНА) в 2002 році внесли доповнення до рекомендацій щодо антитромбоцитарної терапії. Так, сьогодні використання Клопідогрелю при неможливості прийому аспірину вважають абсолютно обгрунтованим, що відповідає рівню доказів А.

При лікуванні хворих з ГКС за допомогою механічного відновлення коронарного кровотоку (коронаропластика, встановлення «металевих» каркасів в коронарні судини), тобто при інвазивній стратегії сьогодні, як і раніше, показаним залишається використання препаратів найпотужної антитромбоцитарної дії — антагоністів певного типу рецепторів на мембрані тромбоцитів (глікопротеїнових IIb-IIIa рецепторів) додатково до аспірину та гепарину. Слід наголосити, що такий інвазивний підхід може застосовуватися лише в спеціалізованих клініках і потребує багато коштів, так само як і використання зазначених антитромбоцитарних препаратів — блокаторів тромбоцитарних рецепторів, що фактично є малоприйнятним для лікарень нашої країни. Тому основними напрямками антитромбоцитарного спрямування в умовах нашої медичної служби залишаються аспірин та препарати тієнопіридинового ряду (клопідогрель та тіклопідин).

Щодо антикоагулянтної терапії при ГКС без елевації сегмента ST, американські та європейські експерти (рекомендації відповідних товариств, видані в 2000 році) вважають за найбільш раціональний та обгрунтований підхід застосування внутрішньовенно нефракціонованого гепарину або підшкірно низькомолекулярних гепаринів разом з аспірином або тієно-піридинами. В доповненні, внесеному в 2002 році, коли з’явилися результати нових рандомізованих досліджень, уточнюється, що найдоцільніше призначати гепарини або разом з аспірином, або разом з Клопідогрелем, при цьому наголошується на досягненні найвищого можливого рівня доказів ефективності такого підходу — рівня доказів А.

Незважаючи на те, що гепаринотерапія при нестабільному коронарному синдромі традиційно вважається стандартом лікування, до останнього часу не припинялися дискусії щодо доведеності позитивних ефектів гепарину. Певною мірою це грунтувалося на результатах метааналізу Колінза (Сollins) та Макмагона (MacMachon) (1996), що включав дані двадцяти шести рандомізованих клінічних досліджень з нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда, де призначали гепарин на тлі різних антитромботичних засобів: разом з аспірином та без нього, разом з тромболізисом (використання засобів, здатних розчиняти згустки) та без нього. Було виявлено, що нефракціонований (або стандартний) гепарин мав позитивний ефект (щодо зниження рівнів смертності та інших «серцевих подій») тільки у хворих, які не отримували іншої антитромботичної терапії — ні аспірину, ні тромболітиків.

Поряд з цим, метааналіз Оглета (Ohlet) та співавторів (1996), що включав результати шести порівняно невеликих рандомізованих досліджень з нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без елевації сегмента ST, де порівнювали режим нефракціонованого гепарину й аспірину та монотерапію аспірином, встановив доцільність використання комбінованого режиму, при якому відносний ризик смерті та інфарктів (за період до 7 днів від початку ГКС) знижувався на 33%.

За останні десять років арсенал антикоагулянтних засобів суттєво розширився завдяки тому, що до клінічної практики увійшли нові препарати — представники гепаринів низької молекулярної ваги, які отримують при хімічній або механічній деполімеризації стандартного гепарину. Сьогодні нараховується понад десять таких засобів, однак при лікуванні коронарного тромбозу вивчалися лише кілька з них — еноксапарин (Клексан), надропарин (Фраксіпарин), дальтепарин (Фрагмін). Препарати низькомолекулярних гепаринів були створені з метою ліквідації суттєвих негативних аспектів дії стандартного гепарину. Так, добре знаною проблемою при використанні стандартного гепарину вважають досить високий ризик при цьому кровотеч (тобто надмірного впливу на тромбоутворення), що вимагає проводити лабораторне контролювання з оцінкою певних параметрів системи гемостазу. На жаль, єдиного методичного підходу щодо адекватності контролювання безпечності лікування стандартним гепарином ще не вироблено, отже ризик кровотечі залишається високим. Крім цього, відповідно до отриманих на сьогодні доказів, стандартний гепарин має найвищу ефективність при внутрішньовенному призначенні, що, зрозуміло, зазвичай проводиться в умовах лікарняних медичних закладів та вимагає певного обладнання та коштів (включаючи і вартість виконання лабораторних тестів контролю за безпечністю такого лікування). Дослідженнями було встановлено, що основна достатньо ефективна антитромботична дія стандартного гепарину при гострому тромбоутворенні в системі коронарних артерій проявляється при певній концентрації гепарину в крові, яка можлива лише при внутрішньовенному його застосуванні. Поряд з цим встановили, що навіть при підшкірному введенні гепаринів низької молекулярної ваги, у зв’язку з деякими особливостями їх перетворення в організмі людини, можна досягти достатньої антитромботичної концентрації їх у крові. Тому препарати цих нових антикоагулянтних засобів, як правило, при ГКС призначаються підшкірно 1-2 рази на день, що суттєво полегшує процес лікування і фактично не вимагає госпіталізації (або сприяє її суттєвому скороченню). Більш того, було доведено, що ризик кровотеч при використанні низькомолекулярних гепаринів настільки низький, що у більшості випадків не потребує при такому лікуванні контролю за його безпечністю, який є абсолютно необхідним при призначенні стандартного гепарину. Справді, в європейських та американських рекомендаціях щодо хворих з ГКС немає згадок про лабораторний контроль на фоні терапії гепаринами низької молекулярної ваги, в той час як наголошується на ньому і зазначаються деталі здійснення такого контролю при використанні стандартного гепарину. Така зручність лікування спонукала до ширшого впровадження в клінічну практику препаратів низькомолекулярних гепаринів.

Уроки проведених рандомізованих досліджень з вивчення ефектів низькомолекулярних гепаринів (FRIC, FRISC-I, FRISC-II, ESSENCE, TIMI-11B, FRAXIS) при медикаментозному лікуванні хворих з ГКС можуть бути корисними з кількох позицій:

1. встановлена не менша ефективність низькомолекулярних гепаринів (дальтепарину та надропарину), ніж стандартного, а також виявлено переваги при застосуванні одного з представників низькомолекулярних гепаринів — еноксапарину (Клексану) над стандартним щодо зниження смертності та повторного ГКС (ESSENCE, TIMI-11B);

2. у тих дослідженнях, де порівнювали режим поєднання низькомолекулярних гепаринів з аспірином та монотерапію аспірином, Гурфінкель (Gurfinkel) та співавтори (1995, FRISC) отримали підтвердження не меншої ефективності комбінованого режиму, ніж монотерапії аспірином;

3. у всіх цих дослідженнях було фактично отримано нові докази ефективності стандартного гепарину на тлі аспірину порівняно з монотерапією аспірином.

Можна вважати, що метааналіз, проведений АСС/АНА в 2002 році, фактично поставив крапки над і в питанні обґрунтування гепаринотерапії при ГКС. Очевидно, що це найбільш справедливо для хворих на нестабільну стенокардію та дрібновогнищевий інфаркт міокарда. Нефракціонований гепарин плюс аспірин, а також низькомолекулярні гепарини плюс аспірин достовірно ефективніші, ніж монотерапія аспірином (р=0,0005). Як було встановлено, застосування стандартних або низькомолекулярних гепаринів на тлі аспірину достовірно знижує майже на 80% кількість смертей та ранніх повторних ГКС, порівняно з використанням тільки одного антитромботичного засобу — аспірину. Як бачимо, дані стосовно клексану, так само як і дальтепарину та надропарину з досліджень FRIC та FRAXIS, відповідно, у цей метааналіз не включалися, оскільки до нього увійшли лише дослідження, де порівнювали режим гепарин плюс аспірин та режим з використанням тільки аспірину. Проте ще в 1997 році були опубліковані результати дослідження ESSENCE, в якому було виявлено переваги Клексану над стандартним гепарином на тлі використання аспірину всіма пацієнтами.

Більш того, нещодавно побачили світ дані щодо порівняння частоти ішемічних подій та ефективності клексану та стандартного гепарину у хворих з ГКС залежно від попереднього лікування аспірином (Am. Heart J, 2001; 141(4): 566-72). Було доведено, що хворі, які раніше (до ГКС) приймали аспірин, мали вищий ризик ускладнень після дестабілізації: на 8-й та 43-й дні частота клінічних «коронарних» подій у них була вища на 60%, ніж у тих хворих, що аспірином раніше не лікувалися. Надзвичайно важливо, що при призначенні Клексану цим високоризиковим пацієнтам, порівняно зі стандартним гепарином, смертність та інші ускладнення, пов’язані з ГКС, у них знижуються майже на 20%! Останнім часом факт попереднього лікування аспірином розглядається як додатковий фактор ризику тяжкого, часом смертельного перебігу коронарної катастрофи. В наукових колах обговорюється також гіпотеза генетично детермінованої нечутливості тромбоцитів до дії аспірину. На теперішній час ще не встановлено, у якого ж відсотка пацієнтів слід очікувати недієвість аспірину, однак висловлюються думки, що таких випадків, очевидно, більше серед осіб, у яких ГКС виник на тлі лікування аспірином. У цьому ракурсі особливої ваги набувають ті антитромботичні засоби, що потенціюють дію аспірину або здатні пригнічувати тромбоцитарну активність «позааспіриновими» шляхами. Так, одним з пояснень ефективності тієнопіридинів при ГКС є синергічна з аспірином дія на тромбоцити, причому механізми впливів аспірину та тієнопіридинів відрізняються. Оскільки антикоагулянтна терапія при ГКС з використанням гепаринів, які при внутрішньовенному введенні починають діяти за лічені хвилини, є абсолютно необхідною, серед різних препаратів гепаринів переваги можуть мати ті, що або підвищують антитромбоцитарну дію аспірину, або самі по собі гальмують тромбоцитарну активність. Стосовно потенціації антитромбоцитарної дії аспірину, сьогодні вважають, що стандартний гепарин має таку ж саму ефективність, як і низькомолекулярні. Однак, поряд з цим відомо, що стандартний гепарин має активуючий вплив на тромбоцити, особливо виражений при внутрішньовенному введенні при ГКС. Різні представники низькомолекулярних гепаринів впливають на тромбоцити менше. Сьогодні інтенсивно вивчається тромбоцитарна дія окремих препаратів. З доведеного дотепер відомо, що Клексан при застосуванні у середньотерапевтичних дозах, показаних при артеріальному і, зокрема, коронарному тромбозі (1 мг/кг ваги хворого через 12 годин при підшкірному введенні) відрізняється нейтральністю щодо більшості тромбоцитарних функцій, більш того, здатний (за даними окремих тестів) навіть зменшувати тромбогенний потенціал плазми, залежний від тромбоцитів.

Надзвичайно актуальною проблемою для тих країн та центрів, де є можливість використовувати ранні інвазивні стратегії лікування хворих з ГКС, є вирішення питання вибору антикоагулянта. Наразі в рекомендаціях американських та європейських експертів зазначається, що препаратом вибору є стандартний гепарин, а не низькомолекулярний. Це пояснюється недостатньою кількістю даних рандомізованих досліджень, а також тим, що при проведенні інвазивної стратегії, як правило, використовують і потужні антитромботичні засоби — інгібітори тромбоцитарних глікопротеїнових рецепторів. Ефекти ж останніх на тлі використання низькомолекулярних гепаринів вивчені ще недостатньо. Отже, безпечність такого лікування ще не доведена. Відтак надзвичайно цікавими видаються до-слідження, де вивчаються ці питання.

Так, з великим інтересом очікуються результати дослідження TETAMI, що включає пацієнтів з великим гострим інфарктом міокарда, де порівнюються кілька режимів антитромботичного лікування (до кожної групи лікування входить по 250 пацієнтів):

1. Клексан з плацебо;

2. Клексан з тирофібаном (антагоністом тромбоцитарних рецепторів);

3. стандартний гепарин з плацебо;

4. стандартний гепарин з тирофібаном.

Особливістю цього дослідження є те, що пацієнтам з ГІМ не проводять відновлення коронарного кровотоку (це можливо здійснити шляхом механічного втручання — ангіопластики, а також при застосуванні тромболітиків — засобів, що розчиняють згусток), а лікують їх тільки антитромбоцитарними і антикоагулянтними препаратами.

Інший, не менш цікавий аспект нових можливостей позитивного ефекту гепаринів при ГКС, пов’язаний з їх здатністю не тільки попереджувати утворення згустків, але й розчиняти вже сформовані тромби. Кілька років тому, на Конгресі Європейського товариства кардіологів (1998) було обговорено результати двох порівняно невеликих досліджень, де за допомогою ангіографічних критеріїв тромболізису (відновлення прохідності попередньо затромбованої коронарної артерії) було доведено факт незначної, але тромболітичної дії стандартного гепарину, який призначали у вищих за звичайні терапевтичні дози (300 МО/кг) на фоні прийому аспірину при клінічних ознаках ГКС. Водночас, абсолютно переконливих доказів щодо доцільності поєднання гепаринотерапії разом з тромболітичними препаратами при інфаркті міокарда великих розмірів сьогодні не отримано. Справді, таке лікування з використанням стандартного гепарину рекомендується американськими та європейськими експертами (2000–2002 рр.) тільки при застосуванні певного типу тромболітичних засобів (альтеплаза, ретеплаза), що в багатьох країнах, зокрема в Україні, практично недоступне. Позитивна роль низькомолекулярних гепаринів при проведенні тромболізису доведена ще менше. Однак останнім часом з’явилися важливі дані щодо ефективності Клексана при використанні таких тромболітиків, як альтеплаза (HART II) та тенектеплаза (ASSENT 3, ENTIRE/TIMI 23) і стрептокіназа (AMI-SK).

Отже, сподіваємося, що невдовзі будуть отримані нові дані щодо можливостей використання для лікування хворих з ГКС засобів першої лінії, якими по праву вважають гепарини низької молекулярної ваги. Хотілося б нагадати, що саме для нашої країни, а також для багатьох інших, притаманне суто медикаментозне лікування хворих з ГКС, коли одне з чільних місць в терапії має посідати гепаринотерапія, і як встановлено, перевагу слід віддавати гепаринам низької молекулярної ваги.

Серед усіх низькомолекулярних гепаринів переваги у лікуванні гострого коронарного синдрому (ГКС) над нефракціонованим гепарином щодо зменшення частоти важких ускладнень (смерть, рецидив гострого інфаркту міокарда (ГІМ)) доведені виключно для Клексану.