Препарати кальцію і вітаміну D

у профілактиці та лікуванні остеопорозу

В органічному і неорганічному світі кальцій є одним із найцікавіших елементів. Його функції та місце в людському організмі були предметом багатьох досліджень, починаючи від сивої давнини.

Перші згадки про застосування кальцію з лікувальною метою у вигляді природньої крейди можна знайти у працях Галена, Цельса, Авіцени; при цьому кальцій рекомендували вживати при нервовому виснаженні, слабкості, запамороченнях, випадінні зубів, волосся, деяких захворюваннях шкіри.

За статтею Великої Медичної Енциклопедії, датованої 1928 роком, показаннями до призначення препаратів кальцію є: тетанія, спазмофілія, ниркові набряки, геморагічні нефрити, різні форми остеопатій, хронічна інфекція, особливо та, що перебігає із симптомами дратівливої слабкості нервової системи, бронхіальна астма, перепонкоподібний коліт, сінна лихоманка, кропив’янка, набряк Квінке, запальні набряки різного генезу, як профілактичний засіб перед операціями із загрозою великих крововтрат.

Як бачимо, у такому спектрі клінічних показань дуже незначне місце відводиться патологіям кісткової системи, наведеним під загальною назвою „різні форми остеопатій“. Сьогодні ці нозології об’єднані під більш зрозумілим терміном „кальцій-дефіцитних хвороб“, серед яких перше місце посідає патологія опорно-рухового апарату (Є.А. Насонов, 1998).

До 20-30-х років минулого століття у світовій літературі остеопороз як окремий термін фактично не фігурував, натомість вся дегенеративно-дистрофічна патологія кісткової системи визначалася як „остеопатія“. Слід зазначити, що в 1890 році у Дерптському університеті (нині Тарту) А. Логінов захистив магістерську дисертацію з ветеринарії: «До питання остеопорозу як самостійної хвороби у коней». У цій праці автор вказував на необхідність профілактики остеопорозу у молодих коней шляхом додавання у раціон вапна.

Тривалий час у літературі не було жодних данних стосовно фундаментальних досліджень, які б виявляли зв’язок між дефіцитом кальцію й остеопорозом у тварин.

У 1960 році B. Nordin. опублікував огляд таких досліджень, але всі вони були малодостовірними внаслідок нестандартної оцінки результатів і малих вибірок. Остеопороз у цих дослідженнях часто ототожнювали з остеомаляцією та остеопенією, що свідчить про відсутність діагностичних (морфологічних і лабораторних) критеріїв.

Наступним кроком у вивченні остеопорозу і ролі препаратів кальцію у його профілактиці та лікуванні був ряд досліджень (V. Matkovic, B. Ettinger, K. Thomson), присвячених залежності рівня захворюваності на остеопороз у різних географічних широтах від вмісту кальцію у раціоні популяцій.

Автори відзначили більшу кісткову масу у жителів регіонів з вищим показником вживанням кальцію. Паралельно проводилося вивчення балансу кальцію в окремих популяціях і обгрунтовувалися добові норми споживання цього елементу для різних вікових категорій. Цікавими є результати декількох досліджень (Wheden, 1959, M. Harrison, 1961), які свідчать про зміни кісткової маси при добовому вживанні кальцію в дозах від 400 до 2400 мг. При цьому найбільший приріст спостерігався при споживанні 1000–1500 мг/добу. Автори не відмітили суттєвих змін при добовому вживанні кальцію понад 2000 мг.

При дослідженні балансу кальцію у хворих з різними видами остеопорозу відзначилося чітке збільшення кишкової абсорбції кальцію при вживанні його у дозах понад 1200 мг/добу (M. Harrison, «Lancet», 1961; B. Nordin, 1979).

У Сполучених Штатах майже третина жінок постменопаузального віку, які були обстежені в рамках Національного дослідження з вивчення здоров’я і харчування (National Health And Nutritional Examination Survey — HANES) 1976–1980 років, вживали на добу не більш як 400 мг елементарного (іонізованого) кальцію. Наступні широкомасштабні дослідження, проведені протягом 1988–1991 років, показали дуже незначне збільшення цього показника.

У червні 1994 року в США відбулася конференція з розробки консенсусу стосовно кальцію (NIH), резолюція якої щодо рекомендованих норм для різних категорій населення була схвалена спочатку Національним Інститутом здоров’я, а потім і комітетом ВООЗ. Норми, з певними змінами стосовно вагітних жінок, наводяться у таблиці 1.

Екперти ВООЗ (1996) рекомендують при всіх спірних питаннях із застосування препаратів кальцію в клінічній практиці дотримуватися саме цих доз.

На жаль, в Україні ситуація із добовим вживанням елементарного кальцію досить невтішна. Дослідженнями співробітників Інституту геронтології АМН України було встановлено, що вміст кальцію в харчовому раціоні жінок української популяції є значно нижчим від рекомендованих норм (В.В. Поворознюк; Н.В. Григор’єва, 2001). Це нерозривно пов’язано з високою частотою у жінок патологічних переломів кісток типової локалізації (хребет, шийка стегна, головка променевої кістки). Особливої уваги заслуговують дані щодо кількості кальцію в добовому раціоні дітей 10–13 років у міській і сільській місцевостях, що складає 700–400 мг і менше у 28–100% дітей, залежно від місцевості, при віковій нормі 1200–1500 мг елементарного кальцію на добу.

Вітамін D і його похідні — ще один напрямок наукових досліджень, присвячених проблемі остеопорозу. Перші повідомлення про комбіноване застосування кальцію і вітаміну D3 в клінічній практиці датовані 1926 роком (Stewart C.Percival, «Calcium metabolism. Physiological rewievs», 1926), де підкреслюється, що для нормального засвоєння організмом кальцію шляхом кишкової абсорбції необхідні такі фактори, як відповідний показник кислотності (рН), наявність фосфатів і вітаміну D (рекомендовано риб’ячий жир).

Доцільність застосування вітаміну D разом із препаратами кальцію у хворих на остеопороз підтверджена кількома дослідженнями (A. Cannigia, 1963, J.C. Gallagher, 1973, B.L. Riggs, 1979), які стверджують, що значна кількість пацієнтів з остеопорозом має низьку абсорбцію кальцію в тонкій кишці. Механізм цього явища був остаточно з’ясований лише на початку 80-х років.

Вітамін D як хімічна сполука існує у двох формах: ергокальциферол (вітамін D2) і колекальциферол (вітамін D3). Більшість харчових продуктів містить саме вітамін D2, і в незначній кількості — D3. Основна трансформація D2 у D3 відбувається безпосередньо в організмі людини у капілярах шкіри під впливом світлових променів УФ-спектру. Отже, їжа є основним джерелом надходження вітаміну D в організм, а базовою сполукою складного метаболізму вітаміну D і його похідних є колекальциферол. Наступна ланка — перетворення метаболічно неактивного вітаміну D3 в активні гормоноподібні сполуки — a-кальцидол (25(ОН)D3) і кальцитріол (1,25(ОН)2D3). Перший утворюється в гепатоцитах при участі 25-гідроксилази печінки шляхом гідроксилювання. Із цієї сполуки в нирках утворюється один з найголовніших регуляторів кальцієвого обміну — кальцитріол, під впливом специфічної 1a-гідроксилази; недостатність цього ферменту обумовлює розвиток раннього остеопорозу.

Хворі з остеопорозом І типу мають недостатній рівень 1,25 (ОН)2 D3, що, можливо, пов’язано з низьким фоновим рівнем паратиреоїдного гормону, який безпосередньо посилює абсорбцію кальцію з просвіту тонкої кишки (Gallagher, 1980). Паратиреоїдний гормон діє дуже швидко; натомість кальцитріол — від кількох годин до декількох днів, забезпечуючи постійний процес всмоктування кальцію.

Абсорбція кальцію в тонкій кишці — унікальний за своєю складністю процес, який залежить від багатьох факторів і часто порушується. За даними різних джерел, вітамін D3 здатний підвищити об’єм всмоктування в кишці на 30-80%. Чітке розуміння цього процесу необхідне лікареві для правильного вибору препаратів кальцію і вітаміну D для профілактики і лікування остеопорозу.

Чисельними дослідженнями встановлено, що однією з точок прикладання кальцитріолу є ентероцит і синтез у ньому кальбіндіну D. Ця глікопротеїдна сполука міститься на поверхні мембран ентероцитів і зв’язує іонізований кальцій у просвіті кишки. На сьогодні відомо (Dempster DW, 1995), що на експресію кальбіндіну D впливають вітамін D3 їжі, глюкоза і галактоза. Цікаво, що у деяких жінок з постменопаузальним остеопорозом була встановлена непереносимість молочних продуктів, пов’язана із недостатністю ферменту галактази і, як наслідок, нерозщепленням молочного цукру до глюкози і галактози, які прямо впливають на абсорбцію кальцію. Таким хворим показаний саме карбонат кальцію (A.D. Newcomer, 1978). Для повноцінного зв’язування іонізованого кальцію кальбіндіном D необхідний гідроліз кальцієвої солі в шлунку і тонкій кишці, достатність якого залежить від виду кальцієвої солі і рН.

Кальбіндін D переносить іони кальцію через цитозоль ентероцита до своєрідного насосу на протилежному боці клітинної мембрани, яка містить Са-АТФазу. Процес виходу кальцію у кров’яне русло є енергозалежним і порушується при запально-дистрофічних ураженнях тонкої кишки.

Вищенаведений механізм забезпечується нормальним функціонуванням усіх біохімічних ланок — від моменту надходження солей кальцію з їжею до повної абсорбції у кров’яне русло.

Тривалий час використовувалися схеми із роздільним застосуванням солей кальцію і вітаміну D3; при цьому співвідношення доз кальцію і вітаміну D було різним, що обумовлювало „мозаїчність“ результатів. Наприклад, у дослідженні M. Chapuy (Франція) серед 3000 пацієнтів із сенільним остеопорозом (середній вік — 84 роки), які отримували препарати кальцію у дозі 1000 мг/добу і холекальциферол у дозі 800 МО/добу ризик патологічних переломів шийки стегна знизився до 2,4 % (плацебо — до 4,2% в популяції). При цьому достовірно підвищився рівень 25(ОН)D3 у плазмі (ознака ефективності лікування). Роздільна комбінація тієї ж дози кальцію і 400 МО/добу вітаміну D3 у 2600 пацієнтів похилого віку не продемонструвала достовірно суттєве зниження частоти переломів (P. Lips et al.; 1994).

Орієнтовна потреба здорової дорослої людини у вітаміні D становить 400 МО/добу. В той же час, для європейських країн, де не практикується збагачення продуктів харчування вітаміном D, експерти ВООЗ рекомендують дотримуватися доз 400–800 МО, особливо людям похилого віку. Дози вітаміну D3, які застосовуються у хворих на остеопороз з лікувальною метою, є варіабельними. Наприклад, інколи абсорбція кальцію в кишечнику збільшувалась при використанні дози 1000 МО/добу, але більшість випадків вимагали призначення вищих доз — 10–20 тисяч МО/добу (до 40 тисяч МО/добу), при цьому критерієм ефективності такої терапії були позитивний баланс кальцію в організмі збільшення рівня 25(ОН)D3 в плазмі крові (В. Nordin; A. Horsman, 1980).

Розглянемо деякі акценти безпеки тривалого використання вітаміну D.

Описані токсичні ефекти від застосування добових доз вітаміну D у 50–100 тисяч МО — гіперкальціємія, гіперкальціурія і нефрокальциноз. Безпечнішим є застосування активних метаболітів вітаміну D — a-кальцидолу і кальцитріолу, але для них характерний більший відсоток побічних ефектів при тривалому використанні.

Попри те, поєднане застосування відносно високих доз кальцію і вітаміну D3 є безпечним стосовно ниркових конкрементів та відкладання кальцієвих солей у інших органах і тканинах (G.C. Curhan еt al., 1993). Фізіологічні добові дози 400–800 МО і середні терапевтичні дози у лікуванні остеопорозу 1000–3000 МО можуть бути визнані як безпечні при тривалому (місяці–роки) застосуванні щодо розвитку ознак кумуляції і D-гіпервітамінозу (G.R. Peterson, 1997).

Спеціалісти Американського Національного фонду з вивчення остеопорозу розробили рекомендації, які безпосередньо стосуються комбінацій кальцію і вітаміну D у лікуванні і профілактиці остеопорозу.

• Для призначення кальцію та вітаміну D не обов’язково визначати мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ).

• Профілактика препаратами кальцію економічно ефективна навіть у жінок з нормальним МЩКТ.

• Призначення вітаміну D (400–800 МО/добу) особливо економічно ефективне у осіб похилого та старечого віку, що мають схильність до його дефіциту.

• На фоні лікування препаратами кальцію ризик переломів знижується не менш ніж на 10%.

• У хворих на остеопороз лікування препаратами кальцію та вітаміну D знижує ризик переломів кісток скелету на 30%.

• Незалежно від застосування інших антиостеопоротичних препаратів, кальцій та вітамін D не повинні бути у дефіциті.

Отже, комбінація „кальцій плюс вітамін D“ може вважатися базовою для лікування будь-якого виду остеопорозу: при цьому їх можна поєднувати з іншими препаратами: бісфосфонатами, кальцитоніном, біофлавоноїдами, замісною гормональною терапією.

Для того, щоб визначити, якому засобу надати перевагу, необхідно розглянути основні групи препаратів кальцію та вітаміну D3.

1. Монокомпонентні солі кальцію.

2. Комбінації кальцію та вітаміну D3 в одному препараті.

3. Комбінації кальцію, вітаміну D3, мікроелементів та інших компонентів в одному препараті.

4. Біологічно активні домішки.

Перша група була незамінною протягом багатьох років, коли йшлося про препарати кальцію. Це — органічні й неорганічні солі: хлорид, глюконат, гліцерофосфат, малеат, цитрат, карбонат, лактат, фосфати тощо. При дисоціації цих солей у ШКТ утворюється різна кількість іонізованого або елементарного кальцію, який всмоктується. Вміст іонізованого кальцію в його солях наведено в таблиці 2.

Ці препарати є доступними для широких кіл населення, але для досягнення суттєвих ефектів на рівні кісткової тканини необхідно вживати досить високі дози (наприклад, багато пігулок глюконату кальцію) із відповідним збільшенням побічних ефектів (запор, подразнення слизової шлунку, диспепсія тощо). Поєднане застосування солей кальцію з препаратами вітаміну D2 або D3 вимагає корекції дози для оптимального співвідношення Са/вітамін D.

Деякі з вищенаведених солей, завдяки повному гідролізу в просвіті ШКТ і високому вмісту іонізованого кальцію (карбонат, цитрат), увійшли до складу комбінованих препаратів кальцію і вітаміну D.

Тривалий час у фармакологічних лабораторіях проводилася розробка комбінованих препаратів кальцію і вітаміну D3 в одній препаративній формі, яка б мала високі показники вмісту іонізованого кальцію, абсорбції в ШКТ, оптимальне співвідношення двох компонентів і була безпечною при тривалому використанні. Отриманий препарат Кальцій-D3 Нікомед, поєднав у собі ці характеристики. До його складу увійшло 1250 мг екологічно чистого карбонату кальцію (що відповідає 500 мг іонізованого кальцію) і 200 МО холекальциферолу — вітаміну D3. Препарат був створений на жировій основі — ефірному апельсиновому маслі, що забезпечило додаткові умови для абсорбції жиророзчинного вітаміну D3 в ШКТ.

КальцІй-D3 Нікомед у формі жувальних пігулок має приємний апельсиновий смак і придатний для застосування у дітей. Препарат пройшов числені клінічні випробовування, його ефективність підтверджена лабораторно й інструментально. Зокрема, дослідженням у групі жінок постменопаузального віку встановлено, що профілактичний прийом препарату протягом 12 місяців достовірно знижує ризик патологічних переломів типових локалізацій за рахунок збільшення мінеральної щільності кісткової тканини (M. Urabe et al, 1995). При дослідженні 58 жінок віком 52–70 років Кальцій-D3 Нікомед призначався по 2 пігулки на добу протягом 1 року; ефект контролювався визначенням до, під час і після лікування МЩКТ рівня паратиреоїдного гормону, лужної фосфатази та іонізованого кальцію крові. Така схема дозволяє уповільнити втрати кісткової маси в проксимальних відділах стегна і хребті у жінок в постменопаузі. Підтверджена висока безпечність препарату при тривалому застосуванні (Л.Я. Рожинська, 2001). У складних екологічних умовах низки регіонів України особливого значення набуває проблема постменопаузального остеопорозу при ранній постменопаузі у жінок, що зазнали радіаційного опромінення. Включення Кальцій-D3 Нікомеду в комплекси із засобами негормональної корекції і замісної гормональної терапії сприяло збільшенню кісткової щільності за даними денситометрії (Т.Ф. Татарчук, С.І. Регеда, 2002).

Окремі роботи присвячені застосуванню препарату в ортопедо-травматологічних хворих з остеопорозом — у відновний період після втручань з приводу патологічних переломів у типових місцях (В.Б. Лузянін, В.Д. Усіков, 2000, В.О. Родічкін, О.В. Ролик, 2002).

Проведено дослідження осіб похилого віку (66±0,8 років, вибірка — 190 пацієнтів), які мали дефіцит кальцію у добовому раціоні, на засвоюваність комбінованого препарату Кальцій-D3 Нікомед у порівнянні з роздільною комбінацією карбонату кальцію і вітаміну D3 (J.L. Thomas et al, 1996). Дослідження показало вищу засвоюваність — 73% для Кальцій-D3 Нікомеду у порівнянні з роздільною неадаптованою схемою (42%).

Досить цікавими є результати застосування препарату в акушерській практиці для профілактики остеопенічного синдрому у вагітних з гестозами (порушення обміну кальцію), особливо у третьому триместрі, коли відбувається активне захоплення кальцію плодом із кров’яного русла матері для мінералізації власних кісток (Е.А. Щербавська, Є.А. Кочеткова 2001), які показали абсолютну безпеку щодо ранньої оссифікації тім’ячка та інших тканин, а також достовірне збільшення рівня 25(ОН)2D3 у крові матері через 2 місяці. Окрім цього, опублікований досвід (В.В. Чуб, В.В. Сімрок, І.В. Чібісова, 2001) у застосуванні Кальцій-D3 Нікомеду в профілактиці порушень пологової діяльності, а також у профілактиці і лікуванні післяпологових тазових болей.

У стоматологічній практиці Кальцій-D3 Нікомед застосовувався з метою остеотропної патогенетичної терапії захворювань пародонту (Л.Я. Зазулєвська, С.В. Клімова, 2000). Призначався трьохмісячний, основний і два додаткові курси по 1 місяцю/рік — по 1–2 пігулки препарату на добу увечері. Ефективність оцінювалася за клінічними критеріями, функціональними пробами на кровоточивість ясен, даними рентгенографії, які показали повну або часткову регресію симптомів ураження пародонту. Це дозволяє ширше впроваджувати препарат Кальцій-D3 Нікомед у стоматологічну практику.

Отже, серед комбінованих препаративних форм Кальцію і вітаміну D3 Кальцій-D3 Нікомед має такі переваги:

• зручна для застосування форма — жувальні пігулки з приємним апельсиновим смаком;

• еквівалентна комбінація карбонату кальцію (500 мг іонізованого кальцію) і холекальциферолу (200 МО);

• жирова основа пігулки;

• оптимальним є вживання 2 пігулок на добу ввечері;

• безпечність при тривалому застосуванні (1 рік і більше);

• висока якість — екологічно чистий карбонат кальцію з Норвегії ;

• ефективність препарату доведена численними дослідженнями.

Слід звернути увагу на той факт, що більшість з багатокомпонентних препаратів кальцію, вітаміну D, комплексів вітамінів і мінералів не мають достатнього числа досліджень клінічної ефективності відповідно до стандартизованих критеріїв ефективності комбінованих препаративних форм у профілактиці та лікуванні остеопорозу (J. Melton III, 1998), тому слід віддати перевагу препаратам, ефективність яких доведена клінічно.

Таблиця 1. Рекомендовані добові норми кальцію для різних категорій населення
Категорії населення	Доза Са мг/добу
Немовлята і діти грудного віку
до – 6 місяців	400
6 місяців – 1 рік	600
Діти
1–5 років	800
6–10 років	800–1200
Підлітки, дорослі віком до 24 років
11–24 роки	1200–1500
Чоловіки
25–65 років	1000
старші за 65 років	1500
Жінки
25–50 років	1000
старші за 50 років (постменопаузальні)
ті, що отримують естрогени	1000
ті, що не отримують естрогени	1500
старші за 65 років	1500
вагітні і годувальниці
до 19 років	1600
старші за 19 років	1200

Таблиця 2. Вміст іонізованого кальцію в його солях
Солі кальцію	Вміст Са у мг в 1 г солі
Кальцію карбонат	400
Кальцію хлорид	270
Кальцію фосфат двухосновний ангідрид	290
Кальцію фосфат двухосновний дігідрид	230
Кальцію фосфат трьохосновний	400
Кальцію гліцерофосфат	191
Кальцію цитрат	211
Кальцію лактат	130
Кальцію глюконат	90