МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

Маркевич Костянтин Григорович

 

УДК: 616.992.282:618.15/164+116.64
ДІАГНОСТИКА І КОМПЛЕКСНА ТЕРАПІЯ ГЕНІТАЛЬНОЇ ГЕРПЕТИЧНОЇ ІНФЕКЦІЇ З УРАХУВАННЯМ ПЕРСИСТЕНЦІЇ ЗБУДНИКІВ
ТА ОСОБЛИВОСТЕЙ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ ЗАХВОРЮВАННЯ
14.01.20. – шкірні та венеричні хвороби
Автореферат дисертації
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ - 2008

Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця Міністерства охорони здоров’я України
Науковий керівник : доктор медичних наук, професор Степаненко Віктор Іванович, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України ;
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Глухенький Борис Тихонович, Інститут медицини праці АМН України, провідний науковий співробітник відділу професійної патології;
кандидат медичних наук. доцент Федорич Павло Володимирович, Українська військово-медична академія, доцент кафедри військової загальної практики і сімейної медицини.
Провідна установа: Інститут дерматології та венерології АМН України, м. Харків.
Захист дисертації відбудеться 08.05.2008 року о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.003.02 при Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця за адресою: 01023, м. Київ, вул. Шовковична, 39/1, Олександрівська міська клінічна лікарня, корпус 2.
З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (03057, м. Київ-57, вул. Зоологічна, 3).
Автореферат розісланий 07.04. 2008 р.
Вчений секретар спеціалізованої Вченої ради, доктор медичних
наук, профессор Свирид С.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. На теперішній час на тлі достатньо високого рівня захворюваності на інфекції, що передаються статевим шляхом, досить поширеною є також генітальна герпетична інфекція. Зокрема, згідно з даними ряду авторів, рецидивуючий генітальний герпес (РГГ) діагностується у 2-6% населення та становить понад 13% від загального рівня інфікування на всі інші урогенітальні інфекції людини (Козлова В.И., 2000; Самгин М.А., 2002; Извекова Л.В., 2003; Исаков В.А.,2006;Corey L., 2000; Loorek K.,2005).
В Україні до теперішнього часу не проводились широкомасштабні дослідження з епідеміології РГГ. Разом з тим, у ряді публікацій вітчизняних авторів з цієї проблеми акцентується увага на зростанні чисельності хворих на РГГ (Мавров І.І., 1998,2002; Міхеєв О.Г., 2000; Лебединська Л.А., 2001; Айзятулов Р.Ф., 2003; Гарбузов Д.А., 2004; Дюдюн А.Д., 2006).
Генітальний герпес спричиняється вірусами простого герпесу (ВПГ): першим типом (ВПГ-1) та другим типом (ВПГ-2). Після інфікування людини, незалежно від характеру клінічного перебігу інфекції, цей вірус пожиттєво персистує в чутливих нервових гангліях (Mindel A., 1996;Roest R.,2001). Для ВПГ-1 і ВПГ-2 характерна 50% гомологія, що дозволяє гадати про походження одного типу вірусу від іншого (Кунгуров Н.В., 2001;Aurelian L., 2004; Looker K., 2005).
Генітальна герпетична інфекція вражає усі популяційні групи населення. При цьому частота інфікування коливається залежно від вікових, статевих та соціальних характеристик відповідних груп. Крім того, встановлено суттєві відмінності між чисельністю осіб серопозитивних на присутність ВПГ та чисельністю пацієнтів з клінічними проявами РГГ (Wald A., 2000).
Передача ВПГ як правило відбувається при статевому та тісному побутовому контакті з вірусоносієм. ВПГ проникає через слизові оболонки шийки матки, уретри, прямої кишки, кон’юнктиви і ротоголотки, або через мікротріщини на шкірі (Бочарова Е.Н., 2003;Kinghorn G., 1995).
Генітальний герпес характеризується хронічним рецидивуючим перебігом, поліморфізмом клінічних проявів та різноплановими ускладненнями. Зокрема, його наявність може призводити до розвитку запальних процесів органів і тканин малого тазу, порушень репродуктивної функції, внутрішньоутробного інфікування плоду, а також ускладнювати перебіг інфекцій іншої етіології (Сидорова И.С., 19998; Мавров И.И., 2004; Коновалык В.П., 2005; Rouse D., 200; Tideman R., 2001). Крім того, внаслідок хронічного, рецидивуючого перебігу генітального герпесу у хворих можуть виникати суттєві психосоматичні розлади (Федякова Е.В,2003; Шульженко А.Е., 2007; Melville J., 2003).
Інкубаційний період при інфікуванні ВПГ становить від 2 до 20 днів (Кунгуров Н.В., 2001; Obara Y., 1994). Клінічні прояви генітального герпесу видозмінюються, а також визначаються наявністю первинного клінічного епізоду або рецидиву захворювання. Ряд авторів вказують, що для первинного епізоду РГГ характерною є чисельна генітальна та ектрагенітальна симптоматика, у асоціюванні з загальноклінічними проявами. Зокрема, на шкірі та видимих слизових оболонках з’являється чисельна висипка у вигляді згрупованих міхурців, які мають схильність до злиття, а також ерозії і кірочки. Провідними місцевими симптомами є відчуття пекоти, свербежу і болю, а також регіональний болісний лімфаденіт. Термін між утворенням вогнищ та формуванням кірочок становить, в середньому, 10 днів. Повна епітелізація вогнища настає через 17-20 днів (Козлова В.И., 2000; Дробышева Н.Н., 2001; Corey L., 1990).
Рецидиви генітального герпесу характеризуються більш легким перебігом порівняно з його первинним епізодом. У чоловіків герпетична висипка, як правило, локалізується на головці і стволі статевого члена та припутні, а у жінок-на малих і великих статевих губах, піхві, кліторі, шийці матки, промежині, стегнах, сідницях. Частота рецидивів інфекції у хворих жінок і чоловіків практично однакова, але клінічні прояви мають відмінності. Зокрема, у чоловіків їх перебіг більш подовжений та характеризується наявністю більшої чисельності вогнищ ураження. Разом з тим, у жінок клінічна симптоматика рецидивів є більш гострою, ніж у чоловіків (Исаков В.А., 1996; Борисенко К.К., 1997; Nazour N., 2002; Scoular F., 2002).
Залежно від частоти загострень та тривалості ремісій РГГ було запропоновано виділяти три ступені його тяжкості: легкий перебіг ( рецидиви 1-3- рази на рік, ремісія не менше 4 місяців); середньо-тяжкий перебіг ( рецидиви 4-6 разів на рік, ремісія 2 місяці); тяжкий перебіг (рецидиви частіше 6 разів на рік, ремісії не більше 6 тижнів) (Гребенюк В.Н., 1983).
Згідно з результатами досліджень ряду авторів, досить часті рецидиви генітального герпесу можуть обумовлюватись наявністю у хворих інших інфекцій урогенітального тракту, що потребує комплексного лабораторного обстеження цих пацієнтів (Радченко И.Д., 2001; Самгин М.А., 2002; Гарбузов Д.А., 2004; Мавров Г.И., 2006).
Проблема генітальної герпетичної інфекції поглиблюється зростанням чисельності випадків її безсимптомного і атипового клінічного перебігу, а також складністю діагностики (Семенова Т.Б., 1999; Герасимова Н.М., 2004;Barton S., 1999). Інфіковані ВПГ особи з безсимптомним та атиповим перебігом захворювання є основним джерелом подальшого розповсюдження інфекції ( Зудин А.Б., 2000; Rodrigues A., 2000).
На теперішній час з метою індикації та ідентифікації ВПГ найбільш раціональним є використання комплексних методів лабораторної діагностики, зокрема цитологічного, серологічного, імунофлюоресцентного, молекулярно-біологічного, електронно-мікроскопічного та культурального (Козлова В.И., 2000; Дробышева Н.Н., 2002; Масюкова С.А., 2003; Герасимова Н.М., 2004).
Серед комплексу проблем, пов’язаних з РГГ, особливої уваги потребують підходи до лікування рецидивів та профілактики загострень інфекції. Складність проблеми обумовлюється відсутністю повного розуміння патогенезу цього інфекційного процесу. Всі існуючі на теперішній час методи лікування РГГ не дозволяють досягати повного виліковування.
Аналіз фармакологічної дії сучасного арсеналу лікарських препаратів протигерпетичної спрямованості вказує на наявність тільки двох пріоритетних напрямків відповідної терапії- етіотропного та імунного. При цьому етіотропний напрямок ґрунтується на порушенні реплікації ВПГ за умов його виходу з-під імунного контролю, а імунний напрямок- на відновленні контролю системи імунітету над латентним станом ВПГ у сенсорних паравертебральних гангліях.
Провідним напрямком в лікуванні РГГ є етіотропна терапія препаратами прямої противірусної дії, зокрема ациклічними нуклеозидами системного застосування. Вибір відповідних препаратів є досить обмеженим. Зокрема, на теперішній час на фармацевтичному ринку України зареєстровано ацикловір та валацикловір . Результати клінічної ефективності застосування цих препаратів в терапії РГГ обговорюються в публікаціях чисельних авторів (Зудин А.Б., 2000; Лебединская Л.А., 2000; Самгин М.А., 2002; Мавров И.И., 2004; Braid S., 2001; Scott L., 2002; Reyes M., 2003; Watt D., 2003; Lindback M., 2004). При цьому більшість дослідників вказують, що призначення противірусних препаратів короткими курсами не зменшує частоту виникнення рецидивів захворювання в подальшому.
Дослідженнями, проведеними в останнє десятиліття, встановлено формування вторинного імунодефіциту в організмі хворих на РГГ, що обґрунтовує доцільність проведення імунокоригуючої терапії, спрямованої на нормалізацію порушень клітинного і гуморального імунітету та інтерферонового статусу (Сухих Г.Т., 1997; Міхеєв О.Г., 2000; Бутов Ю.С., 2001; Шабалин А.Р.. 2002; Дробышева Н.Н., 2003; Запольский М.Э.2004; Erikson K., 2004).
Виявлення феномену інтерференції, який ґрунтується на перехресній активації вірусами продукції ендогенного інтерферону, слугувало підставою для розробки з’єднань, які сприяють підвищенню продукції ендогенного інтерферону. На теперішній час в терапії РГГ досить широко застосовуються ряд синтетичних з’єднань індукторів ендогенного інтерферону, зокрема аміксин, циклоферон, неовір, полудан, а також природних з’єднань – рідостін, ларіфан, госсіпол, кагоцел. Згідно з чисельними літературними даними застосування цих препаратів у перші дні рецидиву генітального герпесу сприяє скороченню термінів клінічних проявів (Ершов Ф.И., 1995; Міхеєв О.Г, 2000; Аврамов П.С., 2001; Яковенко Г.Т., 2001; Махмудов Ф.Р., 2001). Разом з тим, аналіз відповідних даних щодо ефективності існуючих індукторів інтерферону вказує на нерівноцінність терапевтичних результатів.
У останні роки обговорюється питання щодо доцільності призначення хворим на РГГ пролонгованих курсів противірусної та імунокоригуючої терапії з метою запобігання рецидивів захворювання (Губанова Е.И., 2000; Зуйкова И.Н., 2007). Разом з тим, визначення раціональності та термінів проведення відповідних профілактичних курсів лікування є дискутабельним, що потребує подальшого дослідження.
Таким чином, подальше комплексне клініко-лабораторне і спеціальне обстеження хворих на генітальний герпес, з урахуванням етіології, патогенезу та рецидивуючого клінічного перебігу захворювання, буде сприяти розробці удосконаленої комбінованої терапії, а також раціональних заходів профілактики розповсюдження цієї інфекції.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертація виконана у відповідності з основним науковим напрямком кафедри шкірних та венеричних хвороб з курсом проблем СНІДу Національного медичного університету імені О.О.Богомольця і комплексної теми „Патогенез та лікування розповсюджених хронічних дерматозів та захворювань, що переважно передаються статевим шляхом” (державний реєстраційний номер 0105U006874). Дисертантом в комплексній темі виконано окремі фрагменти.
Мета дослідження.
Підвищення рівня діагностики та ефективності лікування і профілактики генітальної герпетичної інфекції з урахуванням вивчення особливостей патогенезу, хронічного рецидивуючого перебігу та чинників ризику розповсюдження захворювання.
Задачі дослідження:
1. Провести аналіз рівня захворюваності на генітальну герпетичну інфекцію серед мешканців м. Києва, які проходили обстеження та лікування в державних дерматовенерологічних закладах, за термін 2004-2007 рр., в тому числі з урахуванням віку, статі хворих та тривалості перебігу захворювання.
2. Дослідити особливості клінічного перебігу генітальної герпетичної інфекції у обстежених хворих з урахуванням чисельності рецидивів протягом року, локалізації та характеру герпетичної висипки, а також терміну тривалості клінічних проявів рецидиву захворювання.
3. Провести порівняльний аналіз чутливості та специфічності існуючих методів діагностики вірусів простого герпесу та визначити найбільш раціональні підходи щодо лабораторної діагностики рецидивуючого генітального герпесу (РГГ).
4. Вивчити рівень та характер асоціативних мікстінфекційних уражень сечостатевого тракту у обстежених хворих на РГГ.
5. Провести порівняльний аналіз клінічної і противірусної ефективності різних запропонованих комбінованих схем лікування хворих на РГГ на стадії загострення захворювання та визначити найбільш раціональні підходи щодо проведення відповідних терапевтичних заходів.
6. Вивчити вплив короткочасних курсів противірусної терапії, проведеної хворим на стадії загострення генітального герпесу, на характер подальшого клінічного перебігу захворювання, зокрема частоти виникнення рецидивів.
7. Дослідити показники рівня імунокомпетентних клітин в організмі хворих на РГГ в динаміці проведення противірусної та імунокоригуючої терапії.
8. Розробити удосконалену, патогенетично обґрунтовану тактику комбінованої терапії РГГ на стадії ремісії, яка дозволить зменшувати чисельність рецидивів інфекції та тяжкість їх клінічних проявів.
9. Дослідити соціально-поведінкові чинники, що є сприятливими у подальшому розповсюдженні РГГ та розробити раціональні протиепідемічні заходи, а також заходи психологічної підтримки та реабілітації хворих на відповідну інфекцію.
Предмет дослідження. 1. Хворі на рецидивуючий генітальний герпес. 2. Вміст міхурців герпетичної висипки, зішкребки з уретри та піхви, кров хворих, вірус простого герпесу (ВПГ).
Об’єкт дослідження.
1.Збудники генітальної герпетичної інфекції.
2.Сприятливі чинники розповсюдження генітального герпесу та виникнення рецидивів захворювання.
3. Імунопатологічні зрушення в організмі хворих на рецидивуючий генітальний герпес.
4. Противірусні хіміопрепарати і препарати групи індукторів ендогенного інтерферону та їх вплив на клінічний перебіг генітального герпесу.
Методи дослідження.
1. Клінічні - оцінка характеру перебігу генітального герпесу та терапевтичної ефективності лікарських засобів, що застосовуються.
2. Лабораторні - бактеріоскопічні, бактеріологічні, імунофлюоресцентні, імуноферментні, серологічні, імунологічні, ДНК-діагностики, електронно-мікроскопічні.
3. Інструментальні - уретроскопія, кольпоскопія, ультразвукова діагностична ехографія.
4. Статистичні – оцінка достовірності та визначення кореляційних зв’язків між отриманими результатами досліджень.
Наукова новизна отриманих результатів. Підтверджено, що рецидивуючий генітальний герпес (РГГ) за розповсюдженістю посідає одне з провідних місць серед інших захворювань, які передаються статевим шляхом. Виявлено зростання рівня захворюваності на РГГ серед мешканців м. Києва. При цьому, генітальний герпес частіше реєструвався у жінок та чоловіків молодого репродуктивного віку. У 226 обстежених хворих на РГГ встановлено достатньо тривалий термін перебігу захворювання ( від 1 року до 10 років і більше), що свідчить про недостатню ефективність існуючих методів лікування цієї вірусної інфекції.
У хворих на генітальний герпес встановлено відмінності щодо чисельності рецидивів захворювання протягом року, а також їх тривалості та клінічних проявів. При цьому, у більшості пацієнтів (72,1%) кількість рецидивів генітального герпесу становила від 6 до 12 разів на рік ( в середньому 7,9±1,6), розсіяна локалізація (генітальна та екстрагенітальна) герпетичної висипки реєструвалась у 54,4% хворих, а тривалість клінічних проявів рецидиву у 73,9% пацієнтів становила понад 8 днів, що вказує на домінування тяжких форм перебігу РГГ.
Доведено, що можливими супутніми етіологічними чинниками, які впливають на частоту виникнення та тяжкість клінічних проявів загострень захворювання є діагностовані у більшості обстежених хворих на РГГ мікстінфекційні ураження сечостатевого тракту. Підтвердженням цього є виявлені у 45, 1% хворих на РГГ асоціації ВПГ з Clamydia trachomatis, у 19, 0% - з Mycoplasma hominis , у 23,8% - з Ureaplasma urealyticum , у 12,4% - з Trichomonas vaginalis, у 34,0% - з Candida albicans.

Разом з тим, у пацієнтів, зарахованих у інші підгрупи спостереження, лікування яких передбачало проведення інших схем комбінованої противірусної та імунокоригуючої терапії, досягнутий терапевтичний ефект був меншим. Зокрема, у пацієнтів 1А підгрупи на тлі проведення противірусної терапії препаратом ацикловір по 200 мг перорально, 5 разів на добу, протягом 5-10 днів, та імунокоригуючої терапії препаратом аміксин по 0,25 мг перорально, 1 раз на добу протягом 2 днів, а потім по 0,125 г через день протягом 10 днів, терміни регресу герпетичної висипки скоротились, в середньому, до 5,3± 0,9 днів, а терміни негативації суб’єктивних симптомів, в середньому, до 4,2±0,1 днів.
Враховуючи доведений потужний психо-емоційний вплив виникнення рецидивів генітального герпесу на пацієнтів, прискорена негативація клінічних проявів та суб’єктивних симптомів загострення інфекції при комбінованій терапії препаратами валацикловір та кагоцел суттєво збільшує задоволення хворих результатами проведеного лікування та підвищує якість їх життя.
З метою прискореної порівняльної оцінки етіотропної (противірусної) ефективності запропонованих різних комбінованих схем лікування РГГ на стадії загострення захворювання, у 15 хворих першої групи та у 13 хворих другої груп спостереження через 24 та 48 годин від початку терапії було проведено забір матеріалу ( вміст міхурців у вогнищах герпетичної висипки) для дослідження методами електронної мікроскопії та імунофлюоресценції на присутність ВПГ.
Згідно з результатами електронної мікроскопії у дослідженому матеріалі, взятому у всіх 15 хворих першої групи через 24 та 48 годин від початку лікування препаратом ацикловір у комбінації з імунокоригуючими препаратами , у більшості досліджених квадратів виявлялись ВПГ. Разом з тим, у матеріалі, взятому від 13 хворих другої групи через 24 години від початку лікування препаратом валацикловір у комбінації з імунокоригуючими препаратами, виявлялись поодинокі віріони, а у досліджених зразках матеріалу, взятого через 48 годин від початку терапії, було встановлено відсутність ВПГ.
Результати відповідних електронно-мікроскопічних досліджень співпадали з результатами досліджень на виявлення ВПГ, проведених методом прямої імунофлюоресценції.
Аналіз результатів електронно-мікроскопічних та імунофлю-оресцентних досліджень, проведених в динаміці лікування хворих на етапі рецидиву захворювання, вказує на більш потужну та прискорену противірусну дію препарату валацикловір у порівнянні з препаратом ацикловір, зокрема щодо припинення виділення ВПГ на поверхню слизових оболонок та шкірний покрив в ділянки герпетичного ураження.
Після завершення комбінованих курсів лікування ( на 12-14 день від початку терапії) у всіх пацієнтів першої та другої груп спостереження в мазках зі слизової оболонки сечостатевих органів методом ПЛР було повторно проведено дослідження на наявність ВПГ. Згідно з результатами проведених досліджень відсутність ВПГ було встановлено у 78,2% пацієнтів 1А підгрупи, лікування яких проводилось препаратами ацикловір та аміксин, а також у 87,7% 1Б підгрупи першої групи спостереження, в терапії яких застосовувались препарати ацикловір та кагоцел. При цьому ,у дослідженому матеріалі, взятому у 21,8% хворих 1А підгрупи та у 12,3% пацієнтів 1Б підгрупи було діагностовано наявність ВПГ.
Разом з тим, згідно з результатами відповідних лабораторних досліджень відсутність ВПГ у матеріалі зі слизових оболонок сечостатевого тракту було встановлено у всіх 100% пацієнтів 2А підгрупи, лікування яких проводилось препаратами валацикловір та аміксин, а також у всіх 100% пацієнтів 2Б підгрупи другої групи спостереження, в терапії яких застосовувались препарати валацикловір і кагоцел.
Результати контрольних лабораторних досліджень дають підставу гадати, що вірогідними чинниками продовження виходу ВПГ на слизові оболонки сечостатевих органів у частини хворих 1А та 1Б підгрупи, після завершення комбінованої ( етіотропної, імунокоригуючої) терапії на стадії рецидиву генітального герпесу, є досить низька біодоступність ацикловіру, а також резистентність деяких штамів цього вірусу до відповідного противірусного препарату.
Порушення імунної відповіді є важливою ланкою патогенезу РГГ. Згідно з думкою ряду дослідників порушення в макрофагальній ланці імунітету та у системі інтерферону відображають ступінь тяжкості перебігу РГГ, а також підтверджують доцільність проведення імунокоригуючої терапії .
Для оцінки показників вмісту імунокомпетентних клітин у периферичній крові 47 хворих , перед проведенням курсу лікування на стадії загострення захворювання, визначали кількість лейкоцитів, нейтрофілів, моноцитів, лімфоцитів, Т-лімфоцитів (CD3+), Т-хелперів (CD4+), Т-супресорів ( CD8+), В-лімфоцитів ( CD 19+), природних кілерів (CD16+). Вираховували також імунорегуляторний індекс (IPI): CD4+/ CD8+.
Аналіз результатів досліджень вказував, що до лікування у всіх обстежених хворих на РГГ, у порівнянні з групою практично здорових людей (15 донорів крові), реєструвалось зниження CD3+ , а також тенденція до зниження CD4+ і CD16+ та зниження IPI .
Повторні імунологічні дослідження проводились у хворих через два тижні після завершення запропонованих нами різних комбінацій противірусної та імунокоригуючої терапії.
Порівняльний аналіз результатів імунологічних досліджень у хворих на РГГ перед проведенням та після завершення різних комбінованих схем терапії на етапі клінічного загострення інфекції вказував , що більш суттєва позитивна динаміка змін рівня показників імунокомпетентних клітин, яка також корелювала з достатньо високою клінічною ефективністю, спостерігалась у пацієнтів , лікування яких проводилось препаратом прямої противірусної дії - валацикловір, та препаратом імунокоригуючої дії - кагоцел.
Таким чином, узагальнений та порівняльний аналіз результатів клінічних спостережень і лабораторних досліджень свідчить , що на етапі рецидиву генітального герпесу у обстежених нами хворих найбільш ефективною була комплексна терапія шляхом комбінованого застосування препаратів валацикловір та кагоцел.
Разом з тим, згідно з чисельними літературними повідомленнями, проведення противірусної терапії короткими курсами на стадії рецидиву генітального герпесу не впливає на частоту виникнення загострень захворювання у подальшому. В зв’язку з цим після завершення індивідуалізованого курсу етіотропної та імунокоригуючої терапії на етапі рецидиву захворювання усім обстеженим хворим рекомендувалось продовжити курс лікування з метою профілактики загострень інфекції у подальшому.
Згідно з аналізом результатів проведеної пролонгованої противірусної та імунокоригуючої терапії було встановлено, що комбіноване застосування препарату валацикловір по 500 мг перорально 1 раз на добу та препарату кагоцел по 0,2 г перорально 2 рази на тиждень, протягом 3 місяців достовірно знижувало кількість рецидивів, в середньому до 2,4 ±0,7 разів протягом року. Разом з тим, після проведення хворим комбінованої терапії препаратом ацикловір по 400 мг, 2 рази на добу та препаратом аміксин по 0,125 г, 2 рази на тиждень, протягом 3 місяців, було зареєстровано незначне зниження кількості рецидивів, в середньому до 5,3 ±0,9 разів протягом року.
У відповідному аспекті заслуговують також обговорення результати клінічного спостереження протягом 1 року за групою пацієнтів, які після завершення короткого курсу комбінованої противірусної та імунокоригуючої терапії на етапі рецидиву генітального герпесу відмовились від проведення пролонгованого курсу лікування.
Згідно з результатами диспансерного спостереження у частини пацієнтів відповідної контрольної групи, в лікуванні яких застосовувався препарат валацикловір, кількість рецидивів становила, в середньому, 4,2 ±2,1 разів на рік. У іншої частини пацієнтів цієї групи спостереження, лікування яких проводилось препаратом ацикловір, кількість рецидивів захворювання становила, в середньому, 6,8± 1,4 разів на рік.
Аналіз результатів проведеного диспансерного спостереження вказує, що проведення на стадії рецидиву генітального герпесу противірусної терапії короткими курсами недостатньо впливає на частоту виникнення загострень захворювання у подальшому.
Таким чином, найбільш раціональною на теперішній час є пролонгована противірусна та імунокоригуюча терапія РГГ шляхом комбінованого застосування препаратів валацикловір і кагоцел, що дозволяє знизити кількість загострень захворювання у подальшому та сприяє підвищенню якості життя пацієнтів.
Одним з важливих аспектів, пов’язаних з ефективністю проведеного лікування РГГ є стурбованість переважної більшості хворих щодо можливості передачі цієї інфекції своїм статевим партнерам та дітям.
Результати контрольних лабораторних досліджень ( метод ПЛР) на виявлення вірусів простого герпесу в мазках зі слизової оболонки сечостатевого тракту, проведених у обстежених пацієнтів через 12-14 днів від початку лікування згідно з запропонованими нами різними схемами противірусної та імунокоригуючої терапії на етапі рецидиву генітального герпесу, а також в динаміці пролонгованого курсу відповідного лікування ( протягом 3 місяців), вказували на певні відмінності, що потребувало окремого аналізу та обговорення.
Відповідно до результатів проведених в динаміці лікування багаторазових лабораторних досліджень, у всіх (100%) пацієнтів, комбінована терапія яких на етапі рецидиву генітального герпесу та протягом наступних 3 місяців передбачала застосування препаратів валацикловір і кагоцел, у мазках зі слизової оболонки сечостатевого тракту не було виявлено ВПГ.
Разом з тим, у частини пацієнтів (17%), комбінована терапія яких на етапі рецидиву та протягом наступних 3 місяців проводилась препаратами ацикловір і аміксин, при лабораторному дослідженні мазків зі слизової оболонки сечостатевих органів в динаміці лікування, було діагностовано присутність ВПГ. Результати відповідних досліджень свідчать, що навіть довготривалий ( 3 місяці) прийом препарату прямої противірусної дії – ацикловіру, залишає у певної частини пацієнтів можливість вірусовиділення без видимих ознак рецидиву.
Аналіз відповідних результатів контрольних лабораторних досліджень дає підстави гадати, що можливими фармакокінетичними чинниками більшої ефективності валацикловіру є достатньо висока біодоступність та триваліший термін його перебування у інфікованих ВПГ клітинах, в порівнянні з препаратом ацикловір.
Встановлена достатньо потужна спроможність валацикловіру пригнічувати активність ВПГ вказує також на можливість цього препарату здійснювати контроль за проникненням вірусних часток на слизові оболонки.
Таким чином, встановлена у хворих на РГГ відсутність ВПГ на слизових оболонках сечостатевих органів на тлі проведення комбінованої противірусної терапії препаратами валацикловір та імунокоригуючої терапії препаратом кагоцел, вказує на можливість суттєвого зниження ризику передачі інфекції статевим партнерам.
Проведення комплексу клініко-лабораторних та профілактичних заходів у вогнищі РГГ, зокрема обстеження статевих партнерів, є важливим з епідеміологічних позицій.
На проведення спеціального клініко-лабораторного обстеження погодились 87 осіб ( 34 жінки та 53 чоловіків), що були статевими партнерами обстежених нами хворих на РГГ.
Згідно з анамнестичними даними 36 (41,4%) з 87 відповідних статевих партнерів знали про свою інфікованість генітальним герпесом. Цей діагноз їм було встановлено в минулому. У 14(16,1%) осіб при клінічному обстеженні було діагностовано типову клінічну картину рецидиву генітального герпесу. Разом з тим, ці пацієнти не знали про наявність у них РГГ та при виникненні у минулому специфічної висипки на зовнішніх сечостатевих органах, до лікарів не звертались.У решти 37 (42,5%) обстежених статевих партнерів не було зареєстровано клінічних проявів рецидиву генітального герпесу. Крім того, відповідні особи категорично заперечували виникнення у минулому висипань на зовнішніх статевих органах .
У всіх 87 відповідних статевих партнерів були проведені лабораторні дослідження ( методом ПЛР) на виявлення ВПГ. Матеріалом для дослідження слугували зішкребки з уретри або цервікального каналу. Згідно з результатами лабораторних досліджень наявність ВПГ було встановлено у всіх 14 (16,1%) з 87 пацієнтів з наявністю клінічної картини рецидиву генітального герпесу, а також у 36 ( 41,4%) осіб, які знали про свою інфікованість.
Окремого обговорення потребують результати лабораторних досліджень у 37 (42,5%) статевих партнерів, які, категорично заперечували виникнення висипань на зовнішніх сечостатевих органах та вважали себе практично здоровими. Згідно з результатами досліджень, у 19 (51,4%) з 37 відповідних осіб було діагностовано ВПГ, що свідчило про наявність безсимптомного перебігу генітального герпесу.
Аналіз результатів проведених досліджень дає підстави гадати, що атиповий клінічний перебіг РГГ та безсимптомне вірусовиділення є найбільш вірогідними причинами розповсюдження цієї інфекції.
Таким чином, профілактичні заходи, спрямовані на зниження захворюваності на РГГ, мають включати консультування пацієнтів з роз’ясненням особливостей клінічного перебігу і проявів генітального герпесу, в тому числі інформування про можливість атипової клінічної картини загострення захворювання та безсимптомного вірусовиділення, а також пропагування безпечних статевих стосунків та рекомендацій щодо доцільності обстеження припустимих джерел інфікування і постійних статевих партнерів. Проведення комплексу відповідних заходів буде сприяти перериванню епідеміологічного ланцюга подальшого розповсюдження РГГ, що має медичне та медико-соціальне значення.

ВИСНОВКИ
У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі щодо підвищення ефективності лікування та профілактики розповсюдження генітальної герпетичної інфекції за рахунок раціональних підходів до діагностики та удосконалення комплексної терапії, яка враховує особливості етіології, патогенезу та клінічного перебігу захворювання.
1.Підтверджено, що рецидивуючий генітальний герпес (РГГ) за розповсюдженістю посідає одне з провідних місць серед інших відомих урогенітальних інфекцій. Згідно з аналізом статистичних даних визначено зростання рівня захворюваності на РГГ серед мешканців м.Києва. Клінічні рецидиви генітального герпесу частіше реєструвались у жінок та чоловіків молодого репродуктивного віку.Термін перебігу РГГ у 129(57,1%) з 226 пацієнтів становив від 1 до 3 років, у 48(21,2%) – від 3 до 5 років, у 32(14,2%) – від 5 до 10 років, у 17(7,5%) – понад 10 років, що вказує на недостатню ефективність існуючих методів лікування цієї вірусної інфекції.
2. Встановлено певні відмінності щодо характеру клінічного перебігу РГГ, а також клінічної картини рецидивів інфекції у обстежених хворих. Зокрема, у 89(39,4%) з 226 хворих чисельність загострень захворювання становила від 10 до 12 разів протягом року, у 74 (32,7%) – від 6 до 9 разів, у 63(27,9%) – від 3 до 5 разів протягом року. Термін тривалості клінічних проявів рецидиву у 95 пацієнтів становив понад 10 днів, у 72- від 8 до 10 днів, у 59 хворих - від 5 до 7 днів. Обмежена локалізація типових морфологічних елементів висипки (міхурці, ерозії, кірочки), притаманної рецидиву генітальної герпетичної інфекції, реєструвалась у 123 (54,4%) хворих, а розсіяна локалізація – у 91 (40,3%) пацієнта. У 12 (5,3%) хворих спостерігалась атипова клінічна картина рецидиву генітального герпесу, що характеризувалось наявністю виразок та глибоких тріщин.
3.Встановлена варіабельність клінічної картини рецидиву генітального герпесу визначає необхідність проведення лабораторних досліджень на виявлення збудників РГГ. Враховуючи різну чутливість та специфічність існуючих методів діагностики вірусів простого герпесу (ВПГ) раціональним є застосування комплексу спеціальних лабораторних досліджень. Проведення відповідних лабораторних досліджень є також доцільним в динаміці лікування хворих на РГГ з метою прискореної оцінки ефективності терапії та своєчасної її корекції.
4. Комплексними лабораторними дослідженнями, у 102(45,1%) з 226 хворих на РГГ діагностовано асоціації ВПГ з Chlamydia trachomatis, у 28 (12,4%) – з Trichomonas vaginalis, у 15 (6,6%) – з Neisseria gonorrhoeae, у 43 (19,0%) – з Mycoplasma hominis, у 54(23,8%) – з Ureaplasma urealyticum, у 77(34,0%) – з Candida albicans, у 35 (15,5%) – з Gardnerella vaginalis, у 26 (11, 5%) – з папіломавірусами. Встановлений достатньо високий рівень мікстінфекційних уражень сечостатевого тракту у хворих на РГГ вказує на необхідність комплексного мікробіологічного обстеження відповідних пацієнтів, що є важливим для розробки індивідуалізованої тактики лікування.
5. Встановлено, що на сучасному етапі найбільш раціональним, з метою прискорення негативації клінічних проявів рецидиву генітальної герпетичної інфекції та зниження репродукції ВПГ є проведення комбінованої терапії препаратом прямої противірусної дії - валацикловір по 500 мг перорально, 2 рази на добу протягом 5-10 днів, а також препаратом групи індукторів ендогенного інтерферону – кагоцел по 2 таблетки 3 рази на добу протягом 5 днів. Суттєве скорочення термінів регресу герпетичної висипки і прискорення негативації місцевих суб’єктивних симптомів при проведенні відповідного комбінованого лікування є важливим з терапевтичних позицій та сприяє покращенню якості життя хворих на РГГ.
5.1. Вперше методом електронної мікроскопії отримано новітні дані з етіотропної ефективності різних комбінованих схем системної терапії РГГ на стадії клінічного загострення інфекції, що визначалось термінами припинення проникнення ВПГ у ділянки герпетичної висипки. Зокрема, при електронній мікроскопії зразків дослідного матеріалу ( вміст міхурців з вогнищ герпетичного ураження), взятих у хворих на РГГ через 24 та 48 годин від початку лікування, було встановлено більш прискорену дію комбінованого застосування препаратів валацикловір та кагоцел щодо контролю за проникненням ВПГ у ділянки герпетичної висипки, у порівнянні з ефективністю препаратів ацикловір та аміксин. Вірогідними чинниками прискореного пригнічення репродукції ВПГ при проведенні хворим на РГГ комбінованої терапії препаратами валацикловір і кагоцел є достатньо висока біодоступність валацикловіру можливий синергізм противірусної дії препарату кагоцел.
6. Доведено, що проведення хворим короткочасної противірусної та імунокоригуючої терапії на стадії рецидиву генітального герпесу , не зменшує частоти виникнення клінічних загострень інфекції у подальшому. З урахуванням встановлених на теперішній час особливостей персистенції ВПГ, патогенезу РГГ, а також аналізу результатів власних клініко-лабораторних досліджень, доведена доцільність проведення пролонгованих курсів комбінованої противірусної та імунокоригуючої терапії на стадії ремісії захворювання .
7.З урахуванням встановленого зниження показників рівня ряду імунокомпетентних клітин в організмі хворих на РГГ та порівняльного аналізу їх змін в динаміці проведення терапевтичних заходів, запропоновано раціональні схеми імунокоригуючої терапії на стадіях загострення та ремісії захворювання, що сприяє підвищенню клінічної ефективності лікування.
8.Розроблений удосконалений, патогенетично обґрунтований метод пролонгованої противірусної та імунокоригуючої терапії хворих на РГГ, яка передбачає застосування препарату валацикловір по 500 мг перорально 1 раз на добу та препарату кагоцел по 0,2 г 2 рази на тиждень протягом 3 місяців. Проведення лікування достовірно знижувало кількість рецидивів захворювання в середньому з 7,9 ±1,6 до 2,4 ±0,7 разів протягом року. Суттєве зниження кількості клінічних рецидивів допомагає хворим на РГГ отримати відносний контроль за перебігом захворювання та знижує ризик інфікування статевих партнерів, що має медичне та медико-соціальне значення.
9. З’ясовано, шляхом анонімного анкетування хворих на РГГ, ряд провідних чинників ризику виникнення рецидивів захворювання, а також соціально-поведінкові аспекти, зокрема рівень свідомості, загальної і сексуальної культури, та психологічного реагування пацієнтів за умов їх інформованості щодо наявності інфікованості ВПГ. Отримані відомості враховані у запропонованому комплексі заходів індивідуалізованої психологічної підтримки і реабілітації хворих на РГГ, а також профілактики розповсюдження цієї вірусної інфекції.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1.                Маркевич К.Г. Генітальний герпес-етіопатогенез, клініка, діагностика та комплексна терапія // Журнал дерматовенерології, косметології ім. М.О.Торсуєва. – 2006. - № 1-2 (12). – С.119-135.
2.                Маркевич К.Г., Степаненко В.І. Генітальна герпетична інфекція – сучасний стан проблеми та перспективи її розв’язання // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2005. - № 2 (17). – С.86-98.
3.                Маркевич К.Г., Степаненко В.І. Визначення та аналіз клініко-епідеміологічних та соціально-поведінкових чинників ризику, що мають значення для поширення генітального герпесу // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2007. - № 2 (25). – С.50-56.
4.                Патент №30903 України, А 61К 39/39. Спосіб комплексного лікування рецидивуючого генітального герпесу/Степаненко В.І., Маркевич К.Г. (Україна).- Заявл. 26.12.2007.Зареєстровано в Державному реєстрі патентів України на корисні моделі 11 .03.2008 р.
5.                Маркевич К.Г., Степаненко В.І. Раціональна комплексна діагностика та терапія рецидивуючого генітального герпесу// Український журнал дерматології, венерології, косметології .- 2007.-№4(27).-С.77-94.
6.                Степаненко В.І.,Маркевич К.Г., Бобир В.В., Широбоков В.П. Актуальні питання діагностики, лікування та профілактики генітальної герпетичної інфекції //Науковий вісник НМУ імені О.О.Богомольця.-2007.-№4 (15).-С.239-255.
7.                Степаненко В.І., Маркевич К.Г. Генітальний герпес-етіологія, патогенез, клініка та сучасні раціональні медико-профілактичні заходи//Здоровье мужчины.-2007.-№4(23).-С.47-57.
8.                Маркевич К.Г., Степаненко В.І. Генітальна герпетична інфекція – актуальність та перспективи розв’язання проблеми // Тези доп. І(8) з’їзду УАЛДВК/Український журнал дерматології , венерології , косметології. – 2005. - № 3 (18). – С.224.
9.                Маркевич К.Г. Генітальний герпес - сучасний стан проблеми // Матеріали науково-практичної конференції «Досягнення молодих вчених дерматовенерологів» (Київ, 7-8 грудня 2006 року). – С.75-77.
10.           Маркевич К.Г., Степаненко В.І. Удосконалена комплексна терапія генітального герпесу на стадії клінічного рецидиву інфекції // Матеріали науково-практичної конференції «Розробка молодих вчених дерматовенерологів післядипломної освіти» (Київ, 14 листопада 2007 р.) . - С. 47-51.

АНОТАЦІЯ
Маркевич К.Г. «Діагностика і комплексна терапія генітальної герпетичної інфекції з урахуванням персистенції збудників та особливостей клінічного перебігу захворювання»-Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.00.20-шкірні та венеричні хвороби-Національний медичний університет імені О.О.Богомольця., Київ, 2008 р.
Дисертація присвячена проблемі підвищення ефективності діагностики, лікування і профілактики генітальної герпетичної інфекції з урахуванням вивчення особливостей патогенезу, хронічного рецидивуючого перебігу та чинників ризику розповсюдження захворювання.
Встановлено достатньо високий рівень та тенденцію до зростання захворюваності на рецидивуючий генітальний герпес (РГГ) серед мешканців м. Києва. Згідно віку серед хворих на РГГ переважали особи молодого репродуктивного віку, при цьому чисельність жінок була більшою у порівнянні з чоловіками.
Визначено, що на частоту та тяжкість загострень РГГ впливають мікстінфекційні ураження сечостатевого тракту, а також ряд чинників ризику, зокрема не застосування бар’єрних контрацептивів при статевих контактах, переохолодження, нервово-психологічний стрес, вживання алкоголю. Запропонована раціональна методологія загально клінічного, лабораторного та спеціального обстеження хворих на РГГ, також контролю ефективності проведеного лікування.
Розроблено удосконалені, патогенетично обґрунтовані методи комбінованої терапії РГГ на різних етапах перебігу захворювання. Проведення короткочасного курсу противірусної системної терапії препаратом валацикловір у комбінації з імунопротектором- препаратом кагоцел, сприяє суттєвому прискоренню негативації клінічних проявів рецидиву генітального герпесу. Застосування пролонгованого курсу відповідної етіотропної і імунокоригуючої терапії на етапі ремісії захворювання дозволяє зменшити кількість рецидивів та тяжкість їх проявів, а також знижує ризик інфікування статевих партнерів.
Розроблено комплекс профілактичних заходів, спрямованих на упередження розповсюдження РГГ.
Ключові слова: генітальна герпетична інфекція, етіологія, патогенез, клінічний перебіг, комплексні методи діагностики , лікування, профілактики.

АННОТАЦИЯ
Маркевич К.Г. «Диагностика и комплексная терапия генитальной герпетической инфекции с учетом персистенции возбудителей и особенностей клинического течения заболевания» -Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.00.20.-кожные и венерические болезни.-Национальный медицинский университет имени А.А.Богомольца, Киев, 2008г.
Диссертация посвящена теоретическому обобщению и новому решению научной задачи повышения эффективности лечения и профилактики распространения генитальной герпетической инфекции путем рациональных подходов к диагностике, а также усовершенствования комплексной терапии, которая учитывает особенности этимологии, патогенеза и клинического течения заболевания.
Установлено, что рецидивирующий генитальный герпес (РГГ) по распространенности занимает одно из ведущих мест среди известных урогенитальных инфекций. Определено повышения уровня заболеваемости РГГ среди жителей г.Киева. При этом, заболевание чаще регистрировалось у женщин и мужчин молодого репродуктивного возраста. У 226 обследованных больных РГГ установлен достаточно длительный период течения заболевания ( от 1 до 10 лет и более), что свидетельствует в недостаточной эффективности существующих методов лечения этой вирусной инфекции.
У обследованных больных РГГ установлено отличия в количестве рецидивов заболевания в течение года, а также их тяжести и клинических проявлений. При этом, у большинства пациентов (72,1%) количество обострений генитального герпеса составляло от 6 до 12 эпизодов в год ( в среднем 7,9± 1,6), рассеянная локализация ( генитальная, эктрагенитальная) герпетических высыпаний регистрировалась у 54,4% больных, а длительность клинических проявлений рецидива у 73,9% пациентов составляла более 8 дней, что свидетельствует о доминировании тяжелых форм течения РГГ.
Определено, что возможными сопутствующими этиологическими факторами, которые влияют на частоту возникновения и тяжесть клинических проявлений обострений генитального герпеса являются диагностированные у большинства больных РГГ микст инфекционные воспалительные процессы урогенитального тракта. Это подтверждается диагностированными у 45,1% больных РГГ ассоциаций ВПГ с Chlamydia trachomatis, у 19,0% - с Mycoplasma hominis, у 23,8% с Ureaplasma urealyticum, у 12,4% - с Trichomonas vaginalis, у 34,0% - с Candida albicans.
С учетом данных анонимного тестирования определены возможные провоцирующие факторы риска возникновения клинических рецидивов генитального герпеса у лиц, инфицированных ВПГ. В частности, большинство пациентов (73,0%) считали провоцирующим фактором половые контакты с новым или постоянным половым партнером без применения барьерных контрацептивов, 8,4% пациентов указывали на переохлаждения, 7,1% - на нервно-психологический стресс, как возможные факторы рецидивов заболевания. Кроме того, провоцирующим фактором возникновения обострения генитального герпеса 53,8% женщин считали менструацию, а 22,8% мужчин – употребление алкоголя.
Впервые путем электронно-микроскопических исследований, проведенных в динамике лечения больных на стадии рецидива генитального герпеса, получены ускоренные данные об этиотропной эффективности предложенных разных комбинированных схем противовирусной и иммунокорригирующей терапии, в частности сроков угнетения репликации ВПГ и приостановления проникновения вирусов в очаги герпетических высыпаний.
С учетом результатов клинических и комплексных вирусологических исследований установлено, что с целью ускорения негативации клинических проявлений рецидива генитального герпеса, а также снижения репродукции ВПГ, наиболее рациональным на современном этапе является проведение кратковременных курсов системной противовирусной терапии препаратом валацикловир в течение 5-10 дней в комбинации с индуктором эндогенного интерферона, препаратом кагоцел в течение 5 дней.
Разработан усовершенствованный, патогенетически обоснованный метод пролонгированной терапии РГГ на этапе ремиссии, который предполагает комбинированное применение препарата прямого противовирусного действия – валацикловир и препарата иммунокорригирующего действия – кагоцел, в течение 3 месяцев, что позволяет существенно уменьшить количество клинических рецидивов заболевания и снизить риск инфицирования половые партнеров.
Ключевые слова: генитальная герпетическая инфекция, этиология, патогенез, клиническое течение, комплексные методы диагностики, лечения, профилактики.

ANNOTATION
K.G. Markevich « Diagnostics and Comdivhensive Therapy of Genital Herpetic Infection Subject to the Causative Agents Persistence and Specific Clinic Features of Disease Progress»– a manuscript.
A Candidate of Medical Sciences (PhD) thesis majoring in: Dermal and Venereal Disease (code 14.00.20) – O.O. Bogomolets National Medical University, Kyiv, 2008.
The thesis is devoted to the problem of improving efficiency of diagnostics, treatment and divvention of Genital Herpetic Infection Subject to the peculiarities of pathogenesis, chronic recurring disease progress and elimination of any disease sdivading factors.
A rather high rate of recurring genital herpes and a trend of growth thereof were identified among the inhabitants of Kyiv. In terms of age, most of persons infected with recurring genital herpes were young people of reproductive age, where the number of women was much higher than that of men.
It was found out that the frequency and severity of the recurring genital herpes acute conditions are caused by the mix of infection impacts of urogenital tract, and the range of risk factors, including failure to administer barrier contraceptives when having sexual contacts, frigorism, nervous and psychological stress, alcohol consumption.
There was a rational method of general clinic, laboratory and special examination of patient infected with recurring genital herpes, and the principle of the treatment efficiency control was suggested.
The improved and pathogenically substantiated (short term and extended) programs of combined recurring genital herpes therapy were for different stages of the disease progress. Undertaking of the suggested short term antivirus therapy using valacyclovir divparation as combined with an immunity protector, i.e., cagocel peroration facilitate acceleration of reducing the clinical implications of recurring genital herpes. Application of the extended cure using the relevant etiotropic and immunolycorrective therapy at the stage of disease remission allows reduction of the recurrences number and the severity of implications thereof, as well as reduces the risk of sexual partners' infection.
There was a set of divventive measures developed in order to divvent sdivading of recurring genital herpes.
Descriptors: genital herpetic infection, etiology, pathogenesis, clinics, comdivhensive methods of diagnostics and treatment.