Публікації. Матеріали дисертаційної роботи представлені в    1 монографії, 30 статтях (6 з них одноосібні) у наукових фахових журналах, рекомендованих ВАК України; 36 тезах та матеріалах національних та міжнародних конференцій, симпозіумів, конгресів, з'їздів; отриманий патент України (№ 14734).
Структура та обсяг дисертації. Робота викладена на 358 сторінках. Дисертація складається з вступу, огляду літератури, розділу «Матеріал та методи дослідження», п'яти розділів власних спостережень, обговорення, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури (100 кирилицею й 300 латиницею). Робота ілюстрована 67 рисунками, містить 50 таблиць.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Контингент обстежених та методи дослідження. Для рішення поставлених завдань було обстежено 410 здорових людей у віці від 20 до 79 років, які знаходилися на стаціонарному і амбулаторному обстеженні у загально-терапевтичному та кардіологічному відділеннях Інституту геронтології АМН України. Всі обстежені люди не мали ознак гострих та хронічних захворювань будь-якої етіології і за станом здоров'я відповідали віковим нормативам, розробленим в Інституті геронтології АМН України. Контингент обстежених людей був розділений на три вікові групи: 20-39 роки – молодий, 40-59 років – зрілий, 60-79 роки – похилий вік (табл. 1).
Всі обстежувані люди одержували стандартне харчування, перебували на вільному режимі з мінімальним рівнем щоденної фізичної активності. Тривалість нічного сну становила, у середньому, вісім годин (22.30 - 6.30).
Таблиця 1
Контингент обстежених осіб
Для з'ясування вікових змін ВРС здійснювали безперервну реєстрацію ЕКГ протягом доби за допомогою холтерівського монітора «Кардиотехника 4000-АД» (фірма «Инкард», Росія). Спектральний аналіз коливань шкірного кровотоку виконаний за допомогою лазерного флоуметра «BLF 21D» (фірма «Transonic S. Inc.», США).
Для з'ясування механізмів вікових змін ВРС проводилися медикаментозні проби з атропіном, мезатоном і пропранололом, а також пасивна ортостатична проба з допомогою поворотного столу і щохвилинною реєстрацією ЧСС, АТ, ударного об’єму серця та безперервно – RR-інтервалів.
Для з'ясування вікових змін добових ритмів ССС і їх механізмів використовували реєстрацію ЧСС, АТ, RR-інтервалів протягом доби за допомогою холтерівського монітора, вимірювання температури тіла щогодини протягом доби за допомогою електронного термометра, визначення споживання кисню за допомогою автоматичного газоаналізатора «Oxicon-4» (фірма «Minhar», Нідерланди). Добові ритми продукції катехоламінів вивчали шляхом визначення їх екскреції із сечею (за допомогою рідинного хроматографа «System-360», Німеччина) о 9-й, 15-й, 21-й та 3-й годині доби. Добові ритми мелатонінутворюючої функції епіфіза вивчали шляхом визначення концентрації в крові мелатоніну (радіоімунним методом з використанням стандартних наборів фірми «DPC», США) у ті ж години.
Для відтворення стану психоемоційної стресорної напруги застосовували комп'ютерне завдання вибору (розробка автора сумісно з к.мед.н. І.А. Антонюк-Щегловою). Навантажувальні тести виконувалися на велоергометрі з реєстрацією ЧСС, АТ та RR-інтервалів.
Для визначення реакції організму на гіпоксичний вплив нами проводилася функціональна гіпоксична проба з постійним рівнем гіпоксії (12 % О₂) протягом 10 хвилин. При проведенні гіпоксичної проби щохвилини моніторували насичення крові киснем (SpО₂), показники центральної гемодинаміки – ЧСС, АТ, а також безперервно - RR-інтервали за допомогою кардіомонітора «UM-300» (фірма «ЮТАС», Україна).
Гіпоксичні тренування проводилися на апаратному комплексі «Гипотрон» (Україна), під контролем вмісту О₂ у вдихуваному повітрі. Курс тренувань складався з 10 щоденних сеансів, кожний з яких містив у собі цикли, що чергуються, 5-хвилинного дихання гіпоксичною сумішшю та 5-хвилинного дихання атмосферним повітрям (усього 3-п'ятихвилинних цикла дихання гіпоксичною сумішшю).
Фізичні тренування проводилися на рівні порогу анаеробного обміну (індивідуально для кожного) 25-30 хв. 5 разів на тиждень щодня протягом 3, 6 і 12 міс.
Мелатонін призначався по 3 мг перед сном протягом 14 днів. Епіталамін призначався 1 раз на 3 доби о 10-й годині ранку (10 мг в/м). Курс лікування складався з п'яти введень препарату.
Отримані дані оброблені методами варіаційної статистики з допомогою комп'ютерної програми «Statistica 6.0, StatSoft, USA». Розраховувались середні арифметичні величини показників, їх помилки та вірогідність розходжень середніх величин у різних групах відповідно до критерію t Стьюдента. Достовірними вважалися розходження при р<0,05.
Для визначення наявності зв'язків між показниками був використаний кореляційно-регресійний аналіз. З метою одержання рівнянь множинної регресії для оцінки функціонального віку застосована покрокова множинна регресія. Для оцінки ступеня синхронізації окремих ритмів використано кроскореляційний аналіз. Параметри добових біоритмів розраховувалися методом косінор-аналізу. Розроблена автором математична модель системи барорефлекторної регуляції використовувалась для аналізу даних ортостатичної проби.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Вікові зміни ВРС. У даній роботі використано аналіз ВРС для оцінки вікових змін вегетативної регуляції ССС при різних функціональних станах і стресових впливах на організм. Такі дослідження, на наш погляд, є актуальними, тому що вікові зміни вегетативної регуляції ССС відіграють важливу роль у розвитку вікової патології.
Як показали проведені дослідження, при старінні відбувається закономірне зниження значень стандартних показників ВРС (табл. 2). З віком вірогідно (p<0,05) зменшується як загальна варіабельність серцевого ритму (SDNN, SDNNi), так і коливання у діапазоні високих (RMSSD, pNN50, HF), низьких (LF), дуже низьких (VLF) і ультранизьких (SDANN , ULF) частот. При цьому зменшення ВРС було тим виразніше, чим вища частота коливань. Помірне зниження при старінні коливань ритму серця у діапазоні дуже низьких (VLF) і ультранизьких (ULF) частот свідчить про меншу вразливість гуморальної регуляції, у порівнянні з нервово-рефлекторною (Фролькіс В.В., Шевчук В.Г., Верхратський Н.С., 1977).
Вікові зміни високочастотних (HF) коливань ритму серця наведені на рисунку 1.

Таблиця 2
Середньодобові значення показників (М±m) варіабельності ритму
 серця у здорових людей різного віку

Показник	20-39 роки	40-59 років	60-79 роки
Часові показники
RR, мс	818 ±15	897±17	895±12*
SDNN, мс	154,2±4,0	137,1±4,0*	133,7±3,6*
SDNNi, мс	63,7±2,2	54,1±1,9*	47,3±1,3*
SDANN, мс	127,2±3,3	111,8±3,7*	114,3±3,2*
RMSSD, мс	36,7±1,7	30,1±1,4*	27,3±1,1*
pNN50, %	13,62±1,27	8,24±1,13*	5,94±0,59*
Триангулярний індекс, мс	30,1±1,4	26,6±1,4	25,8±1,1*
Спектральні показники
Потужність ULF, мс2	18784±1032	17004±1102	14888±865*
Потужність VLF, мс2	2124±142	1779±125	1318±79*
Потужність LF, мс2	1005±68	822±51*	549±33*
Потужність HF, мс2	631±57	461±39*	297±24*
LF/HF	1,58±0,11	1,78±0,08	1,85±0,07*

 (за даними добового моніторування RR-інтервалів)
Примітка.
* – розходження в порівнянні з людьми 20-39 років достовірні (р<0,05).
Зниження ВРС при старінні вказує на зменшення регуляторних впливів на синусовий вузол серця ВНС та гуморальних факторів. Значне зниження при старінні HF-коливань свідчить про зменшення парасимпатичного впливу на синусовий вузол, а зниження LF – про зменшення вегетативних впливів, пов'язаних з барорефлекторною активністю. При старінні вірогідно зростає величина співвідношення LF/HF (симпатовагусний індекс), що свідчить про домінування у людей похилого віку симпатичного відділу ВНС. З віком також знижується залежність між ВРС і тривалістю RR-інтервалів, що свідчить про зменшення чутливості серця до вегетативних впливів (рис.2).
Аналіз RR-інтервалів методами "теорії хаосу" показав, що динаміка ритму серця наближається за структурою до детермінованої хаотичної динаміки з низькою, фрактальною розмірністю. Розмірність аттрактору ритму серця при старінні вірогідно знижується (від 4,8±0,4 у молодих до 3,5±0,4 у людей похилого віку; p<0,05).
Рис. 1. Вікові зміни потужності HF-коливань (середньодобові значення).
Рис. 2. Залежність ВРС від тривалості RR-інтервалів та віку.
Дослідження також показали, що при старінні вірогідно знижується потужність LF-коливань шкірного кровотоку – від (5,03±0,41) п.о.² у молодих до (2,22±0,21) п.о.² – у людей похилого віку. З огляду на барорефлекторну природу цих коливань, можна зробити висновок про зниження при старінні активності симпатичної ланки барорефлекторної системи регуляції гемодинаміки.
Висока кореляція з віком середньодобової тривалості RR-інтервалів (RR) і індексу загальної ВРС (SDNNi) дозволила розробити метод оцінки функціонального віку (ФВ) вегетативної регуляції ССС:
ФВ ССС (років) = 38,45 + 0,08 RR (мс) – 0,915 SDNNi (мс);
r=0,72; p<0,001.
Вивчено вікові особливості вегетативної регуляції ССС при різних стресорних навантаженнях.
Фізичне навантаження. Дослідження показали, що для людей похилого віку навіть середнє по величині фізичне навантаження (50 Вт) є більш сильним стресором, у порівнянні з молодими людьми. Про це свідчать більше підвищення у них активності симпатичної нервової системи (зростання індексу напруги на 310±23 у молодих і на 660±22 у людей похилого віку, p<0,05), а також значне зменшення парасимпатичних і барорефлекторних впливів на ССС під час навантаження. У людей похилого віку спостерігається більш повільне відновлення показників гемодинаміки та вегетативної регуляції після навантаження.
Психоемоційне навантаження. Зміни хвильової структури серцевого ритму при психоемоційній напрузі у людей різного віку характеризуються збільшенням VLF-коливань, що свідчить про посилення симпатоадреналових впливів на ССС, і зменшенням LF-коливань, що вказує на ослаблення барорефлекторного контролю ССС. При цьому в людей похилого віку, порівняно з молодими, спостерігається більш значне збільшення VLF-коливань – на (20,1±2,1) % у літніх і (12,2±2,4) % у молодих людей (p<0,05) і більше зниження LF-хвиль – на (19,1±3,0) % у літніх і (8,1±3,7) % у молодих людей (p<0,05).
Установлена залежність гемодинамічної реакції при психоемоційній напрузі у людей похилого віку від індивідуальних особливостей вегетативної регуляції. Найбільший зв'язок з розвитком гіперреакції артеріального тиску при стресі мають такі чинники, як ослаблення барорефлекторних і парасимпатичних впливів на CCC, а також зрушення вегетативного балансу в бік домінування симпатичного відділу ВНС.
Гіпоксичне навантаження. Дослідження показали, що при старінні знижується стійкість до гіпоксії, про що свідчить більш виразна артеріальна гіпоксемія при диханні гіпоксичною газовою сумішшю. При цьому в людей похилого віку спостерігається більше зростання АТ і співвідношення LF/HF (збільшення на 0,12±0,05 у молодих і на 0,72±0,20 у людей похилого віку, p<0,05), що свідчить про більшу напругу їх симпатоадреналової системи у відповідь на гіпоксичний стрес.
Отже, більш виразна реакція симпатоадреналової системи на різні стресорні чинники у старих людей свідчить про зниження стійкості до стресу з віком.
Механізми вікових змін ВРС. Як показав аналіз даних літератури, основною причиною ВРС у діапазоні частот від 0,03 до 0,4 Гц є вегетативні (симпатичні й парасимпатичні) впливи на синусовий вузол передсердь, пов'язані з диханням (HF-коливання), які передаються через вагус, а також автоколивання в системі барорефлекторної регуляції АТ (LF-коливання), що передаються через вагус і симпатичні нерви. Доведено, що HF-коливання ритму серця виникають у відповідь на коливання АТ при диханні і опосередковуються, в основному, через барорефлекс. У той же час, коливання АТ й кровотоку в діапазоні частот LF являють собою автоколивання в системі барорефлекторної регуляції, які опосередковуються через симпатичні вазомоторні нерви.
Таким чином, в основі HF- і LF-ритмів лежать процеси в системі барорефлекторної регуляції АТ. Тому для пояснення вікових змін ВРС були вивчені вікові зміни значень параметрів барорефлекторної системи. З цією метою ми використали наступні методи: фармакологічні впливи на синусовий вузол серця та судини, ортостатичний вплив на гемодинаміку, дихання з різною частотою, а також аналіз математичної моделі барорефлекторної системи.
Фармакологічні впливи на синусовий вузол серця та судини. Проведені нами дослідження показали, що блокада М-холінорецепторів синусового вузла атропіном викликає виразні достовірні зрушення потужності LF- і HF-коливань ритму серця (табл. 3). При цьому у молодих людей HF-компонента серцевого ритму знижується в більшому ступені, ніж LF-компонента, а їх співвідношення істотно збільшується. Це свідчить про зрушення з віком вегетативного балансу у бік домінування симпатичного відділу ВНС. Такі зміни пов'язані з холінолітичною дією атропіну на синусовий вузол серця. У людей похилого віку вказані зрушення показників ВРС менш виразні, у порівнянні з молодими людьми. Це підтверджує наявність зниження парасимпатичного тонусу при старінні.
Проведені нами дослідження також показали, що блокада β-адренорецепторів пропранололом мало впливає на спектральну структуру ритму серця у молодих людей і викликає достовірні зрушення у людей похилого віку (табл. 3). У них росте потужність високочастотних коливань (HF) ритму серця, а співвідношення LF/HF значно зменшується. Вегетативний баланс зміщується в напрямку домінування парасимпатичного відділу ВНС. Наявність такого ефекту пропранололу на ВРС у людей старших вікових груп пов'язане з перевагою у них активності симпатичного відділу ВНС.
Для оцінки барорефлекторної чутливості нами використана фармакологічна проба з вазопресорним препаратом мезатон (в/м 0,15 мг/кг маси тіла). Як показали проведені дослідження, після введення мезатону співвідношення змін ЧСС і систолічного АТ на піку дії препарату, відоме як індекс чутливості барорефлексу, вірогідно зменшується з віком (1,01±0,11 у молодих і 0,45±0,09 у людей літнього віку, p<0,05). Це свідчить про зниження з віком чутливості барорефлексу до змін АТ.
Таблиця 3
Зрушення тривалості RR-інтервалів і спектральних показників ВРС під впливом атропіну та пропранололу у здорових людей різних вікових груп, %
Примітка. * – зрушення достовірні (р<0,05); # – p<0,05 у порівнянні з людьми 20-39 років.
Ортостатичні впливи на гемодинаміку. Проведені нами дослідження показали, що збільшення ЧСС у відповідь на зниження АТ при ортостатичному впливі з віком вірогідно знижується (від 30±3,2 % у молодих до 19±3,1 % у людей похилого віку; p<0,05). При цьому зменшується також зрушення потужності спектра серцевого ритму в діапазоні LF- і HF-коливань (табл. 4). Це свідчить про зниження з віком барорефлекторної реакції на ортостатичний вплив.
Варіабельність шкірного кровотоку при ортопробі змінюється аналогічно змінам ВРС (табл. 4). У людей похилого віку зрушення спектральних показників варіабельності шкірного кровотоку були вірогідно (p<0,05) менші у порівнянні з молодими людьми.
Таблиця 4
Зміни спектральних показників варіабельності ритму серця й шкірного кровотоку при пасивній ортопробі у здорових людей різного віку, %
Примітка. * – р < 0,05 у порівнянні з людьми 20-39 років;
ВШК – варіабельність шкірного кровотоку.
 
Отримані дані свідчать про зниження з віком реакції ВНС на ортостатичний стрес, що призводить до погіршення гемодинамічної компенсації зниження АТ і, таким чином, до ортостатичної нестійкості.
Дослідження показали, що при старінні змінюється й характер перехідного процесу при ортопробі. Він подовжується від (35,8±3,1) с у молодих до (49,2±3,3) с у людей похилого віку (p<0,05) і стає ригідним (зникають коливання). Все це свідчить про погіршення регуляторних характеристик барорефлекторної системи.
Дихання з різною частотою. Вивчено вплив частоти дихання на амплітуду дихальних хвиль ритму серця в людей різного віку – амплітудно-частотна характеристика барорефлекторної системи (рис. 3). Видно, що в області низьких частот дихання криві майже паралельні осі абсцис: зміна частоти дихання істотно не позначається на амплітуді коливань величини кардіоінтервалів (смуга пропущення системи). При подальшому зростанні частоти дихання відбувається швидке зниження амплітуди дихальних хвиль серцевого ритму. Показано, що у людей літнього віку амплітуда дихальних коливань ритму серця приблизно в 1,5 рази нижча (на всіх частотах дихання), ніж у молодих. Це також свідчить про зниження ефективності барорефлекторної стабілізації АТ при старінні.
Математичне моделювання системи барорефлекторної регуляції гемодинаміки. Аналіз системи барорефлекторної регуляції методами теорії автоматичного регулювання дозволив розрахувати динамічні параметри цієї системи як коливальної ланки 2-го порядку у людей різного віку (табл. 5). Аналіз показав, що при старінні істотно збільшується інерційність системи (постійна часу), знижуються її коливальні властивості (коефіцієнт згасання), зменшується ефективність регуляції (коефіцієнт динамічного посилення), збільшується період власних коливань системи.
Аналіз математичної моделі системи барорефлекторної регуляції гемодинаміки показав, що погіршення при старінні її регуляторних характеристик пов'язане з наступними причинами:
-     зменшенням чутливості барорецепторів;
-     зміною регуляторних характеристик вегетативних центрів;
-     зниженням чутливості синусового вузла серця до вегетативних впливів.
Усі ці чинники й призводять до зниження амплітуди HF- і LF-коливань ритму серця при старінні.
Рис. 3. Амплітудно-частотна характеристика системи барорефлекторної регуляції у здорових людей (молодий вік – суцільна лінія, літній вік – пунктирна лінія). Адх – амплітуда дихальних хвиль серцевого ритму.

Таблиця 5

Вікові зміни динамічних параметрів системи барорефлекторної
регуляції
Примітка. * – p<0,05 у порівнянні з людьми 20-39 років.
Вікові зміни добових ритмів ССС та їх механізми. Проведені дослідження показали, що при старінні значно знижується амплітуда добових ритмів ЧСС і АТ (табл. 6), спостерігається їх десинхронізація (в 30% випадків) та інверсія (в 7% випадків). Так, проведений нами крос-корреляційний аналіз показав, що у молодих людей має місце достовірний взаємозв'язок добових ритмів ЧСС і АТ, тобто їх синхронізація (r=0,4-0,5; p<0,05). При старінні цей взаємозв'язок значно слабшає (r=0,1-0,2; p>0,1). Такі зміни добових ритмів ССС у людей похилого віку можуть розцінюватися як розвиток десинхронозу. Крім того, як показав косінор-аналіз, у людей похилого віку відбувається зрушення фази добових ритмів показників ССС на більш ранній час доби (табл. 6).
Таблиця 6
Параметри добових ритмів у здорових людей різного віку
 (косінор-аналіз)
Примітка. * – p<0,05 у порівнянні з людьми 20-39 років.
Відомо, що ЧСС і АТ залежать, в основному, від рівня активності симпатичного й парасимпатичного відділів ВНС та концентрації катехоламінів у крові. Центральним ендокринним регулятором добових ритмів організму є епіфіз, що в нічний час доби продукує в кров свій гормон мелатонін. Цей гормон викликає вповільнення метаболічних процесів у клітинах та зниження активності симпатоадреналової системи. З огляду на вищевикладене, метою нашого дослідження було з'ясування зв'язку вікових змін добових ритмів ССС із віковими змінами добової динаміки симпатичного й парасимпатичного тонусу ВНС, секреції катехоламінів, мелатоніну та інтенсивності енергетичного метаболізму.
Вегетативна регуляція. Відомо, що адаптивні зміни гемодинаміки пов'язані з вегетативною регуляцією серцевої діяльності і тонусу судин. Тому вважається, що адаптація до змін активності організму протягом доби пов'язана із циркадіанними ритмами ВНС. Проведений нами крос-кореляційний аналіз показав виразний зв'язок добових коливань вегетативної активності й показників ССС у молодих людей (r=0,5-0,6; p<0,05) та істотне його зменшення у людей похилого віку (r=0,3-0,4; p<0,1). Крім того, при старінні значно зменшується амплітуда добових ритмів симпатичного і особливо парасимпатичного тонусу ВНС (рис. 4).
Рис. 4. Добова динаміка парасимпатичного (HF) і симпатичного (LF/HF) тонусу у здорових людей різного віку
 (молодий вік – суцільна лінія, літній вік – пунктирна лінія).
Це дозволяє припустити, що однією з причин вікових змін добових ритмів ССС є порушення циркадіанних ритмів ВНС.
Енергетичний метаболізм. Відомо, що рівень енергетичного метаболізму в тканинах визначає величину кровотоку, тому що ССС повинна забезпечити доставку кисню, адекватну потребам в ньому тканин. Збільшення кровотоку, у свою чергу, відбувається при зростанні ЧСС і АТ. Тому між показниками енергетичного метаболізму та гемодинамікою існує причинно-наслідковий зв'язок.
Дослідження показали, що при старінні вірогідно знижуються добові коливання показників дихання і енергетичного метаболізму (температура тіла, споживання О₂, МОД). У людей похилого віку в нічний час доби зниження цих показників істотно менше, у порівнянні з молодими людьми. Так, споживання О₂ вночі зменшується на 28 % у молодих і лише на 13 % – у людей похилого віку (p<0,05). При цьому має місце достовірна кореляція ступеню нічного зниження показників енергетичного метаболізму та гемодинаміки. Все це дозволяє вважати вікові зміни добових ритмів енергетичного метаболізму однією з важливих причин відповідних змін добових ритмів ССС.
Секреція катехоламінів. Відомо, що катехоламіни (адреналін і норадреналін), як гормони стресу, збільшують ЧСС і АТ. У денний час доби їх продукція й рівень у крові закономірно збільшуються, а вночі – зменшуються. Це викликає відповідні зміни гемодинаміки.
 Нами показано, що при старінні знижується екскреція адреналіну в денний час доби. При цьому циркадний індекс адреналіну при старінні вірогідно (p<0,05) зменшується (1,84±0,13 у молодих і 1,41±0,14 у людей похилого віку). Це свідчить про зниження амплітуди добового ритму секреції адреналіну у людей похилого віку.
Виявлені зміни добових ритмів симпатоадреналової активності можуть бути однією із причин зменшення з віком амплітуди добових ритмів показників ССС. Дійсно, як показав кореляційний аналіз, між екскрецією адреналіну в різний час доби й показниками гемодинаміки має місце достовірний зв'язок (r=0,37 у молодих і r=0,23 у людей похилого віку; p<0,05).
Секреція мелатоніну. Як відомо, основним гуморальним регулятором циркадіанних ритмів є гормон епіфіза мелатонін. У нічний час доби його продукція й рівень у крові багаторазово зростають, що призводить до зниження енергетичного метаболізму та симпатоадреналової активності й, в остаточному підсумку, ЧСС і АТ. Тому можна було припустити, що вікове зниження амплітуди добового ритму ССС пов'язане з ослабленням продукції мелатоніну при старінні.
Дійсно, проведені нами дослідження показали, що з віком значно зменшується концентрація мелатоніну в крові у нічний час доби –(128,7±30,9) нг/л у молодих і (46,8±13,5) нг/л – у людей похилого віку о 3-й год. ночі (p<0,001). В осіб з недостатньою нічною продукцією мелатоніну виявлена менша амплітуда добових ритмів ЧСС, АТс, АТд і варіабельності серцевого ритму. Ці зміни корелювали у багатьох обстежених зі зсувом акрофаз добових ритмів, десинхронізацією ритмів ССС і вегетативної регуляції. Характерним для людей похилого віку з низькою продукцією мелатоніну було менше зниження вночі АТ й ЧСС, що може бути наслідком недостатнього посилення парасимпатичних впливів на ССС. Це є підставою для проведення корекції порушень добового ритму концентрації мелатоніну в осіб з низькою нічною продукцією гормону.
Отже, механізми вікових змін добових ритмів ССС можна представити так: зниження мелатонінутворюючої функції епіфіза → зменшення амплітуди добових ритмів вегетативної нервової й ендокринної систем → зменшення амплітуди добових ритмів ССС.
З огляду на складність визначення концентрації мелатоніну в плазмі крові в клінічній практиці, нами розроблена формула для оцінки мелатонінутворюючої функції епіфіза, заснована на кореляції між нічною продукцією мелатоніну й амплітудою добових ритмів температури тіла та артеріального тиску. Для цього було використано метод покрокової лінійної регресії. Отримано наступну формулу, що дозволяє розрахувати концентрацію мелатоніну в крові о 3-й годині ночі і в такий спосіб оцінити функцію епіфізу:
М = 1856 Тці + 78,3 ATc_ці – 1921;         r=0,71; p<0,001.
Де: М – концентрація мелатоніну о 3-й год. ночі, нг/л;
Тці – циркадний індекс оральної температури (відношення значень температури о 3-й год. дня і о 3-й год. ночі);
АТc_ці – циркадний індекс систолічного артеріального тиску (відношення значень систолічного артеріального тиску о 3-й год. дня і о 3-й год. ночі).
Перевірка отриманої формули показала досить високу кореляцію між розрахунковим і реальним рівнем мелатоніну в крові, що дозволяє використовувати її в клінічній практиці.
Хронобіологічний вік. На основі отриманих даних про вікові зміни ВРС протягом доби нами розроблено метод оцінки функціонального віку циркадіанної системи, а саме хронобіологічного віку. Формула для розрахунку хронобіологічного віку отримана методом покрокової множинної регресії на основі даних обстеження здорових людей віком від 20 до 79 років. Були відібрані показники ВРС та їх циркадні індекси, які найбільше корелюють з віком. Отримано наступну формулу розрахунку хронобіологічного віку (ХБВ):
ХБВ = 54,4 – 0,03 HF + 14,4 HFці;   r=0,72; p<0,001.
Де: ХБВ – хронобіологічний вік, роки;
HF – високочастотні коливання серцевого ритму, мс² (середньодобові значення);
HFці – циркадний індекс високочастотного компонента ритму серця (відношення день-ніч HF).
Отримана формула була використана для оцінки хронобіологічного віку в групі людей похилого віку зі зниженою продукцією мелатоніну епіфізом. Розрахований у них хронобіологічний вік виявився істотно вище паспортного, в середньому на 18±5,3 років, що свідчить про прискорене старіння цих людей.
Ультрадіанні ритми вегетативної регуляції ССС. Нами були вивчені вікові зміни ультрадіанних ритмів вегетативної регуляції ССС. Дослідження показали, що при старінні вірогідно (p<0,01) знижується ВРС у діапазоні ультраповільних хвиль (рис.5).
Також було показано, що з віком зменшується амплітуда двохгодинних ультрадіанних ритмів ВНС і трохи подовжується їх період. Такі зміни ультрадіанних ритмів у літньому віці підтверджують загальну концепцію про вгасання біологічних ритмів при старінні.
У той же час, ступінь зниження з віком двохгодинних коливань показників вегетативної регуляції ССС значно менша, ніж ступінь зниження коливань, пов'язаних з нервово-рефлекторною регуляцією ССС (LF, HF). Це свідчить про більшу збереженість ультрадіанних ритмів у людей похилого віку. Ці ритми характеризують гуморальну регуляцію ССС, яка філогенетично більш давня порівняно з нервово-рефлекторною.
Рис. 5. Вікові зміни потужності ULF-коливань (середньодобові значення).
Інфрадіанні ритми вегетативної регуляції ССС. Основними вивченими біологічними ритмами з періодом більше доби (інфрадіанні ритми) є тижневі, місячні й річні ритми. Тижневі ритми у людей синхронізуються зі змінами їхньої трудової діяльності протягом тижня. Місячні ритми у багатьох живих організмів пов'язані з фазами Місяця, а річні ритми – із сезонними змінами протягом року. Ці ритми забезпечують адаптацію організму до змін зовнішнього середовища і тому є адаптивними ритмами. У ряді досліджень показано, що частота серцево-судинної патології у людини змінюється відповідно до різних інфрадіанних ритмів [Дубров А.П., 1990; Комаров Ф.И., 2000]. Можна припустити, що певну роль у цьому грають ритми ВНС. Тому в даному дослідженні були вивчені інфрадіанні біологічні ритми ВНС у людей молодого й похилого віку.
Тижневі ритми. Проведений нами аналіз середньодобового рівня ЧСС, АТ й ВРС у різні дні тижня показав, що у понеділок, порівняно з іншими днями тижня, вірогідно (p<0,05) вище ЧСС, АТ і симпатовагусний індекс (LF/HF) у здорових молодих і літніх людей. Це свідчить про більшу денну активність симпатоадреналової системи у понеділок, у порівнянні з іншими днями тижня. Отримані дані дозволяють пояснити вірогідно більшу частоту серцево-судинних катастроф у понеділок тим, що перехід від відпочинку у вихідні дні до роботи в понеділок пов'язаний зі швидким ростом симпатоадреналової активності, що викликає напружене функціонування ССС. Вікових розходжень змін показників ССС і вегетативного тонусу в різні дні тижня не виявлено.
Таким чином, установлене в нашому дослідженні підвищення ЧСС, АТ і симпатичного тонусу в понеділок збільшує в цей день ризик розвитку гострої серцево-судинної патології. Це стосується в першу чергу людей похилого віку внаслідок наявності у них атеросклерозу та інших чинників ризику гострої судинної патології.
Місячні ритми. Отримані дані свідчать про наявність місячних ритмів показників ССС і вегетативної активності у здорових людей молодого і літнього віку (рис. 6). Порівняння середніх значень показників ССС і ВРС у різні фази Місяця показало, що в фазу молодика вищі показники ЧСС, АТ і спостерігається зрушення вегетативного балансу у бік більшої активності симпатичного відділу ВНС. Ці зміни можуть пояснювати більшу частоту гострої серцево-судинної патології в фазу молодика, у порівнянні з іншими фазами Місяця. Вікових розходжень змін показників ССС і вегетативного тонусу в різні фази Місяця не виявлено.
Рис. 6. Значення симпатовагусного балансу (LF/HF) у різні фази Місяця у здорових людей різного віку (молодий вік – світлі стовпчики, літній вік – темні стовпчики).
Сезонні ритми. Проведений аналіз показників ССС і ВРС у різні місяці року показав, що в зимовий період року вірогідно вище середньодобовий рівень ЧСС, АТ й симпатовагусного індексу, у порівнянні з літнім періодом, як у молодих, так і у людей похилого віку. Однак у людей похилого віку співвідношення величин симпатовагусного індексу в зимовий період року до літнього нижче, ніж у молодих людей. Це свідчить про зниження амплітуди сезонних ритмів при старінні.
Як свідчать отримані дані, вегетативний баланс узимку зрушений в напрямку домінування симпатичного відділу ВНС (рис. 7). Це можна пояснити тим, що взимку організм людини перебуває в стані температурного стресу. У людей похилого віку сезонні коливання секреції мелатоніну епіфізом менш виразні, у порівнянні з молодими [Asplund R. et al., 1995]. З отриманих даних можна зробити висновок про те, що з віком знижується амплітуда сезонних ритмів вегетативної регуляції ССС. Сезонні зміни вегетативної регуляції ССС можуть сприяти загостренню серцево-судинних захворювань у людей похилого віку в зимовий період року. З огляду на зв'язок патології ССС із вегетативними впливами на серце, реєстрація інфрадіанних ритмів ВНС має істотне клінічне значення.
Рис. 7. Сезонна динаміка симпатовагусного балансу (LF/HF) у здорових людей різного віку
(молодий вік – світлі стовпчики, літній вік – темні стовпчики).
Корекція порушень вегетативної регуляції ССС у людей похилого віку. Як показали проведені нами дослідження, при старінні значно знижується ВРС, зокрема, амплітуда регуляторних ритмів (HF, LF) ССС. Зниження амплітуди регуляторних ритмів свідчить про погіршення ефективності барорефлекторної регуляції ССС, що сприяє порушенням гомеостазу АТ. З метою поліпшення регуляторних характеристик барорефлекторної системи нами використані методи фізичних та гіпоксичних тренувань, які активують барорефлекс.
Фізичні тренування. Як показали проведені нами дослідження, індивідуалізовані фізичні тренування, навіть якщо вони початі в літньому віці, викликають сприятливі зміни вегетативної регуляції ССС у осіб похилого віку, збільшуючи парасимпатичний тонус – HF збільшується на (198±88) мс² (p<0,05). Для досягнення такого ефекту тривалість тренувального процесу має становити не менше 6 місяців. Спрямованість змін показників ВРС при фізичних тренуваннях протилежна спрямованості вікових змін ВРС, що дозволяє рекомендувати такі тренування в якості профілактичних засобів, що перешкоджають розвитку передчасного старіння.
Гіпоксичні тренування. Серед немедикаментозних методів впливу на регуляцію функцій організму заслуговують на увагу інтервальні нормобаричні гіпоксичні тренування, дія яких спрямована на активацію компенсаторних механізмів організму.
 Як показали проведені нами дослідження, під впливом гіпоксичних тренувань поліпшується вегетативна регуляція ритму серця, відбувається нормалізація вегетативного балансу у людей похилого віку – LF/HF зменшується на (0,39±0,13; p<0,05), внаслідок чого в них знижується функціональний вік ССС в середньому на (4,3±1,8) роки.
Корекція порушень добових ритмів ССС. Проведені нами дослідження показали, що при старінні знижується амплітуда добових ритмів ССС, збільшується частота десинхронізації та інверсії. Ці порушення зменшують адаптацію організму до зміни дня й ночі, знижують працездатність та стійкість людей похилого віку до стресових факторів. Показано, що в основі вікових порушень добових ритмів лежить недостатність мелатонінутворюючої функції епіфізу. Тому нами вивчалася можливість корекції добових ритмів у людей похилого віку за допомогою введення екзогенного мелатоніну та препарату, що стимулює його продукцію – епіталаміну.
Мелатонін. Як показали проведені нами дослідження, функціональна активність епіфізу знижена у 70 % людей похилого віку, що є передумовою застосування мелатоніну для корекції вікових порушень добових ритмів ССС. З’ясовано, що у людей похилого віку зі зниженою мелатонінутворюючою функцією епіфіза обмежені функціональні можливості організму та порушені добові ритми ССС, вегетативної регуляції, температури тіла. Під впливом екзогенного мелатоніну у 80 % людей похилого віку спостерігалося відновлення добового ритму секреції мелатоніну за рахунок підвищення нічного піку концентрації гормону в плазмі крові. У осіб зі зниженою функцією епіфіза екзогенний мелатонін поліпшував показники добових ритмів температури тіла, АТ, ЧСС і вегетативної регуляції (спостерігалось зниження симпатичної та підвищення парасимпатичної активності у нічний період доби – табл. 7).
Отримані дані дозволяють підсумувати, що у людей похилого віку із прискореним старінням ССС мелатонін нормалізує добові ритми організму. Спрямованість впливу мелатоніну на віко-залежні показники протилежна спрямованості їх змін при старінні. Загалом, це свідчить про можливості застосування мелатоніну для профілактики прискореного старіння у людей зі зниженою мелатонінутворюючою функцією епіфізу.

Таблиця 7
Зрушення ЧСС, АТ та ВРС під впливом курсового прийому
 Віта-мелатоніну у людей літнього віку
зі зниженою мелатонінутворюючою функцією епіфіза
Примітка.* – зрушення вірогідні (p<0,05).
Епіталамін. Як показали проведені нами дослідження, пептидний препарат епіфіза епіталамін стимулює мелатонінутворюючу функцію епіфіза у людей похилого віку зі зниженою функціональною активністю шишкоподібної залози. Так, в цій підгрупі під впливом епіталаміну концентрація мелатоніну о 3-й годині ночі зросла більш ніж в 2 рази – від (24,2±5,1) нг/л до (59,0±12,6) нг/л (p<0,05). Підвищення концентрації мелатоніну в плазмі під впливом епіталаміну супроводжувалось нормалізацією добових ритмів ССС і вегетативного тонусу.
Збереження здатності епіфізу до достатнього вироблення мелатоніну є чинником, що сприяє збереженню задовільного функціонального стану людей похилого віку. Пептидний препарат епіфіза епіталамін може використовуватися у людей похилого віку для корекції порушень добових ритмів мелатонінутворюючої функції епіфіза та нормалізації добових ритмів ССС.

ВИСНОВКИ
У дисертації представлено теоретичне узагальнення та нове рішення актуальної наукової проблеми визначення механізмів вікових змін біологічних ритмів серцево-судинної системи. Розроблено методи корекції порушень біологічних ритмів у людей похилого віку за допомогою фізичних і гіпоксичних тренувань, а також препаратами епіфіза – мелатоніном і епіталаміном.
Результати дослідження розширюють існуючі уявлення про механізми порушень біологічних ритмів в старості і відкривають нові можливості їх корекції у людей похилого віку.
1.                З віком відбуваються закономірні зміни основних біологічних ритмів серцево-судинної системи: регуляторних, циркадіанних, ультра- й інфрадіанних. Ці зміни, в основному, характеризуються зниженням амплітуди коливань – вгасанням ритмів. При цьому ступінь вікових змін різних ритмів неоднакова. Найбільшою мірою при старінні порушуються добові ритми.
2.                З віком знижується амплітуда регуляторних ритмів серцево-судинної системи (варіабельності ритму серця) в усіх частотних діапазонах спектра, зменшується їх фрактальна розмірність. Зниження амплітуди й потужності коливань ритму серця в діапазоні низьких (LF) і високих (HF) частот свідчить про зменшення регуляторних впливів на синусовий вузол серця симпатичної й парасимпатичної ланок вегетативної нервової системи.
3.                Ступінь вікових змін різних регуляторних ритмів серцево-судинної системи залежить від їх частоти: найбільше при старінні знижується потужність коливань високочастотних ритмів, менше – низькочастотних. Помірне зниження при старінні коливань ритму серця в області дуже низьких (VLF) та ультранизьких (ULF) частот свідчить про більше збереження гуморальної регуляції порівняно з нервово-рефлекторною.
4.                Зниження амплітуди регуляторних ритмів серцево-судинної системи при старінні пов'язано з віковими змінами барорефлекторної регуляції, а саме зменшенням барорефлекторної чутливості. Про це свідчить зниження реакції вегетативної нервової системи на ортостатичний вплив, глибоке дихання та введення мезатону.
5.                Аналіз математичної моделі системи барорефлекторної регуляції гемодинаміки показав, що погіршення при старінні її регуляторних характеристик пов'язане з наступними причинами:
–                   зменшенням чутливості барорецепторів;
–                   зміною регуляторних характеристик вегетативних центрів;
–                   зниженням чутливості синусового вузла серця до вегетативних впливів.
6.                При старінні розвивається вегетативний дисбаланс, який проявляється відносною перевагою симпатичного тонусу на фоні виразного ослаблення парасимпатичних і барорефлекторних регуляторних механізмів. Внаслідок цього зменшується стійкість людей похилого віку до стресових впливів – фізичного та психоемоційного навантаження, гіпоксії. Для корекції вегетативного дисбалансу у людей похилого віку можуть бути використані фізичні та гіпоксичні тренування.
7.                У людей похилого віку розвиваються явища десинхронозу, про що свідчить значне зниження амплітуди добових ритмів серцево-судинної системи, випереджальне зрушення фази добових ритмів, їх десинхронізація (в 30 % випадків) та інверсія (в 7 % випадків).
8. Механізми порушень добових ритмів серцево-судинної системи при старінні пов'язані з віковими змінами вегетативної регуляції, симпатоадреналової активності та енергетичного метаболізму. Зниження амплітуди добових ритмів серцево-судинної системи з віком вірогідно (p<0,05) корелює зі зменшенням амплітуди добових ритмів парасимпатичного тонусу, циркадних коливань секреції катехоламінів та енергетичного метаболізму.
9. В основі вікових змін усіх вивчених добових ритмів лежить зниження мелатонінсекретуючої функції епіфізу, про що свідчать наступні факти:
–                   значне зниження нічної продукції мелатоніну з віком;
–                   значне зниження амплітуди добових ритмів ЧСС, АТ, температури тіла, споживання кисню, вегетативного тонусу у людей похилого віку з низькою нічною продукцією мелатоніну.
10.           Відновлення ритму мелатоніну у людей похилого віку зі зниженою мелатонінсекретуючою функцією епіфізу (за допомогою введення мелатоніну або епіталаміну) сприяє нормалізації добових ритмів серцево-судинної системи, вегетативного тонусу та енергетичного метаболізму.
11.           У людей похилого віку зберігаються інфрадіанні (тижневі, місячні, сезонні) ритми вегетативної регуляції серцево-судинної системи. Перевага симпатичної активності в певній фазі цих ритмів може бути чинником, що спричиняє підвищення частоти виникнення серцево-судинних катастроф у людей похилого віку і тому має враховуватися для їх профілактики.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1.                З метою виявлення порушень добових ритмів серцево-судинної та вегетативної нервової систем необхідно проводити добове моніторування ЧСС, артеріального тиску і варіабельності ритму серця.
2.                Для коректної оцінки показників варіабельності ритму серця при добовому моніторуванні ЕКГ необхідно враховувати розроблені нами вікові норми.
3.                Для оцінки функціонального віку вегетативної регуляції серцево-судинної системи і хронобіологічного віку рекомендується використовувати розроблені нами формули, засновані на дослідженні добової варіабельності ритму серця у здорових людей різних вікових груп (патент України №14734).
4.                Для нормалізації вегетативної регуляції серцево-судинної системи у людей похилого віку доцільно використовувати фізичні й гіпоксичні тренування.
5.                З метою нормалізації добових ритмів серцево-судинної системи у людей похилого віку доцільно використовувати препарати мелатоніну, призначаючи їх по 3 мг перед сном протягом 2 тижнів. Корекція мелатонінутворюючої функції епіфіза показана людям похилого віку з низьким нічним піком концентрації мелатоніну в плазмі крові (менше 40 нг/л о 3-й годині ночі).
6.                З огляду на складність визначення концентрації мелатоніну в плазмі крові, пропонуємо для практичного застосування розроблену нами формулу, що дозволяє оцінити мелатонінутворюючу функцію епіфізу (М), користуючись даними реєстрації добових ритмів температури тіла (Тці) та артеріального тиску (ATc_ці):
М = 1856 Тці + 78,3 ATc_ці – 1921 (див. стор. 19).
7. З метою підвищення продукції мелатоніну епіфізом у людей похилого віку рекомендується використовувати тканинний препарат епіфізу епіталамін (рекомендовано вводити 1 раз на 3 доби о 10-й годині ранку в дозі 10 мг, в/м). Курс складається з п'яти ін'єкцій.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1.  Писарук А.В. Амплитудно-частотная характеристика системы барорефлекторной регуляции сердечного ритма при старении // Пробл. старения и долголетия. – 1996. – № 1-2. – C. 41-44.
2.  Писарук А.В. Использование методов теории хаоса для анализа возрастных изменений вариабельности сердечного ритма // Пробл. старения и долголетия. – 1996. – 6. – № 3-4. – C. 151-155.
3.  Писарук А.В. Количественная оценка эффективности барорефлекторной регуляции сердечного ритма при старении // Пробл. старения и долголетия. – 1998. – 7. – № 2. – C. 108-112.
4.  Писарук А.В. Математическое моделирование системы барорефлекторной регуляции при старении // Пробл. старения и долголетия. – 1999. – № 2. – C. 136-143.
5.  Писарук А.В. Регуляторные ритмы гемодинамики: возрастные изменения // Пробл. старения и долголетия. – 2002. – Т. 11, № 1. – C. 3-11.
6.  Писарук А.В. Связь вариабельности ритма сердца у пожилых людей с фазами Луны // Проблемы старения и долголетия. – 2004. – Т. 13, № 4. – С. 476-485.
7.  О.В. Коркушко, А.В. Писарук, В.Б. Шатило, В.Ю. Лишневская, Н.Д. Чеботарев, Ю.Н. Погорецкий. Анализ вариабельности ритма сердца в клинической практике. Возрастные аспекты – К., 2002. − 192 с. (Особистий внесок здобувача полягає в аналізі літератури, узагальненні даних особистих досліджень і досліджень інших співавторів, написанні монографії).
8.  Коркушко О.В., Писарук А.В., Лишневская В.Ю. Суточные ритмы изменений функционального состояния сердечно-сосудистой системы и вегетативной регуляции при старении // Журн. АМН Украины. – 2002. – Т. 8, № 1. – С. 180-190. (Особистий внесок здобувача полягає у відборі пацієнтів, проведенні добового моніторування ЧСС, АТ, RR-інтервалів, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
9.  Коркушко О.В., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д. Циркадные ритмы кардиореспираторной системы при старении // Клиническая геронтология. – 2000. – Т. 6, № 7-8. − С. 6-12. (Особистий внесок здобувача полягає у відборі пацієнтів, проведенні добового моніторування дихання та RR-інтервалів, в формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
10.  Коркушко О.В., Шатило В.Б., Фролькис М.В., Ярошенко Ю.Т., Писарук А.В., Антонюк-Щеглова И.А. Особенности реакции организма людей пожилого возраста на стрессорное воздействие (физическую нагрузку) // Пробл. старения и долголетия. – 1993. – Т. 3. – № 3. – C. 184-192. (Особистий внесок здобувача полягає в формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
11.  Коркушко О.В., Писарук А.В. Суточные ритмы вегетативных влияний на сердечно-сосудистую систему при старении // Пробл. старения и долголетия. – 1999. – 8. – № 1. – C. 3-8. (Особистий внесок здобувача полягає у відборі пацієнтів, проведенні добового моніторування RR-інтервалів та аналізу ВРС, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
12.  Коркушко О.В., Шатило В.Б., Писарук А.В., Папуга М.С. Влияние физиологической дозы мелатонина на стрессовую реакцию сердечно-сосудистой системы у людей пожилого возраста // Журнал АМН Украины. – 2002. – Т. 8, № 3. – С. 599-608. (Особистий внесок здобувача полягає у формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
13.  Коркушко О.В., Писарук А.В., Шатило В.Б. Барорефлекторная регуляция сердечно-сосудистой системы при старении // Кровообіг та гемостаз. – 2004. – № 2-3. – С. 5-19. (Особистий внесок здобувача полягає у проведенні ортопроби та аналізі отриманих результатів).
14.  Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Шатило В.Б., Лабунец И.Ф., Писарук А.В. Суточные ритмы изменения функционального состояния сердечно-сосудистой системы и ее вегетативной регуляции у практически здоровых пожилых людей в зависимости от состояния мелатонинобразующей функции эпифиза // Журнал АМН Украины. – 2005. – Т. 11, № 1. – С. 136-146. (Особистий внесок здобувача полягає у відборі пацієнтів, проведенні добового моніторування ЧСС, АТ, RR-інтервалів, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
15.  Коркушко О.В., Писарук А.В., Лишневська В.Ю., Асанов Е.О., Чеботарьов М.Д. Вікові особливості реакції кардіореспіраторної системи на гіпоксію // Фізіологічний журнал. – 2005. – Т. 51, № 6. – С. 11-17. (Особистий внесок здобувача полягає у проведенні гіпоксичної проби з моніторуванням показників вентиляції, кровообігу та газообміну, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
16.  Коркушко О.В., Шатило В.Б., Писарук А.В., Магдич Л.В., Лабунец И.Ф. Влияние экзогенного мелатонина на суточный ритм мелатонинобразующей функции эпифиза у людей пожилого возраста // Журнал АМН України. – 2004. – Т. 10, № 2. – С. 393-401. (Особистий внесок здобувача полягає в формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
17.  Коркушко О.В., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д., Чеботарева Ю.Н. Возрастные изменения вариабельности ритма сердца // Журнал Амн України. – 2004. – Т. 10, № 4. – С. 756-768. (Особистий внесок здобувача полягає у відборі пацієнтів, проведенні добового моніторування RR-інтервалів та аналізі показників ВРС, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
18.  Антонюк-Щеглова И.А., Шатило В.Б., Писарук А.В. Особенности реакции сердечно-сосудистой системы на кратковременное экспериментальное психоэмоциональное стрессовое воздействие у людей пожилого возраста // Пробл. старения и долголетия. – 1994. – Т. 4. – № 2. – C. 220-226. (Особистий внесок здобувача полягає в розробці комп'ютерної програми психомоторного тестування, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
19.  Писарук А.В., Чеботарев Н.Д., Асанов Э.О. Возрастные изменения циркадных ритмов системы внешнего дыхания // Проблемы старения и долголетия. – 2001. – № 3. – С. 229-235. (Особистий внесок здобувача полягає у відборі пацієнтів, проведенні добового моніторування частоти дихання, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
20.  Коркушко О.В., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д., Лишневская В.Ю., Чеботарева Ю.Н. Вариабельность ритма сердца при старении и патологии кардиореспираторной системы // Клиническая геронтология. – 2002. – Т. 8, № 9. − С. 16-23. (Особистий внесок здобувача полягає у відборі пацієнтів, проведенні добового моніторування RR-інтервалів та аналізі показників ВРС, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
21.  Коркушко О.В., Ярошенко Ю.Т., Писарук А.В., Шатило В.Б. Комплексная оценка функционального состояния организма у лиц старших возрастных групп по данным нагрузочного тестирования // Пробл. старения и долголетия.– 2002.– Т. 11, № 4. – C. 370-380. (Особистий внесок здобувача полягає в формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
22.  Коркушко О.В., Писарук А.В., Лишневская В.Ю., Чеботарева Ю.Н. Вариабельность ритма сердца у здоровых лиц и пациентов с ишемической болезнью сердца пожилого возраста // Укр. кардіолог. журн. – 2002. – № 5. – С. 18-23. (Особистий внесок здобувача полягає в формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
23.  Писарук А.В., Шатило В.Б., Асанов Э.О. Влияние мелатонина на суточные ритмы температуры тела, гемодинамики и вариабельности сердечного ритма у пожилых людей // Проблемы старения и долголетия. – 2003. – Т. 12, № 1. – С. 35-44. (Особистий внесок здобувача полягає у відборі пацієнтів, проведенні добового моніторування ЧСС, АТ, температури тіла, RR-інтервалів, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
24.  Ярошенко Ю.Т., Писарук А.В. Влияние физических тренировок на вариабельность ритма сердца у здоровых людей пожилого возраста // Пробл. старения и долголетия. – 2003. – Т. 12, № 3. – С. 265-271. (Особистий внесок здобувача полягає в формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
25.  Писарук А.В., Лишневская В.Ю., Чеботарева Ю.Н., Леводо Д. Вегетативная регуляция гемодинамики при ортостатическом воздействии у здоровых и больных пожилого возраста с ИБС // Укр. кардіолог. журн. 2004. – № 5. – С. 21-25. (Особистий внесок здобувача полягає в формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
26.  Коркушко О.В., Писарук А.В., Асанов Э.О., Чеботарёв Н.Д., Лишневская В.Ю. Реакция сердечно-сосудистой системы на изокапническую гипоксию в пожилом возрасте // Український пульмонологічний журнал. – 2005. – № 1. – С. 46-48. (Особистий внесок дисертанта полягає у проведенні гіпоксичної проби з моніторуванням показників кровообігу та газообміну, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
27.  Коркушко О.В., Лишневская В.Ю., Асанов Э.О., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д., Дужак Г.В. Реакция системы микроциркуляции на гипоксию при старении // Кровообіг та гемостаз. – 2005. – № 1. – С. 39-43. (Особистий внесок дисертанта полягає у проведенні гіпоксичної проби з моніторуванням показників газообміну, участі в проведенні лазердоплерфлоуметрії, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
28.  Коркушко О.В., Писарук А.В., Шатило В.Б. Возрастные изменения барорефлекторных колебаний ритма сердца // Укр. кардіолог. журн. – 2007. – № 1. – С. 65-69. (Особистий внесок здобувача полягає у відборі пацієнтів, проведенні добового моніторування RR-інтервалів та аналізу ВРС, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
29.  Асанов Э.О., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д. Суточные ритмы вегетативной активности у пожилых людей: влияние гипоксических тренировок // Буковинський медичний вісник. – 2006. – № 4. – С. 205-207. (Особистий внесок здобувача полягає у проведенні добового моніторування RR-інтервалів і аналізі ВРС до та після гіпоксичних тренувань, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
30.  Коркушко О.В., Писарук А.В., Шатило В.Б. Суточные ритмы сердечно-сосудистой системы: возможные механизмы возрастных изменений // Журнал АМН України. – 2006. – № 3. – С. 540-549. (Особистий внесок здобувача полягає у відборі пацієнтів, проведенні добового моніторування ЧСС, АТ, RR-інтервалів, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
31.  Писарук А.В., Асанов Э.О. Влияние гипоксических тренировок на вегетативную регуляцию ритма сердца у пожилых людей // Пробл. старения и долголетия. – 2006. – № 1. – C. 60-65. (Особистий внесок дисертанта полягає в аналізі літератури, участі в дослідженні вегетативної регуляції, формуванні бази даних та аналізі отриманих результатів).
32.  Коркушко О.В., Асанов Э.О., Писарук А.В., Беликова М.В. Реакция симпатоадреналовой системы на гипоксический стресс у пожилых людей // Пробл. старения и долголетия. – 2007. – № 1. – С. 3-10. (Здобувач проводив аналіз отриманих результатів).
33.  Коркушко О.В., Асанов Э.О., Писарук А.В., Чижова В.П., Чеботарев Н.Д. Возрастные особенности функции эндотелия и микроциркуляции при гипоксическом стрессе // Кровообіг та гемостаз. – 2007. – № 2. – С. 15-19. (Особисто здобувачем проводилась гіпоксична проба, формування бази даних та аналіз отриманих результатів).
34.  Писарук А.В., Коркушко О.В., Лишневская В.Ю., Чеботарева Ю.Н. Циркадные ритмы гемодинамики и энергетического метаболизма при старении // Материалы XVI съезда Укр. Физиол. Общества. – Винница, 28-30 мая 2002 г. Фізіологічний журнал. – 2002. – Т. 48, № 2. – С. 151-152. (Особисто здобувачем проведено дослідження біоритмів та проаналізовано отримані дані).
35.  Писарук А.В., Асанов Е.О. Спосіб визначення функціонального віку організму людини. Патент України № 14734. – 15.05.2006. – Бюл. № 5. (Особисто здобувачем здійснено збір клінічного матеріалу, проведено статистичний аналіз, проаналізовано отримані дані).
36.  Методы анализа и возрастные нормы вариабельности ритма сердца. (Метод. рекомендации) / Состав. О.В. Коркушко, В.Б. Шатило, А.В. Писарук, Н.Д. Чеботарев, В.Ю. Лишневская. – К.: Ин-т геронтологии, 2003 – 24 с. (Особистий внесок здобувача полягає в аналізі літератури, узагальнені даних особистих досліджень, досліджень інших співавторів та написанні методичних рекомендацій).
37.  Писарук А.В. Изменения и взаимосвязь вариабельности сердечного ритма и артериального давления при старении // ІІІ Національний конгрес геронтологів і геріатрів України: Тези доповіді (26-28 вересня, 2000 р., Київ). – К.: Інститут геронтології, 2000. – С. 67.
38.  Писарук А.В. Вариабельность ритма сердца при старении // Матеріали І Української науково-практичної конференції «Порушення ритму серця – вікові аспекти» (19-20 жовтня 2000 р., Київ). – К.: Інститут геронтології, 2000, – С. 176-182.
39.  Писарук А.В. Метод оценки функционального возраста по данным анализа суточной вариабельности ритма сердца // Матеріали 2-ї науково-практичної конференції «Прискорене старіння та шляхи його профілактики» (18-19 жовтня 2001, Одеса ). – К.: Алкон, 2001. – С. 120-121.
40.  Писарук А.В. Вариабельность ритма сердца и периферического кровотока: спектральный анализ // Мікроциркуляція та її вікові зміни: Матеріали ІІ міжнародної конференції (Київ, 22-24 травня 2002 р.). – К.:Алкон, 2002. – С. 250-251.
41.  Писарук А.В. Вариабельность ритма сердца при старении: механизмы изменения // Матеріали I Міжнародної наукової конференції “Аналіз варіабельності ритму серця в клінічній практиці” (Київ, 24-25 жовтня 2002 р.).– Киев: ИВЦ “Алкон”. – С. 144-157.
42.  Писарук А.В. Вариабельность ритма сердца и гомеостаз // Тези доповідей Науково-практичного симпозіуму «Варіабельність серцевого ритму: від найсміливіших ідей до найпрактичнішого втілення». Вісник Харківського національного університету. – 2003. – № 581. – С. 75.
43.  Писарук А.В. Использование анализа вариабельности ритма сердца для оценки биологического возраста // Тези доповідей Науково-практичного симпозіуму «Варіабельність серцевого ритму: від найсміливіших ідей до найпрактичнішого втілення». Вісник Харківського національного університету. – 2003. – № 581. – С. 76.
44.  Писарук А.В. Хронобиологическая гипотеза развития и старения: ІУ Національний конгрес геронтологів і геріатрів України. (Київ, 11-13 жовтня 2005 р.). Тези // Проблемы старения и долголетия. – 2005. – Т. 14, приложение. – С. 45.
45.  Писарук А.В. Сезонные ритмы вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у пожилых людей: ІУ Національний конгрес геронтологів і геріатрів України (Київ, 11-13 жовтня 2005 р.). Тези. // Проблемы старения и долголетия. – 2005. – Т. 14, приложение. – С. 184-185.
46.  Shatilo V., Pisaruk A., Korkushko O., Chebotareva J. The effect of melatonin on cardiovascular system and body temperature circadian rhythms in elderly // V-th European Congress of Gerontology (July 2-5, – 2003. / Barselona/Spain). P.147. Abstr. 369. (Особисто здобувачем здійснено збір клінічного матеріалу та проаналізовано отримані дані).
47.  Писарук А.В., Партола А.В., Андрейчук А.В. Компьютерная система спектрального анализа колебаний периферического кровотока // Мікроциркуляція та ії вікові зміни. Матеріали українскої наукової конференції з міжнародною участю. Київ, 19-21 травня 1999 року. – С. 96. (Особисто здобувачем розроблена програма спектрального аналізу коливань кровотоку).
48.  Коркушко О.В., Писарук А.В., Чеботарёв Н.Д., Лишневская В.Ю., Асанов Э.О. Возрастные особенности вегетативной регуляции ритма сердца при изокапнической гипоксии // Клінічна та експериментальна патологія. – IV Національний конгрес патофізіологів України з міжнародною участю. – 2004. – № 2. – Т. III. – Ч. 2. – С. 529-531. (Проводив статистичну обробку матеріалу, аналізував отримані дані).
49.  Писарук Л.В., Писарук А.В. Коррекция вегетативного дисбаланса у пожилых людей с помощью иглорефлексотерапии // Матеріали І Української науково-практичної конференції «Порушення ритму серця: вікові аспекти» (19-20 жовтня 2000р., Київ). – К.: Інститут геронтології, 2000, – С. 12. (Дослідження вегетативного балансу проводились за допомогою комп’ютерної програми «КадіоСпектр», розробленої особисто здобувачем, ним же проаналізовано отримані дані).
50.  Писарук А.В., Чеботарев Н.Д. Возрастные и патологические изменения кардиореспираторной системы и вегетативного тонуса // Материалы Конгресса по патофизиологии, Москва, 9-12 октября 2000 г. (Особисто здобувачем здійснено збір клінічного матеріалу та проаналізовано отримані дані).
51.  Писарук А.В., Шатило В.Б. Коррекция нарушений суточных ритмов гемодинамики с помощью мелатонина // Матеріали 2-ї науково-практичної конференції «Прискорене старіння та шляхи його профілактики» ( 8-19 жовтня 2001, Одеса ) – К. : Алкон, 2001. – С. 159. (Особисто здобувачем здійснено збір клінічного матеріалу та проаналізовано отримані дані).
52.  Писарук А.В., Коркушко О.В., Лишневская В.Ю., Чеботарева Ю.Н. Циркадные ритмы гемодинамики и энергетического метаболизма при старении // Матер. XVI з'їзду Укр. фізіологіч. товариства. (Вінниця, 28-30 травня 2002 р.). // Фізіологіч. журнал. – 2002. – Т. 48, № 2. – С. 151-152. (Особисто здобувачем здійснено збір клінічного матеріалу та проаналізовано отримані дані).
53.  Коркушко О.В., Шатило В.Б., Писарук А.В., Лишневская В.Ю., Чеботарев Н.Д., Федько Г.П., Плачинда Ю.И., Бутенко А.И. Анализ вариабельности ритма сердца в клинической практике: 25-летний опыт изучения // Матеріали I Міжнародної наукової конференції “Аналіз варіабельності ритму серця в клінічній практиці”. – Київ, 24-25 жовтня 2002 року. – С. 5-20. (Особистий внесок здобувача полягає в узагальненні даних особистих досліджень та досліджень інших співавторів).
54.  Чеботарева Ю.Н., Писарук А.В., Леводо Д. Вегетативная регуляция гемодинамики при ортостатическом воздействии у здоровых и больных ИБС людей пожилого возраста // Анализ вариабельности ритма сердца в клинической практике: Матер. I межн. науч. конф. (24-25 октября 2002 г.). – Киев: Алкон, – 2002. – С. 161-165. (Особисто здобувачем проаналізовано отримані дані).
55.  Коркушко О.В., Писарук А.В., Чеботарев Н.Д., Лишневская В.Ю., Асанов Э.О., Чеботарева Ю.Н. Циркадные ритмы гемодинамики, вентиляции и газообмена при старении // Материалы 6-го Европейского конгресса по клинической геронтологии (Москва, 18-21 июня 2002 г.).– Клиническая геронтология. – 2002.– Т. 8, № 5. – С. 94. (Особисто здобувачем здійснено збір клінічного матеріалу та проаналізовано отримані дані).
56.  Писарук А.В., Шатило В.Б., Чеботарева Ю.Н. Коррекция ритмов гемодинамики и вегетативной регуляции у людей с помощью мелатонина // Материалы конференции "Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов". Харьков, 30-31 мая 2002 г. – С. 243. (Особисто здобувачем здійснено збір клінічного матеріалу та проаналізовано отримані дані).
57.  Ярошенко Ю.Т., Писарук А.В. Динамика вариабельности ритма сердца у лиц пожилого возраста под влиянием программы индивидуализированных физических тренировок // Матеріали I Міжнародної наукової конференції “Аналіз варіабельності ритму серця в клінічній практиці” (Київ, 24-25 жовтня 2002 р.).– Киев: ИВЦ “Алкон”. – С. 187-191. (Дослідження ВРС проводились за допомогою комп’ютерної програми «КадіоСпектр», розробленої особисто здобувачем; ним же проаналізовано отримані дані).