ДЕРЖАВНА УСТАНОВА «ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА
ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ ім. Л.В. ГРОМАШЕВСЬКОГО
АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ»
КОЛЯДА ОЛЕНА ЛЕОНІДІВНА
УДК: 616.981:616.831.9 – 002 – 022.7
ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ ТА ПРОГНОЗУВАННЯ НАСЛІДКІВ ПЕРВИННИХ І ВТОРИННИХ ГНІЙНИХ МЕНІГОЕНЦЕФАЛІТІВ
14.01.13 – інфекційні хвороби
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ – 2008

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Інфекційні хвороби та інфекційно-запальні ускладнення є одними з найбільш соціально та економічно значущих проблем сучасної медицини. Так, в структурі загальної патології нервової системи висока питома вага належить саме інфекційним ураженням, що складають, за різними літературними даними, близько 40% всіх захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Серед них найбільш небезпечними нозологічними формами є гнійні менінгоенцефаліти (ГМЕ) (Покровський В.І, 2005, Гебеш В.В., 2006). Щорічна захворюваність на ГМЕ становить від 4 до 6 випадків на 100 000 дорослого населення (Sigurdardottir B. et al., 1997). Загальна летальність при ГМЕ 3,7% - 10,0%, досягаючи при тяжких формах 30,0% - 60,0% (Пилипенко В. В., 1995, Цинзерлинг В. А., Чухловина М. Л., 2005,). Найбільш поширеними збудниками первинних ГМЕ є менінгококи, пневмококи, гемофільні палички, вторинних ГМЕ – стафілококи та стрептококи (Лобзін Ю.В., 2003, Руденко А.О., Самсон А., 2004, Печінка А.М., 2006).
При вторинних ГМЕ клінічний перебіг в абсолютній більшості випадків, супроводжується вторинним імунодефіцитом, що обумовлює тяжкий стан хворих, чисельні ускладнення і, як наслідок, незадовільні результати лікування. Проблема лікування ГМЕ є міждисциплінарною, оскільки питання раціональної діагностики, профілактики і лікування хворих на вторинні ГМЕ залишаються і на сьогодні не вирішеними не тільки в клініці інфекційних хвороб, а і в нейрохірургічнй практиці (Ткачик І.П. 2001, Карпов О.І., 2007, Стовбан М.П. та співавт, 2008,)
Значні труднощі у вирішенні проблеми ГМЕ виникають ще і тому, що до основного захворювання приєднуються ускладнення (набряк-набухання головного мозку, інфекційно-токсичний шок, сепсис, поліорганна недостатність), які в більшості випадків призводять до летальних наслідків (Кононенко В.В, 2001, Ребенок Ж.О., 2004, Возіанова Ж.І., 2004)
Лише у 44% хворих клінічно діагностуються класичні симптоми ГМЕ. І, якщо питання етіотропної медикаментозної терапії хворих на ГМЕ детально на сьогодні вивчені, розроблені та впроваджені в практику, то підходи щодо обрання раціональних заходів діагностики захворювання, особливо на ранніх його стадіях – відсутні. Як і відсутні уніфіковані, комплексні алгоритми клініко-неврологічної, інтраскопічної, лабораторно-біохімічної діагностики та прогнозування наслідків захворювання. Існують лише окремі роботи (Чепкий Л.П., Єрмол’єв А.І., 2000, Ткачик І.П., 2001,), присвячені проблемі прогнозування розвитку ГМЕ та їх наслідків в яких не проведений детальний диференційований та інтегральний аналіз окремих прогностичних факторів, не врахований вплив системної запальної відповіді організму на результати лікування хворих.
Тому виникає необхідність у проведенні системного аналізу основних несприятливих факторів та їх сполучень у хворих на первинний та вторинний ГМЕ з комплексною оцінкою їх впливу на клінічний перебіг захворювання, що є підґрунтям для прогнозування життєвонебезпечних ускладнень та розробки уніфікованих профілактичних заходів з метою їх уникнення або своєчасної корекції.
Зв’язок з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри інфекційних хвороб Національної медичної академії ім. П.Л.Шупика “Етіотропна, імуномодулююча та патогенетична терапія хворих на вірусні гепатити, лептоспірози і гострі кишкові та нейроінфекції” (шифр теми ІПТ 28.4, Державний реєстраційний номер 0104U000250, УДК 616.981:616.831.9 – 002 – 022.7, 2004-2008).
Мета дослідження: покращання ефективності лікування хворих на гнійні менінгоенцефаліти за рахунок ранньої діагностики, прогнозування ускладнень та вибору оптимальних схем антибіотикотерапії.
 Основні завдання дослідження.
1.          З’ясувати зміни, що відбулися в етіологічної структурі збудників при первинних та вторинних гнійних менінгоенцефалітах, в тому числі у нейроонкологічних хворих в післяопераційному періоді за даними ретро- та проспективного аналізу.
2.          Визначити безпосередні причини смерті та порівняти показники летальності при первинному і вторинному гнійному менінгоенцефаліті.
3.          Встановити основні прогностично значущі чинники ускладненого перебігу первинних і вторинних гнійних менінгоенцефалітів.
4.          Виявити основні чинники ризику розвитку післяопераційних гнійних менінгоенцефалітів у нейроонкологічних хворих на до-, інтра- та післяопераційному етапах.
5.          Визначити основні інтра- та екстрацеребральні патологічні стани при первинному, вторинному та післяопераційному гнійних менінгоенцефалітах, які суттєво погіршують прогноз захворювання.
6.          Розробити оптимальні методики ранньої діагностики та клінічного моніторингу первинних і вторинних гнійних менінгоенцефалітів.
7.          Обґрунтувати ефективність стартової емпіричної антибіотикотерапії при лікуванні хворих на первинні та вторинні гнійні менінгоенцефаліти.
Об‘єкт дослідження – хворі на первинні і вторинні гнійні менінгоенцефаліти, в тому числі нейронкологічні хворі в післяопераційному періоді.
Предмет дослідження – особливості клінічного перебігу, діагностики, прогнозу та етіотропного лікування хворих на первинні і вторинні гнійні менінгоенцефаліти різного походження.
Методи дослідження: клінічні, лабораторні, бактеріологічні, інструментальні, нейровізуалізаційні, патоморфологічні, статистичні.
Наукова новизна отриманих результатів. Автором вперше в порівняльному аспекті проведено клініко-статистичний аналіз груп хворих з первинним та вторинним бактеріальним ГМЕ при інфекційній патології та у нейроонкологічних хворих в післяопераційному періоді з визначенням загальних принципів ранньої діагностики та лікувальної тактики ведення цих хворих.
Вперше за допомогою системного аналізу вивчені зміни в етіологічній структурі основних збудників ГМЕ різної етіології на сучасному етапі та за даними ретроспективного аналізу.
Визначені та співставленні патогенетичні моделі перебігу, безпосередні причини смерті та показники летальності при ГМЕ різної етіології.
Визначена низка основних клініко-лабораторних показників у хворих інфекційного та нейроонкологічного профілю щодо прогностичного ризику розвитку ускладнень при ГМЕ різного походження.
Встановлена прогностична цінність сполучення різних факторів ризику у визначенні вірогідності та частоти розвитку набряку-набухання головного мозку (ННГМ), інфекційно-токсичного шоку (ІТШ), ДВЗ-синдрому, крововиливу в наднирники, гострої серцево-судинної та дихальної недостатності, вентрикуліту.
З метою удосконалення клініко-лабораторного моніторингу показана можливість періодизації клінічного перебігу ГМЕ.
Для хворих на ГМЕ різного походження було дане наукове обґрунтування можливості використання загальної медичної експертної системи.
Доведена доцільність застосування універсальних міжнародних шкал з метою ранньої діагностики ускладненого перебігу ГМЕ.
Проведена оцінка ефективності емпіричної стартової антибіотикотерапії первинних, вторинних, в т.ч. післяопераційних гнійних менінгоенцефалітів.
Практичне значення одержаних результатів. За результатами роботи запропонована схема діагностичного обстеження хворих на первинні, вторинні та післяопераційні ГМЕ на основі використанням універсальних міжнародних шкал (шкала Карновського, модифікована шкала АРАСНЕ ІІ, критерії SIRS R. Bonae, лейкоцитарний індекс інтоксикації, шкала SOFA).
З метою покращення діагностики та надання допомоги хворим на первинні та вторинні ГМЕ є доцільним використання загальної медичної експертної системи.
На основі аналізу загальноприйнятих клініко-лабораторних показників визначені основні прогностично значущі фактори, що суттєво збільшують ризик ускладненого перебігу та летального наслідку ГМЕ різної етіології. З метою більш ефективного клініко-лабораторного моніторингу запропонована класифікація перебігу ГМЕ, що передбачає певну періодизацію.
Обґрунтована ефективність використання емпіричної стартової антибіотикотерапії меропенемом, цефалоспоринами ІІІ-ІV покоління (цефтриаксон, цефіпім) та їх комбінацій з фторхінолонами ІІІ покоління (левофолоксацин) в максимальних терапевтичних дозах.
За матеріалами дисертаційної роботи випущений інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров’я «Ефективність меропенему в лікування хворих на первинні бактеріальні менінгіти». Нові дані, які отримано в роботі впроваджено в лікувально-діагностичний процес в інфекційному відділенні міської клінічної лікарні №4 м. Києва, НДІ нейрохірургії ім. А.П. Ромоданова АМНУ, центральній міській лікарні м. Ірпіня, Київської області. Основні теоретичні положення дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрі інфекційних хвороб НМАПО ім. П.Л. Шупика.
Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведений патентно-інформаційний пошук та аналіз наукової літератури з даного питання. Вперше актуалізовані питання щодо порівняльного аналізу первинних і вторинних гнійних менінгоенцефалітів, в тому числі післяопераційних у нейроонкоологічних хворих – їх подібності та відмінності. Спільно з науковими керівниками сформульовано мету та завдання дослідження, обговорено результати та висновки, на основі їх розроблено новий комплексний підхід до методів ранньої діагностики та лікування.
Здобувачем особисто визначено основні патогенетичні моделі перебігу ГМЕ різної етіології та проведено їх порівняльний аналіз.
Для хворих з ГМЕ розроблено карту обліку даних та електронну медичну експертну систему, проведено модифікацію шкали АРАСНЕ ІІ, запропоновано класифікацію перебігу захворювання.
Здобувачем особисто проведено клінічне обстеження хворих на ГМЕ з наступною обробкою отриманих результатів.
Автором проведена оцінка ефективності емпіричної стартової антибіотикотерапії гнійних менінгоенцефалітів різного походження.
Самостійно проведений клініко-статистичний аналіз.
Дисертант особисто виконувала оформлення ілюстрованого матеріалу.
Апробація результатів дисертації. Основні теоретичні та практичні положення дисертаційної роботи були оприлюднені на V конференції з міжнародною участю „Інформаційні технології в охороні здоров’я та практичній медицині” (Київ, 2005), симпозіумі „Сучасні аспекти медицини
невідкладних станів” (Київ, 2006), науково-практичній конференції з міжнародною участю „Сепсис: проблеми діагностики терапії та профілактики” (Харків, 2006), III Національному з’їзді фармакологів України „Фармакологія 2006 – крок у майбутнє (Одеса, 2006), форумі з міжнародною участю „Інформаційні технології в охороні здоров’я та практичній медицині”(Київ, 2006), науково-практичній конференції „Нозокоміальні інфекції в нейрохірургії” (Луцьк, 2006), науково-практичній конференції і пленумі асоціації інфекціоністів України «Досягнення і проблеми клінічної інфектології» (Тернопіль, 2008), міжнародному Євро-Азіатському конгресі по інфекційним захворюванням та 7-му симпозіумі гепатологів Білорусії (Білорусь, Вітебськ, 2008).
Основні теоретичні та практичні положення дисертаційної роботи були викладені на засіданні апробаційної ради ДУ «Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім.Л.В. Громошевського АМН України» 20 травня 2008 р. Отримані позитивні рецензії. Рішенням апробаційної ради робота рекомендована до офіційного захисту.
Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 наукових праць у вітчизняних наукових журналах та збірниках рекомендованих ВАК України, з них 2 в моноавторстві, 7 тез у матеріалах з’їздів та конференцій, з них 3 в моноавторстві, зареєстровано одне нововведення в системі охорони здоров’я.
Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота побудована за загальноприйнятим планом, викладена на 190 сторінках машинопису і складається зі вступу, огляду літератури, п’яти розділів власних спостережень, заключної частини, висновків, практичних рекомендацій і додатків. Робота ілюстрована 58 таблицями та 28 малюнками обсягом 29 сторінок. Список використаної літератури містить 244 джерела, з яких – 162 робіт – з кириличною графікою і 82 роботи – латинською графікою.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Об’єкт і методи дослідження. Клінічними базами, де виконувалась дисертаційна робота були: Київська міська клінічна лікарня №4 та ДУ «Інститут нейрохірургії ім. А.П. Ромоданова АМН України». В основу роботи покладено дані 265 спостережень (сп.), що ґрунтуються на клінічному матеріалі двох груп хворих – пацієнтів інфекційного відділення (149 сп.) та нейроонкологічних хворих у післяопераційному періоді (116 сп.). При інфекційній патології хворі з первинним МЕ склали 1 групу (112 сп.), пацієнти з вторинним МЕ склали 2 групу (37 сп.). Нейроонкологічні хворі, у яких в післяопераційному періоді розвинувся ГМЕ склали 3 (основну) групу (58 сп.) та 4 (контрольну) групу (58 сп.) – у яких післяопераційний період не ускладнився розвитком ГМЕ. Всередині кожної групи було відокремлено підгрупи летальних та одужавших хворих. Основна і контрольна групи нейроонкологічних хворих були стандартизовані за віком, статтю, гістологічним діагнозом та локалізацією пухлини.
Вік хворих коливався від 18 до 85 років. При розподілі за статтю, при в клініці інфекційній хвороб переважали чоловіки – 55,2%, жінок було 44,8%; у нейроонкологічній групі жінки склали 51,7%, а чоловіки – 48,3%.
Клінічна діагностика ГМЕ проводилась з використанням синдромального підходу. При наявності клініки менінгоенцефаліту, а також нейтрофільного плеоцитозу (в клітинному складі нейтрофіли складають 60% і більше) діагностували гнійний менінгоенцефаліт.
Обов’язковим комплексом клініко-інструментальних досліджень хворих були: огляд невролога, офтальмолога, отоляринголога, терапевта, нейрохірурга (за показаннями), рентгенографія органів грудної порожнини, черепу та повітряносних синусів, ЕКГ, при необхідності – ЕЕГ-, ЕхОЕГ- головного мозку, дослідження соматичної патології. До нейровізуалізаційних методів обстеження хворих входили: аксіальна комп‘ютерна томографія (АКТ), магнітно-резонансна томографія (МРТ).
За гістологічним діагнозом та ступенем анаплазії (ст.ан.) пухлини розподілялись: гліома І – ІІ ст. ан.; гліома ІІІ ст. ан.; гліома ІV ст. ан.(гліобластома); менінгіома доброякісна та злоякісна.
Остаточна верифікація діагнозу здійснювалась за результатами бактеріологічного дослідження спинномозкової рідини (СМР). В основу мікробіологічного дослідження покладено результати мікроскопічного дослідження ліквору, мазка «товстої» краплі крові, культурального методу з таксономічною ідентифікацією збудників, вивчення антибіотикочутливості бактерій за диско-дифузійним методом.
З метою оцінки впливу окремих факторів проводився диференційований аналіз до-, інтра- та післяопераційних показників у нейроонкологічних хворих та показників і параметрів, пов’язаних зі станом організму в інфекційних хворих. В усіх випадках враховувались окремі клінічні, лабораторні, бактеріологічні показники в динаміці перебігу захворювання.
При інфекційній патології з метою вивчення особливостей клінічного перебігу, виявлення прогностичних факторів ризику розвитку основних церебральних та екстрацеребральних ускладнень первинних і вторинних ГМЕ було проаналізовано 568 показників. При аналізі характеру та причин розвитку післяопераційних МЕ, що виникли в післяопераційному періоді у хворих з пухлинами великих півкуль головного мозку, враховувався 668 показників.
З метою інтегральної оцінки стану хворих з моменту госпіталізації та в динаміці лікування використовувались універсальні міжнародні шкали. Для визначення тяжкості стану пацієнта використовувалась модифікована шкала АРАСНЕ ІІ (W.A. Knaus at al., 1985); для оцінки дисфункції/недостатності органних систем – шкала SOFA (j. L. Vincent at al., 1998); для визначення наявності синдрому системної запальної відповіді та сепсису використовували критерії SIRS R. Bonae за класифікацією АССР/SCCM (1992); ступінь інтоксикації та імунної реактивності організму оцінювалась за допомогою лейкоцитарного індексу інтоксикації (Я.Я. Калф-Каліф, 1943); оцінка загального стану хворого проводилась за шкалою Карновського (D.A.Karnofsky et al,1948).

Особливості клініко-біохімічних порушень при післяопераційних гнійних менінгоенцефалітах у нейроонкологічних хворих. Для визначення найбільш важливих чинників, що сприяли розвитку ЦІЗУ після хірургічного втручання, суттєво впливали на перебіг післяопераційного періоду та результати лікування хворих, ми детально проаналізували основні фактори, які характеризували стан хворих в периопераційному (до-, інтраопераційному) періоді, провівши порівняльний клініко-статистичний аналіз в групах (основна та контрольна) та підгрупах (померли-одужали) на кожному з етапів перебування хворого в клініці.
Аналіз впливу доопераційних факторів на ризик розвитку ЦІЗУ, перебіг післяопераційного періоду та результати лікування хворих показав, що: наявність різноманітної супутньої соматичної патології в 1,5 рази (р = 0,002) збільшує ризик виникнення післяопераційних ЦІЗУ; найбільш небезпечними супутніми соматичним захворюванням, що суттєво в 7,8 раз (р = 0,04) збільшує імовірність розвитку післяопераційних ЦІЗУ з летальними наслідками – є цукровий діабет в стадії суб- та декомпенсації та хронічні обструктивні захворювання легень (р=0,008); наявність в анамнезі попередніх (дві і більше) операцій з приводу продовженого росту пухлин в 3,7 рази підвищує імовірність (р=0,0001) виникнення ЦІЗУ в післяопераційному періоді; наявність в анамнезі життя хворого менінгоенцефаліту має суттєве значення щодо ризику ЦІЗУ в післяопераційному періоді, але істотно не впливає на імовірність летального виходу; виразні застійні явища на очному дні є несприятливими в імовірності виникнення ЦІЗУ; декомпенсований стан хворих до операції (50 і менше за ІК) є абсолютно несприятливим фактором, що в 3,2 рази збільшує (р=0,0032) ризик виникнення ЦІЗУ в післяопераційному періоді з високою імовірністю летальних наслідків.
Аналіз впливу інтраопераційних факторів показав, що: ризик виникнення ЦІЗУ в післяопераційному періоді збільшується в 2,06 рази (р=0,012) при крововтраті понад 500 мл; стабільність системної гемодинаміки під час операції при САТ = 70 мм рт.ст. та вище є запорукою відносно низького ризику післяопераційних ЦІЗУ (р=0,0001); порівнюючи ефективність застосування Gelfoam, Spongostan та Surgicel у якості допоміжних засобів гемостазу з мінімальним ризиком виникнення ЦІЗУ перевагу слід віддавати останньому; реляпс мозку після видалення пухлини спостерігається втричі частіше у хворих контрольної групи (р=0,0001), що дозволяє віднести цей фактор до прогностично позитивних щодо низької ймовірності ризику виникнення ЦІЗУ після операції; використання сучасних хірургічних технологій видалення пухлини мінімізує ризик виникнення післяопераційних ЦІЗУ; забезпечення герметичності післяопераційної рани під час хірургічного втручання дозволяє втричі зменшити ризик виникнення післяопераційних ЦІЗУ (р=0,0001).
Аналіз впливу післяопераційних факторів показав, що: важливе клінічне значення в діагностиці післяопераційних ГМЕ мають менінгеальний, інтоксикаційний синдром, синдром внутрішньочерепної гіпертензії, проте у нейроонкологічних хворих за умов розвитку ГМЕ «класичні» клінічні ознаки в більшості випадків бувають не виражені зовсім або виражені помірно, що значно ускладнює своєчасну діагностику; збільшення абсолютного ризику виникнення післяопераційних ГМЕ в разі наявності ліквореї складає 62,1%; абсолютна більшість випадків ліквореї була пов’язана з розвитком останньої в межах післяопераційної рани 83,3%.
При аналізі даних бактеріологічних досліджень ліквору з інтратекальних лікворних просторів в динаміці післяопераційного періоду виявлені певні закономірності в етіологічній структурі септичних ускладнень а саме: в гострому (1-3 доба) післяопераційному періоді збудниками ГМЕ в переважній більшості були Грам-позитивні мікроорганізми (57,1%). В динаміці післяопераційного періоду збільшується питома вага Грам-негативних патогенів переважно з родини Enterobacteriacae і Pseudomonas аeruginosae (до 73,7% – у відстрокованому періоді) та кількість полімікробних асоціацій (з 17,0% до 40,0%). Одночасно з цим, зменшується відносна кількість Грам-позитивних збудників (з 33,0% до 20,0%). Також, спостерігається виразне збільшення випадків сепсису з первинним вогнищем екстрацеребральної локалізації (в середньому з 13,0% до 80,0%).
Моніторинг стану хворих на гнійні менінгоенцефаліти та інтегрально-прогностична оцінка результатів лікування. Оптимальним інтегральним показником у визначенні запальних змін крові та імунної реактивності макроорганізму був лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ). Доцільність використання саме ЛІІ обумовлена можливістю перерахунку показників гемограми в порівнювальні числові параметри, що відображують ступінь інтоксикації та реактивності організму.
Провівши прогностичну оцінку показників ЛІІ між підгрупами хворих на первинний, вторинний та післяопераційний ГМЕ, ми встановили, що коливання ЛІІ в межах 0,5-7,0 од. протягом всього періоду захворювання та післяопераційного періоду вказує на сприятливий прогноз, збільшуючи його відповідно в 2,3, 2,8 2,2 рази (р = 0,001; 0,004; 0,002).
З метою більш повного розуміння клінічної ситуації, оцінки тяжкості стану хворого, визначення прогнозу, показань для госпіталізації у відділення реанімації та інтенсивної терапії (ВРІТ), обрання об’єму діагностичних та терапевтичних заходів ми провели розподіл пацієнтів з первинним, вторинним, в т.ч. післяопераційним ГМЕ за критеріями SIRS R. Bonae згідно класифікації АССР/SCCM (1992).
Порівнюючи в підгрупах хворих «померли-одужали» наявність та виразність синдрому системної запальної відповіді (ССЗВ) можна відзначити, що в динаміці лікування, починаючи з 1-3 доби при первинному та з 4-7 доби при вторинному та післяопераційному ГМЕ спостерігалась статистично значуща їх різниця (р = 0,0001 та 0,003). Окрім того, в летальних підгрупах, протягом всього періоду лікування спостерігалось збільшення абсолютного ризику розвитку ознак ССЗВ: при первинному ГМЕ з 3,7% - при госпіталізації до 92,7% – на 8-14 добу, при вторинному ГМЕ – з 13,6% до 77,3%, відповідно.
При порівнянні проявів ССЗВ в основній та контрольній групах нейроонкологічних хворих в динаміці післяопераційного періоду спостерігалось збільшення абсолютного ризику виникнення ознак ССЗВ в основній групі порівняно з контрольною з 37,9% – в першу добу після оперативного втручання до 67,3% на 8-14 добу (р = 0,001 та 0,0001).
Клінічні прояви сепсису, тяжкого сепсису та септичного шоку у хворих на первинні та вторинні ГМЕ на момент госпіталізації були виявлені у всіх пацієнтів летальної підгрупи із значною перевагою відносної частки тяжкого сепсису та септичного шоку (по 86,7%, відповідно), на відміну від одужавших хворих, де прояви тяжкого сепсису були, відповідно, зареєстровані лише у 29,2% та 27,3% спостережень. В динаміці перебігу захворювання на 4-7 добу тяжкий сепсис та септичний шок був відмічений у 86,7% та 100,0% хворих обох летальних підгруп. І, навпаки, в підгрупах хворих, що одужали за даний період відзначалась значна позитивна динаміка – у 82,9% та 59,1% спостережень ознак сепсису зовсім не реєструвалося. Упродовж наступних семи діб (8-14 доба) ці показники, відповідно, становили 92,7% та 77,3% – всі хворі одужали (р<0,05).
При підрахуванні коефіцієнта кореляції між показниками ССЗВ та тяжкості сепсису в динамці післяопераційного періоду виявлено, що в летальній підгрупі хворих статистичний зв’язок між цими параметрами доволі сильний – 0,88 (р = 0,047). Інакше кажучи, діагностична цінність параметрів ССЗВ у прогнозуванні ризику розвитку септичного стану хворого має неабияке значення.
Проаналізувавши стан хворих, госпіталізованих в певні проміжки часу в залежності від початку захворювання, за модифікованою шкалою АРАСНЕ ІІ, ми визначили наступне. У хворих на первинні ГМЕ спостерігалась достовірна різниця суми балів на момент госпіталізації: в летальній підгрупі суму балів 10-24 мали 90,0% пацієнтів, що було достовірно вище в порівнянні з нелетальною підгрупою, де таку кількість балів мали лише 23,1% хворих (р=0,001). У хворих на вторинні ГМЕ ці показники відповідно становили 86,7% та 36,4%.
Бальна оцінка тяжкості стану обох груп (1 та 2) хворих в динаміці перебігу захворювання показала, що в летальних підгрупах стан пацієнтів за модифікованою шкалою АРАСНЕ ІІ в абсолютній більшості випадків оцінювався на 10-34 бали, на відміну від підгруп хворих, які одужали, де в більшості випадків кількість балів не перевищувала 9 – при цьому ризик летального виходу був мінімальним (р=0,0001). Слід зазначити збільшення абсолютного ризику виникнення летального випадку при первинному ГМЕ у разі, коли стан хворого оцінюється понад 9 балів з 66,9% – при госпіталізації до 100,0% – пізніше 14 доби лікування (р = 0,0001). Порівнюючи дані показники з аналогічними у хворих з вторинним ГМЕ, встановлено збільшення абсолютного ризику виникнення летального виходу в динаміці перебігу захворювання з 50,3% – при госпіталізації до 100,0% – на 8-14 добу лікування при оцінці стану хворого понад 9 балів (р = 0,0001).
При оцінці тяжкості стану хворих в динаміці післяопераційного періоду за модифікованою шкалою АРАСНЕ-ІІ, спостерігалось поступове зростання відносної кількості хворих з тяжким та вкрай тяжким станом (понад 9 балів) в летальній підгрупі. Порівнюючи дані показники з аналогічними в підгрупах хворих основної групи, необхідно зазначити збільшення абсолютного ризику розвитку несприятливого наслідку в летальній підгрупі з 23,3% – у найгострішому до 76,4% – у пізньому післяопераційному періодах (р = 0,01). Навпаки, при кількості балів 0-9 ризик виникнення ускладнень та летального виходу був мінімальним. У хворих контрольної групи кількість балів за модифікованою шкалою АРАСНЕ ІІ в жодному з випадків не перевищувала 9.
Ступінь органної дисфункції/недостатності визначали за шкалою SOFA. При оцінці кількості уражених органів і систем в залежності від термінів госпіталізації ми встановили наступне. При первинних ГМЕ найбільш прогностично несприятливим було наявність органної недостатності двох та більше систем (понад 4 бали за шкалою SOFA). Так, в летальній, на відміну від нелетальної (5,1%) підгрупи, на момент госпіталізації вже у половини пацієнтів (50,0%) була виявлена недостатність двох та більше систем (р=0,0001). У хворих на вторинні ГМЕ ці показники відповідно становили 73,4% та 13,7% (р=0,001).
В подальшому – в обох летальних підгрупах відносна частка хворих, у яких наростала поліорганна недостатність збільшувалась і, відповідно, становила 74,0% і 80,0% (на 1-3 добу) та 66,7% і 90,0% (на 4-7 добу). В наступному поліорганна недостатність поглиблювалась, що супроводжувалось органною недостатністю двох-трьох (46,7% і 80,0%) та чотирьох (20,0% і 10,0%) систем. Основними системами, що найбільше постраждали при первинному та вторинному ГМЕ, відповідно, були: ЦНС (96,7% та 86,7%), дихальна система (73,3% та 85,7%), серцево-судинна система (53,3% та 71,4%), система коагуляції (56,7% та 28,6%) та нирки (26,7% та 42,8%).
У хворих на первинний ГМЕ в 36,7% спостережень безпоосередньою причиною смерті була поліорганна недостатність, що виникла гостро – при ІТШ (16,7%) та в більш пізньому періоді (понад троє діб) – при сепсисі (20,0%). В підгрупі одужавших на момент госпіталізації органна недостатность в кількості однієї (18,3%) та двох (6,1%) систем була виявлена лише в 24,4% спостережень.
При вторинному ГМЕ у 46,7% хворих летальні наслідки були пов’язані з вторинною поліорганною недостатністю на фоні тяжкого сепсису.
В підгрупі одужавших недостатность однієї (22,7%) та двох (13,7%) систем була виявлена в 36,4% спостережень. Бальна оцінка тяжкості стану хворих, які одужали в динаміці лікування первинного та вторинного ГМЕ показала, що протягом 7 діб в абсолютній більшості випадків (75,0% та 87,5%) ознаки органної недостатності регресували – всі хворі одужали (р=0,001).
В обох групах хворих на первинний та вторинний ГМЕ прогноз був сприятливим, а ризик виникнення поліорганної недостатності – мінімальним, якщо кількість балів складала від 0 до 4 на момент госпіталізації та в перші 3 доби перебування хворого в спеціалізованому відділенні та від 0 до 2 балів – в подальшому (за шкалою SOFA).
При проведенні кореляційного аналізу в основній та контрольній групах нейроонкологічних хворих за ступенем дисфункції/недостатності органів та систем в динаміці післяопераційного періоду встановлено, що коефіцієнт кореляції Пірсона (r) має високі значення в найгострішому (1-3 доба) та гострому (4-7 доба) післяопераційному періодах – відповідно 1,0 (р = 0,001) та 0,95 (р = 0,049). При цьому сприятливий прогноз з мінімальним ризиком розвитку поліорганної недостатності був у разі кількості балів від 0 до 4 у найгострішому-гострому післяопераційних періодах та від 0 до 2 балів – у послідуючих (р=0,05).
У 40% нейроонкологічних хворих в післяопераційному періоді безпосередньою причиною смерті була поліорганна недостатність, що розвинулась на фоні сепсису. В летальній підгрупі декомпенсований стан ЦНС (кома ІІ-ІІІ) мав місце у 66,7%, дихальної системи – у 86,7%, системи коагуляції – у 46,7%, нирок – у 20,0% спостережень.
На сьогодні антибактеріальна терапія хворих на тяжкі інфекції ЦНС базується на двох основних принципах: деескалаційної та етіотропної терапії.
Порівняльна оцінка ефективності стартової антибіотикотерапії при ГМЕ різного походження показала, що найбільш ефективними виявилися меропенем, цефалоспорини ІІІ-ІV покоління (цефтриаксон, цефіпім) в комбінації з фторхінолонами ІІІ покоління (левофлоксацин). Їх використання дозволило знизити показники летальності при первинних МЕ на 26,7%, при вторинних МЕ – на 19,1%, при післяопераційних гнійних МЕ – на 17,3% (р< 0,05).
Таким чином, як показало наше дослідження, порівнюючи вторинний ГМЕ при інфекційній патології з післяопераційним ГМЕ у нейроонкологічних хворих слід зазначити, що по суті свого виникнення, розвитку, клінічного перебігу та кінцевих наслідків ці нозологічні форми є практично однаковими, оскільки в їх основі лежить єдиний патогенетичний стрижень – декомпенсованість імунної системи організму.
Інтегральна оцінка стану хворого з визначенням тяжкості перебігу первинних і вторинних ГМЕ та прогнозування їх наслідків повинна базуватися на загально прийнятих клініко-лабораторних методах обстеження з використанням універсальних шкал, які дозволяють: визначити загальний стан хворого (шкала Карновського); оцінити ступінь інтоксикації (лейкоцитарний індекс інтоксикації); визначити наявність синдрому системної запальної відповіді та сепсису (шкала SIRS по R. Bonae); визначити прогноз та ризик летального виходу (модифікована шкала АРАСНЕ ІІ); оцінити дисфункцію/недостатність органних систем (шкала SOFA).

ВИСНОВКИ
В роботі наведено нове рішення наукового завдання підвищення ефективності лікування хворих на первинні та вторинні гнійні менінгоенцефаліти шляхом оптимізації діагностичних, лікувальних заходів, прогнозування та профілактики життєво небезпечних ускладнень.
1.                В етіологічній структурі гнійних менінгоенцефалітів упродовж двох останніх десятиріч спостерігається певна її зміна: а) при первинних менінгоенцефалітах – зменшення відносної частки N.meningitidіs (з 45,3% до 35,5%) та H. influenzae (з 16,6% до 1,6%), збільшення відносної частки Str.pneumoniae (з 28,3% до 32,3%) з появою антибіотикорезистентних штамів та випадків захворювання з невстановленою етіологією (з 5,7% до 30,6%); б) при вторинних менінгоенцефалітах – збільшення відносної частки Staphilococcus spp. (з 46,7% до 63,6%) з формуванням антибіотикорезистентних штамів; в) при післяопераційних менінгоенцефалітах відбулася зміна домінуючого грам-позитивного етіопатогена нозокоміального походження S.aureus (43,4%) на грам-негативні мікроорганізми (64,3%) – Enterobacteriacae, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.
2.                В структурі летальних випадків основними ускладненнями, що призвели до смерті хворих були: а) при первинному менінгоенцефаліті – інфекційно-токсичний шок з синдромом поліорганної недостатності (16,7%); набряк-дислокація головного мозку (63,3%); синдром поліорганної недостатності (20,0%) з декомпенсацією дихальної (73,3%), серцево-судинної (53,8%) систем та системи коагуляції (56,7%); б) при вторинному менінгоенцефаліті як при інфекційній, так і при нейроонкологічній патології переважав синдром поліорганної недостатності (відповідно 46,7% та 50,0%) з розвитком дихальної (85,7% та 86,7%), серцево-судинної (71,4% та 40,0%), ниркової (42,9% та 20,0%) недостатності та коагулопатії (28,6% та 46,7%); набряк-дислокація головного мозку (відповідно 46,7% та 40,0%), тромбоемболія легеневої артерії (відповідно 6,6% та 10,0%). Показники летальності при вторинних гнійних менінгоенцефалітах відповідно, склали 31,8% та 51,7% що було в 2,3 та 3,8 рази більше у порівнянні з первинними менінгоенцефалітами (13,8%).
3.                До статистично значущих прогностично несприятливих факторів, що суттєво збільшують ризик ускладненого перебігу та летального наслідку первинних і вторинних гнійних менінгоенцефалітів при інфекційній патології, відповідно, відносяться: пізня госпіталізація (32,1% та 64,9%); декомпенсований стан хворого за індексом Карновського (ІК≤50 балів) (49,1% та 70,3%); наявність гострих та хронічних захворювання легень (17,0% та 24,3%); відношення хворого до групи ризику (32,1% та 59,5%) – вік понад 70 років, імунодефіцит різного ґенезу, хронічна алкогольна хвороба, онкологічні захворювання, хронічні гематологічні захворювання, черепно-мозкова травма в анамнезі, цукровий діабет, наркоманія; антибіотикорезистентні штами пневмококу та стафілококу.
4.                Прогностично несприятливими чинниками, що сприяють розвитку післяопераційного гнійного менінгоенцефаліту в нейроонкологічних хворих є: супутня соматична патологія (81,0%) – хронічні обструктивні захворювання легень (12,1%), цукровий діабет (8,6%); наявність в анамнезі попередніх операцій (44,8%); декомпенсований стан хворих до операції (ІК≤50 балів) (32,8%); крововтрата понад 500 мл (32,8%) та нестабільність гемодинаміки (САТ<70 мм рт.ст.) під час оперативного втручання (37,9%); лікворея (62,1%), мультирезистентні грам-негативні збудники (66,0%).
5.                Ускладнення гнійного менінгоенцефаліту розвитком вентрикуліту як при інфекційній, так і при нейроонкологічній патології, є абсолютно несприятливим фактором щодо ризику розвитку летальних наслідків (відповідно 100,0% та 94,1%). Розвиток сепсису обумовлює тяжкий перебіг та фатальні наслідки захворювання при первинних (52,6%), вторинних (63,2%) та післяопераційних (96,7%) гнійних менінгоенцефалітах.
6.                Інтегральна оцінка стану хворого з визначенням тяжкості перебігу та прогнозування наслідків первинних і вторинних гнійних менінгоенцефалітів повинна базуватися на використанні універсальних міжнародних шкал, які дозволяють: визначити загальний стан хворого (шкала Карновського); оцінити ступінь інтоксикації (лейкоцитарний індекс інтоксикації); визначити наявність синдрому системної запальної відповіді та сепсису (шкала SIRS по R. Bonae) з урахуванням тяжкості стану хворого (модифікована шкала АРАСНЕ ІІ) та оцінити дисфункцію/недостатність органних систем (шкала SOFA).
7.                Порівняльна оцінка ефективності стартової антибіотикотерапії показала, що найбільш ефективними антибактеріальними препаратами є: меропенем, цефалоспорини ІІІ-ІV покоління (цефтриаксон, цефіпім) в комбінації з фторхінолонами ІІІ покоління (левофлоксацин). Їх використання дозволило знизити показники летальності при первинних гнійних менінгоенцефалітах – на 26,7%, при вторинних – на 19,1%, при післяопераційних – на 17,3%.
Практичні рекомендації
1.                З метою удосконалення ранньої діагностики розвитку та ускладненого перебігу ГМЕ для використання рекомендується загальна медична експертна система, що складається з бази даних та блоку статичної обробки інформації.
2.                Для оптимізації надання допомоги хворим з ГМЕ слід обов’язково враховувати наявність основних несприятливих факторів, що пов’язані зі станом організму хворого і суттєво збільшують ризик ускладненого перебігу та летального наслідку захворювання.
3.                Для удосконалення діагностики та прогнозу перебігу первинних і вторинних ГМЕ рекомендовано використовувати схему інтегральної оцінки стану хворих на основі міжнародних універсальних шкал з модифікацією шкали АРАСНЕ ІІ для даного захворювання
4.                З метою удосконалення клініко-лабораторного моніторингу перебігу ГМЕ, доцільно використовувати класифікацію, що передбачає певну періодизацію захворювання. При циклічному перебігу захворювання визначені наступні періоди: маніфестації – день захворювання; розгорнутих клінічних проявів – 1-3 доба хвороби; стабілізації стану – 4-7; ранньої реконвалесценції – 8-14; реконвалесценції – понад 14 діб з дня захворювання.
5.                З метою попередження ускладненого перебігу та летальних наслідків первинних та вторинних ГМЕ в комплексному лікуванні хворих пропонується призначення емпіричної стартової антибіотикотерапії меропенемом, цефалоспоринами ІІІ-ІV покоління (цефтріаксон, цефіпім) та їх комбінацій з фторхінолонами ІІІ покоління (левофлоксацин) в максимальних терапевтичних дозах.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1.      О.Л. Коляда. До питання оцінки важкості стану та можливості прогнозування перебігу захворювання хворих на менінгіт (перше повідомлення) // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика, випуск 14, книга 1. – Київ – 2005. С. 333-341.
2.      О.Л. Коляда. Синдром поліорганної недостатності при захворюванні на менінгіт різної етіології // Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім.. П.Л. Шупика, випуск 15, книга 2. – Київ – 2006. С. 431-442.
3.     О.Я. Главацький, С.М. Лисенко, О.Л. Коляда, С.В. Данчук Інтракраніальні післяопераційні гнійно-запальні ускладнення у нейроонкологічних хворих // Український нейрохірургічний журнал №4. – 2006.- С. 10-15. (проведено розрахунки, статистичну обробку та підготовка статті до друку).
4. О.Я. Главацький, С.М. Лисенко, О.Л. Коляда, С.В. Данчук. Патогенез летальних післяопераційних церебральних гнійно-запальних ускладнень у нейроонкологічних хворих // Клінічна хірургія. – 2007. № 11-12. – С. 95-98. (автором вивчалися катамнестичні дані, визначені основні патогенетичні моделі післяопераційного періоду у хворих з приводу супратенторіальних пухлин головного мозку, проведено аналіз та статистичну обробку результатів дослідження).
5. О.Я. Главацький, О.Л. Коляда, С.В. Данчук. Протизапальна терапія в профілактиці та лікуванні післяопераційних інфекційно-запальних ускладнень у хворих з пухлинами великих півкуль головного мозку // „Галицький медичний вісник”– 2007. – №2. – С. 20-23. (проведено набір клінічного та лабораторного матеріалу, проведено аналіз особливостей клінічного перебігу післяопераційного МЕ у нейроонкологічних хворих з використанням сучасної етіотропної терапії).
6.     О.Я. Главацький, С.М. Лисенко, О.Л. Коляда, С.В. Данчук Особливості лікування післяопераційних менінгоенцефалітів у хворих нейроонкологічного профілю // Науковий вісник Ужгородського університету, серія «Медицина», випуск 30. – 2007.- С. 128-134.(проаналізовано отримані дані клініко-лабораторного обстеження хворих, виконано статистичні розрахунки).
7. О.Л. Коляда. Септичний перебіг менінгоенцефалітів // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю „Сепсис: проблеми діагностики терапії та профілактики”. – Харків – 2006. Тез.доп. С. 115-116.
8. О.Е. Скобская, А.Я. Главацкий, Г.В. Хмельницкий, С.В. Данчук, Е.Л. Коляда // Послеоперационная ликворрея у больных с височнобазальными опухолями головного мозга. Український нейрохірургічний журнал №1. – 2007.- С. 37-39. (проведено розрахунки, статистичну обробку та підготовка статі до друку).
9.     В.В. Гебеш, О.Л. Коляда. Cиндром набряку-набухання головного мозку в клініці інфекційних хвороб // Матеріали симпозіуму „Сучасні аспекти медицини невідкладних станів.” – Київ – 2006. Тез.доп. С. 15-16. (проаналізовано отримані дані, виконано статистичні розрахунки та підготовка тез).
10. О.Л. Коляда. Використання автоматизованої системи обліку та аналізу діагностичної інформації для оцінки ступеня тяжкості стану при захворюванні на менінгіт та менінгоенцефаліт // Збірник наукових праць V конференції з міжнародною участю „Інформаційні технології в охороні здоров’я та практичній медицині”. – Київ – 2005. Тез.доп. С. 74-76.
11.   О.Я. Главацький, О.Л. Коляда, С.В. Данчук. Діагностика і фармакотерапія запальних процесів головного мозку і його оболонок // Матеріали III Національного з’їзду фармакологів України „Фармакологія 2006 – крок у майбутнє”. – м. Одеса – жовтень 2006. Тез.доп. С.40-41. (проведено розрахунки, статистичну обробку та підготовлено тези).
12.   О.Л. Коляда. Прогнозування розвитку СПОН у хворих на менінгоенцефаліт різної етіології // Матеріали форуму з міжнародною участю „Інформаційні технології в охороні здоров’я та практичній медицині”. – Київ – 2006. Тез. доп. С. 42-44.
13.   О.Л. Коляда, П.В. Чегусов, О.В. Куценко, Л.П. Марянова. Діагностика та лікування невідкладних станів у хворих на первинні менінгіти //Матеріали науково-практичної конференції і пленуму асоціації інфекціоністів України «Досягнення і проблеми клінічної інфектології» (Тернопіль, 21-22 травня 2008). – С. 214-215. (проведений набір клінічного матеріалу, розрахунки та написання тез).
14. О.Л. Коляда, В.В. Гебеш. Особенности этиотропного лечения больных бактериальными менингитами различной этиологи // Матеріали міжнародного Євро-Азіатського конгресу по інфекційним захворюванням та 7-го симпозіуму гепатологів Білорусії (Білорусь, Вітебськ, 4-6 червня 2008). – 217-218. (Автором проводилося клінічне, лабораторне обстеження та лікування хворих, проведено розрахунки, статистичну обробку та підготовку тези).