Реферат на тему Триметилхлорсилан перспективний конденсуючий реагент в реакціях за участю карбонільних сполук
Работа добавлена на сайт bukvasha.net: 2015-01-01Поможем написать учебную работу
Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
от 25%
Подписываем
договор
КИЇВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМЕНІ ТАРАСА ШЕВЧЕНКА
рЯБУХІН сЕРГІЙ ВІКТОРОВИЧ
УДК 547.245’131+542.953+547.484.34
ТРИМЕТИЛХЛОРСИЛАН – ПЕРСПЕКТИВНИЙ КОНДЕНСУЮЧИЙ РЕАГЕНТ В РЕАКЦІЯХ ЗА УЧАСТЮ КАРБОНІЛЬНИХ СПОЛУК
02.00.03 – органічна хімія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата хімічних наук
КИЇВ – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у науково-дослідницькому хіміко-біологічному центрі при хімічному факультеті Київського національного університету імені Тараса Шевченка
Науковий керівник: доктор хімічних наук Толмачов Андрій Олексійович, Науково-дослідницький хіміко-біологічний центр при Київському національному університеті імені Тараса Шевченка, м. Київ, головний науковий співробітник.
Офіційні опоненти: доктор хімічних наук Комаров Ігор Володимирович, Київський національний університет імені Тараса Шевченка, м. Київ, професор кафедри органічної хімії;
доктор хімічних наук Пінчук Олександр Михайлович, Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ, завідувач відділу.
Захист дисертації відбудеться 11 березня 2008 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.001.25 на хімічному факультеті Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, Київ-33, вул. Володимирська, 64, хімічний факультет, ауд. 518. Тел. (044) 221-03-93.
З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: Київ, вул. Володимирська, 58.
Автореферат розісланий 9 лютого 2008 р.
Вчений секретар спеціалізованої
вченої ради Д 26.001.25
кандидат хімічних наук Єжова Т.Г.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Розробка методів утворення С-С та С-N зв’язків є однією з найважливіших проблем органічного синтезу. Важливе місце серед варіантів розв’язку цієї проблеми займають реакція Кневенагеля та реакції карбонільних сполук, як 1,1-біелектрофілів з різноманітними нуклеофільними реагентами. Не дивлячись на те, що реакція Кневенагеля відома з кінця XIX сторіччя, і, на сьогоднішній день, існує ціла низка умов та конденсуючих реагентів для її проведення, пошуки нових зручних методів для цієї, без зайвих перебільшень однієї з найважливіших в органічному синтезі, реакції і досі залишаються актуальними. Ця цікавість передусім зумовлена дуже великою кількістю субстратів, які потенційно можливо ввести в реакцію Кневенагеля, а також широким спектром подальшого використання отриманих бензиліденових сполук, як синтонів в органічному синтезі. Реакції альдегідів, як 1,1-біелектрофілів не менш важлива частина хімії карбонільних сполук, яка дає можливість використовувати їх в гетероциклізаціях та отримувати речовини, що є важкодоступними за іншими синтетичними шляхами.
З іншого боку можливість використання силанових реагентів є на сьогодні не достатньо дослідженим, але дуже перспективним напрямком в органічному синтезі. Серед різноманіття силанових реагентів нами був обраний триметилхлорсилан, як достатньо активний та досить доступний реагент, що дозволяє йому мати широке застосування в усіх галузях органічної хімії. В літературі зустрічалися поодинокі випадки використання триметилхлорсилану, як конденсуючого агенту, але систематичне вивчення умов проведення реакції та можливості використання цієї сполуки для широкого кола синтонів в реакціях конденсації досліджено не було. Отже, системне вивчення конденсуючої дії триметилхлорсилану в реакції Кневенагеля, вивчення границь його застосування, а також можливості використання реагенту для активації карбонільної групи, як 1,1-біелектрофілу, є актуальною та науково обгрунтованою задачею.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася в рамках бюджетної наукової теми кафедри органічної хімії Київського національного університету імені Тараса Шевченка (№ держреєстрації 01БФ037-03).
Мета і задачі дослідження. Мета даної роботи полягає у вивченні конденсуючої дії триметилхлорсилану в реакції Кневенагеля, пошуку нових об’єктів для використання у цій реакції та можливості розширення границь її застосування, дослідженні можливості активації карбонільної сполуки, як 1,1-біелектрофілу в реакціях гетероциклізації.
Для досягнення поставленої мети необхідно було розв’язати наступні завдання:
розробити зручні препаративні процедури для проведення реакцій конденсації та гетероциклізації.
знайти межі застосування винайдених процедур, спробувати їх розширити та ввести в реакцію Кневенагеля нуклеофільні реагенти, що не вводилися раніше.
Порівняти переваги та недоліки нашого методу з іншими методами, що широко використовуються для активації карбонільних сполук.
Знайти та дослідити реакції в яких, за допомогою триметилхлорсилану, карбонільні сполуки реагували б як 1,1-біелектрофіли.
Об’єкт дослідження –триметилхлорсилан, карбонільні сполуки, СН-кислоти, ароматичні та гетероциклічні аміни, що містять в орто-положенні функціональний замісник.
Предмет дослідження – використання триметилхлорсилану для активації карбонільних сполук в реакції Кневенагеля та як 1,1-біелектрофілів.
Методи дослідження – органічний синтез, паралельний синтез, ЯМР-спектроскопія на ядрах 1H, 13C та 19F, 2D ЯМР-спектроскопія (COSY, NOESY, HMQС та HMBС), ІЧ-спектроскопія, EI MS-спектрометрія, HPLC APCI MS-спектрометрія, елементний аналіз.
Наукова новизна одержаних результатів. Розроблена проста та зручна препаративна процедура для реакції Кневенагеля, що може бути використана і для виробництва великих об’ємів різноманітних бензиліденових похідних та гетероциклів, і в паралельному синтезі для отримання комбінаторних бібліотек на основі карбонільних сполук з великим різноманіттям структур та властивостей. Виявлена придатність триметилхлорсилану для активації Т-аміноефекту, як при введенні відповідних орто-диалкіламіноальдегідів в коденсацію Кневенагеля, так і в реакції утворення азометинів з карбонільних сполук та орто-диалкіламіноанілінів. Досліджена взаємодія карбонільних сполук з анілінами та гетероциклічними амінами, що містять в орто-положенні аміно-, тіо- або гідроксигрупу, в результаті якої утворюються похідні бенз- та гетарилімідазолів та тіазолів. Виявлена роль умов та структурних факторів, які контролюють перебіг вищезгаданих реакцій, з’ясовані межі їх синтетичного застосування, а також запропоновані вірогідні шляхи їх перебігу, з’ясована роль триметилхлорсилану в цих перетвореннях.
Встановлено, що важливою умовою для можливості протікання реакції Кневанагеля є стабільність та стійкість субстратів до дії триметилхлосилану та хлороводневої кислоти, а також можливість активації СН-кислотної компоненти через її силілювання. Показана залежність протікання реакції Т-аміноефекту від природи диалкіламіногруппи. Знайдено, що при реакції карбонільних сполук з орто-гідроксианілінами оксазольний цикл не утворюється.
За допомогою вищезгаданої процедури вперше введено в реакцію Кневенагеля велику кількість CH-кислотних компонент, серед яких особливу увагу слід приділити 2-оксиметилгетероциклам, з яких були отримані 2-фенацетилгетероцикли, що є досить важкодоступними сполуками за іншими методами. Також за допомогою реакції Кневенагеля отримана ціла низка гетарилгалоїдвінілів виходячи з альдегідів та галоїдметилгетероциклів, розроблено зручний альтернативний підхід до отримання гетарилхлорвінілів виходячи з тозильованих оксиметилгетероциклів. В реакцію Т-аміноефекту з орто-диалкіламіноанілінами вперше введено циклічні кетони та ацетофенони. Знайдено зручний метод окислення отриманих таким чином бензімідазолінів в бензімідазоли. Для реакціі Т-аміноефекту з орто-диалкіламіноальдегідами запропоновані нові типи альдегідів та нові типи СН-кислотних компонент. Шляхом введення до цієї реакції кислоти Мельдруму з подальшим гідролізом утвореної сполуки розроблено препаративний метод отримання 1,2-анельованих тетрагідрохінолін-3-карбонових кислот та їх гетероциклічних аналогів, що є важкодоступними сполуками за іншими методами. Циклізацією орто-диаміноурацилів з альдегідами отриманий цілий ряд пуринів з великим структурним різноманіттям.
Практичне значення одержаних результатів полягає у значному розширенні кола СН-кислотних компонент, що можуть бути використані як субстрати в реакції Кневенагеля; розробленні зручної препаративної процедури проведення цієї реакції, що дає можливість використовувати її як в паралельному синтезі комбінаторних бібліотек бензиліденових сполук, так і для одержання великих кількостей цих речовин, що є дуже важливими та широковживаними синтонами. Також на основі реакції Т-аміноефекту розроблена процедура отримання синтетично важкодоступних бенз- та гетероанельованих амінокислот, що є перспективними вихідними сполуками для синтезу на їх основі різноманітних біологічно активних похідних. Розроблено зручну процедуру для синтезу бібліотек бензімідазолів, бензтіазолів та пуринів, що можуть бути використані в пошуку біологічно активних речовин.
Особистий внесок здобувача. Систематизація літературних даних, постановка завдань та планування дослідження, основний обсяг експериментальної роботи, узагальнення отриманих результатів, аналіз спектральних досліджень та встановлення будови отриманих сполук виконані особисто здобувачем. Деякі етапи синтетичної роботи проведені разом з А.С. Пласконем. Постановка завдання дослідження та обговорення результатів проведено разом з науковим керівником д.х.н. А.О. Толмачовим, окремих етапів роботи разом з к.х.н. Д.М. Волочнюком та к.х.н. С.Є. Піпком. Обговорення можливих механізмів перетворень та проведення квантово-механічних розрахунків проведено разом з д.х.н. О.М. Шиванюком. Синтез деяких вихідних сполук для досліджень проведено з к.х.н. А.В. Твердохлєбовим (2-оксометиленгетероцикли).
Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи були представлені і доповідались на національних та міжнародних конференціях: ХХ Українська конференція з органічної хімії, присвячена 75-річчю з дня народження акад. О.В. Богатського (м. Одеса, 20-24 вересня 2004 р.); Міжнародна конференція з хімії гетероциклічних сполук, присвячена 90-річчю з дня народження проф. А.Н. Коста “КОСТ-2005” (м. Москва, Росія, 17-21 жовтня 2005 р.); International Symposium on Chemistry, Biology & Medicine CBM-06 (м. Пафос, Кіпр, 28 травня - 01 червня, 2006 р.); International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH-2006 (м. Харків, 2-6 жовтня, 2006 р.), 4th International Chemistry Conference Toulouse-Kiev (м. Тулуза, Франція, 6-8 червня 2007 р.).
Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 6 статей у провідних міжнародних журналах та 8 тез доповідей на конференціях, а також отриманий 1 патент Украіни.
Структура і обсяг роботи. Дисертація викладена на 265 сторінках і складається з вступу, п’яти розділів, висновку, переліку використаних джерел (292 найменування) та 6 додатків, містить 14 малюнків, 123 схеми та 23 таблиці. Перший розділ (літературний огляд) присвячений використанню органічних похідних кремнію в якості конденсуючих реагентів для активації карбонільної групи в різноманітних реакціях конденсації та гетероциклізації. В другому розділі розглядається використання триметилсилілхлориду (ТМСХ) в якості конденсуючого та водовіднімаючого реагенту в реакції Кневенагеля. В третьому розділі описуються реакції Т-аміноефекту, що мають місце при використанні в реакції Кневенагеля орто-диалкіламіноальдегедів, а також орто-диалкіламіноанілінів в реакції утворення азометинів. Предметом четвертого розділу є вивчення ролі Me3SiCl в реакції утворення бензімідазолів та їх гетероциклічних аналогів при взаємодії альдегідів з відповідними орто-диамінами. П’ятий розділ є експериментальною частиною дисертаційної роботи.
Основний зміст роботи
Карбонільні сполуки, зокрема альдегіди та кетони, є одним з найважливіших класів органічних сполук, що привертають до себе постійну увагу хіміків завдяки широкому використанню в органічному синтезі. Переважна більшість реакцій цих сполук за участю карбонільної функції (конденсація Кневенагеля, утворення азометинів, різноманітні гетероциклізації та інше) відбувається з виділенням води. Саме тому одним з провідних завдань, що постає при вивченні цього типу реакцій, завжди був пошук реагентів, які поруч зі своєю каталітичною активністю були б здатні акцептувати воду.
Усе різноманіття відомих на сьогодні умов та методів не в змозі задовольнити зростаючі потреби сучасної фармацевтичної та біологічної хімії, що виникли після появи HTS скрінінгу. Лише за останні роки була винайдена ціла низка конденсуючих реагентів та систем, що придатні для використання в реакціях альдегідів та кетонів по карбонільній функції: Al2O3, MgO, TiCl4, Ксонотліт(Xonotlite)/трет-бутоксид, катіонообмінні цеоліти, алкіловмісний MCM-41, SiO2 тощо. Аналізуючи ці роботи, а також потреби паралельного синтезу в швидкому та зручному отриманні комбінаторних бібліотек, що містять велику кількість різноманітних структур, можна сформулювати сучасні критерії що до пошуку нових конденсуючих реагентів:
– стійкість до дії повітря за нормальних умов та стійкість протягом часу;
– легка доступність;
– широкі межі застосування;
– можливість використання в суміші з органічними розчинниками та іншими реагентами;
– висока активність за нормальних умов та можливість використання при підвищеній температурі;
– проста та зручна синтетична процедура застосування;
– висока хемоселективність та ступінь конверсії процесу;
– зручна процедура відділення надлишків реагенту та продуктів його розкладу від цільових сполук.
В якості реагенту, що задовольняв багатьом з наведених вище критеріїв та виглядав досить перспективним для використання в реакціях конденсації альдегідів і кетонів по карбонільній групі в паралельному синтезі, нами був обраний триметилсилілхлорид (ТМСХ, TMSCl).
Триметилхлорсилан – конденсуючий реагент в реакції кневенагеля.
Конденсація Кневенагеля на сьогоднішній день є загальновідомою та широковживаною в органічному синтезі реакцією формування С-С зв’язку завдяки достатньо широкому колу речовин, що можуть бути використані як субстрати у ній, та різноманітному спектру застосування сполук, що є її продуктами.
На першому етапі досліджень нами була розроблена препаративна методика для проведення цієї реакції. Для цього було оптимізовано розчинник, молярне співвідношення реагентів, час та температуру проведення реакції, що дозволило довести виходи цільових бензиліденових сполук до кількісних. Оптимальними умовами для проведення конденсації Кневенагеля з використанням TMSCl, як конденсуючого та водовіднімаючого агенту на тестовій суміші бензальдегіду 1(1) та малодинітрилу 2(1) (або етилового естеру ціаноцтової кислоти 2(2)) виявилося: нагрівання відповідного альдегіду з метилен активною компонентою у співвідношенні 1:1 при 100 єС в розчині DMF протягом 1-ї години в divssure tube, або при кімнатній температурі протягом 4 годин. Наступним кроком було встановлення меж застосування реакції по метилен активним компонентам та вивчення впливу останніх на умови проведення реакції. Для цього нами були обрані 3 модельні альдегіди: PhCHO (1(1)), p-MeO-C6H4CHO (1(2)), p-Cl-C6H4CHO (1(3)).
При переході від малонодинітрилу 2(1) та етилового естеру ціаноцтової кислоти 2(2) до амідів ціаноцтової кислоти 2(3-10) має місце чітка залежність реакційної здатності від кількості замісників при атомі азоту амідної групи. Так, у разі N- не заміщеного 2(3) та моно N-заміщених 2(4-9) амідів, утворення відповідних продуктів 3{1(1-3)-2(3-9)} відбувається майже з кількісними виходами. Використання N,N-дизаміщених амідів ціаноцтової кислоти 2(10) веде до значного зменшення ступеню конверсії вихідних компонентів в цільовий продукт, а заміна однієї нітрильної групи в малонодинітрилі на карбонільну 2(11-13) або сульфонову 2(14,15) практично не впливає на виходи та не потребує змін в процедурі. (Схема 1)
Наступним кроком дослідження було розширення нашої процедури на отримання бензиліденових похідних гетарилацетонітрилів 4(1-12) та фенілацетонітрилів 4(13,14). (Схема 2)
Поведінка гетарилацетонітрилів виявилася цілком аналогічною до попередніх сполук, а ось фенілацетонітрил 4(13) не реагував з альдегідами ні при кімнатній температурі, ні при багаточасовому нагріванні при 100°С. Збільшивши СН-кислотність фенілацетонітрилу за рахунок введення NO2-групи в бензенове кільце (4(14)), нам вдалося провести конденсацію з альдегідами, однак навіть у цьому випадку конверсія вихідних реагентів не перевищувала 75%.
Продовжуючи пошук границь застосування нашої синтетичної процедури ми дослідили аміди ацетооцтової 6(1,2) та диаміди малонової 8(1-3) кислот. (Схема 3)
ІМЕНІ ТАРАСА ШЕВЧЕНКА
рЯБУХІН сЕРГІЙ ВІКТОРОВИЧ
УДК 547.245’131+542.953+547.484.34
ТРИМЕТИЛХЛОРСИЛАН – ПЕРСПЕКТИВНИЙ КОНДЕНСУЮЧИЙ РЕАГЕНТ В РЕАКЦІЯХ ЗА УЧАСТЮ КАРБОНІЛЬНИХ СПОЛУК
02.00.03 – органічна хімія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата хімічних наук
КИЇВ – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у науково-дослідницькому хіміко-біологічному центрі при хімічному факультеті Київського національного університету імені Тараса Шевченка
Науковий керівник: доктор хімічних наук Толмачов Андрій Олексійович, Науково-дослідницький хіміко-біологічний центр при Київському національному університеті імені Тараса Шевченка, м. Київ, головний науковий співробітник.
Офіційні опоненти: доктор хімічних наук Комаров Ігор Володимирович, Київський національний університет імені Тараса Шевченка, м. Київ, професор кафедри органічної хімії;
доктор хімічних наук Пінчук Олександр Михайлович, Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ, завідувач відділу.
Захист дисертації відбудеться 11 березня 2008 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.001.25 на хімічному факультеті Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, Київ-33, вул. Володимирська, 64, хімічний факультет, ауд. 518. Тел. (044) 221-03-93.
З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: Київ, вул. Володимирська, 58.
Автореферат розісланий 9 лютого 2008 р.
Вчений секретар спеціалізованої
вченої ради Д 26.001.25
кандидат хімічних наук Єжова Т.Г.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Розробка методів утворення С-С та С-N зв’язків є однією з найважливіших проблем органічного синтезу. Важливе місце серед варіантів розв’язку цієї проблеми займають реакція Кневенагеля та реакції карбонільних сполук, як 1,1-біелектрофілів з різноманітними нуклеофільними реагентами. Не дивлячись на те, що реакція Кневенагеля відома з кінця XIX сторіччя, і, на сьогоднішній день, існує ціла низка умов та конденсуючих реагентів для її проведення, пошуки нових зручних методів для цієї, без зайвих перебільшень однієї з найважливіших в органічному синтезі, реакції і досі залишаються актуальними. Ця цікавість передусім зумовлена дуже великою кількістю субстратів, які потенційно можливо ввести в реакцію Кневенагеля, а також широким спектром подальшого використання отриманих бензиліденових сполук, як синтонів в органічному синтезі. Реакції альдегідів, як 1,1-біелектрофілів не менш важлива частина хімії карбонільних сполук, яка дає можливість використовувати їх в гетероциклізаціях та отримувати речовини, що є важкодоступними за іншими синтетичними шляхами.
З іншого боку можливість використання силанових реагентів є на сьогодні не достатньо дослідженим, але дуже перспективним напрямком в органічному синтезі. Серед різноманіття силанових реагентів нами був обраний триметилхлорсилан, як достатньо активний та досить доступний реагент, що дозволяє йому мати широке застосування в усіх галузях органічної хімії. В літературі зустрічалися поодинокі випадки використання триметилхлорсилану, як конденсуючого агенту, але систематичне вивчення умов проведення реакції та можливості використання цієї сполуки для широкого кола синтонів в реакціях конденсації досліджено не було. Отже, системне вивчення конденсуючої дії триметилхлорсилану в реакції Кневенагеля, вивчення границь його застосування, а також можливості використання реагенту для активації карбонільної групи, як 1,1-біелектрофілу, є актуальною та науково обгрунтованою задачею.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася в рамках бюджетної наукової теми кафедри органічної хімії Київського національного університету імені Тараса Шевченка (№ держреєстрації 01БФ037-03).
Мета і задачі дослідження. Мета даної роботи полягає у вивченні конденсуючої дії триметилхлорсилану в реакції Кневенагеля, пошуку нових об’єктів для використання у цій реакції та можливості розширення границь її застосування, дослідженні можливості активації карбонільної сполуки, як 1,1-біелектрофілу в реакціях гетероциклізації.
Для досягнення поставленої мети необхідно було розв’язати наступні завдання:
розробити зручні препаративні процедури для проведення реакцій конденсації та гетероциклізації.
знайти межі застосування винайдених процедур, спробувати їх розширити та ввести в реакцію Кневенагеля нуклеофільні реагенти, що не вводилися раніше.
Порівняти переваги та недоліки нашого методу з іншими методами, що широко використовуються для активації карбонільних сполук.
Знайти та дослідити реакції в яких, за допомогою триметилхлорсилану, карбонільні сполуки реагували б як 1,1-біелектрофіли.
Об’єкт дослідження –триметилхлорсилан, карбонільні сполуки, СН-кислоти, ароматичні та гетероциклічні аміни, що містять в орто-положенні функціональний замісник.
Предмет дослідження – використання триметилхлорсилану для активації карбонільних сполук в реакції Кневенагеля та як 1,1-біелектрофілів.
Методи дослідження – органічний синтез, паралельний синтез, ЯМР-спектроскопія на ядрах 1H, 13C та 19F, 2D ЯМР-спектроскопія (COSY, NOESY, HMQС та HMBС), ІЧ-спектроскопія, EI MS-спектрометрія, HPLC APCI MS-спектрометрія, елементний аналіз.
Наукова новизна одержаних результатів. Розроблена проста та зручна препаративна процедура для реакції Кневенагеля, що може бути використана і для виробництва великих об’ємів різноманітних бензиліденових похідних та гетероциклів, і в паралельному синтезі для отримання комбінаторних бібліотек на основі карбонільних сполук з великим різноманіттям структур та властивостей. Виявлена придатність триметилхлорсилану для активації Т-аміноефекту, як при введенні відповідних орто-диалкіламіноальдегідів в коденсацію Кневенагеля, так і в реакції утворення азометинів з карбонільних сполук та орто-диалкіламіноанілінів. Досліджена взаємодія карбонільних сполук з анілінами та гетероциклічними амінами, що містять в орто-положенні аміно-, тіо- або гідроксигрупу, в результаті якої утворюються похідні бенз- та гетарилімідазолів та тіазолів. Виявлена роль умов та структурних факторів, які контролюють перебіг вищезгаданих реакцій, з’ясовані межі їх синтетичного застосування, а також запропоновані вірогідні шляхи їх перебігу, з’ясована роль триметилхлорсилану в цих перетвореннях.
Встановлено, що важливою умовою для можливості протікання реакції Кневанагеля є стабільність та стійкість субстратів до дії триметилхлосилану та хлороводневої кислоти, а також можливість активації СН-кислотної компоненти через її силілювання. Показана залежність протікання реакції Т-аміноефекту від природи диалкіламіногруппи. Знайдено, що при реакції карбонільних сполук з орто-гідроксианілінами оксазольний цикл не утворюється.
За допомогою вищезгаданої процедури вперше введено в реакцію Кневенагеля велику кількість CH-кислотних компонент, серед яких особливу увагу слід приділити 2-оксиметилгетероциклам, з яких були отримані 2-фенацетилгетероцикли, що є досить важкодоступними сполуками за іншими методами. Також за допомогою реакції Кневенагеля отримана ціла низка гетарилгалоїдвінілів виходячи з альдегідів та галоїдметилгетероциклів, розроблено зручний альтернативний підхід до отримання гетарилхлорвінілів виходячи з тозильованих оксиметилгетероциклів. В реакцію Т-аміноефекту з орто-диалкіламіноанілінами вперше введено циклічні кетони та ацетофенони. Знайдено зручний метод окислення отриманих таким чином бензімідазолінів в бензімідазоли. Для реакціі Т-аміноефекту з орто-диалкіламіноальдегідами запропоновані нові типи альдегідів та нові типи СН-кислотних компонент. Шляхом введення до цієї реакції кислоти Мельдруму з подальшим гідролізом утвореної сполуки розроблено препаративний метод отримання 1,2-анельованих тетрагідрохінолін-3-карбонових кислот та їх гетероциклічних аналогів, що є важкодоступними сполуками за іншими методами. Циклізацією орто-диаміноурацилів з альдегідами отриманий цілий ряд пуринів з великим структурним різноманіттям.
Практичне значення одержаних результатів полягає у значному розширенні кола СН-кислотних компонент, що можуть бути використані як субстрати в реакції Кневенагеля; розробленні зручної препаративної процедури проведення цієї реакції, що дає можливість використовувати її як в паралельному синтезі комбінаторних бібліотек бензиліденових сполук, так і для одержання великих кількостей цих речовин, що є дуже важливими та широковживаними синтонами. Також на основі реакції Т-аміноефекту розроблена процедура отримання синтетично важкодоступних бенз- та гетероанельованих амінокислот, що є перспективними вихідними сполуками для синтезу на їх основі різноманітних біологічно активних похідних. Розроблено зручну процедуру для синтезу бібліотек бензімідазолів, бензтіазолів та пуринів, що можуть бути використані в пошуку біологічно активних речовин.
Особистий внесок здобувача. Систематизація літературних даних, постановка завдань та планування дослідження, основний обсяг експериментальної роботи, узагальнення отриманих результатів, аналіз спектральних досліджень та встановлення будови отриманих сполук виконані особисто здобувачем. Деякі етапи синтетичної роботи проведені разом з А.С. Пласконем. Постановка завдання дослідження та обговорення результатів проведено разом з науковим керівником д.х.н. А.О. Толмачовим, окремих етапів роботи разом з к.х.н. Д.М. Волочнюком та к.х.н. С.Є. Піпком. Обговорення можливих механізмів перетворень та проведення квантово-механічних розрахунків проведено разом з д.х.н. О.М. Шиванюком. Синтез деяких вихідних сполук для досліджень проведено з к.х.н. А.В. Твердохлєбовим (2-оксометиленгетероцикли).
Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи були представлені і доповідались на національних та міжнародних конференціях: ХХ Українська конференція з органічної хімії, присвячена 75-річчю з дня народження акад. О.В. Богатського (м. Одеса, 20-24 вересня 2004 р.); Міжнародна конференція з хімії гетероциклічних сполук, присвячена 90-річчю з дня народження проф. А.Н. Коста “КОСТ-2005” (м. Москва, Росія, 17-21 жовтня 2005 р.); International Symposium on Chemistry, Biology & Medicine CBM-06 (м. Пафос, Кіпр, 28 травня - 01 червня, 2006 р.); International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH-2006 (м. Харків, 2-6 жовтня, 2006 р.), 4th International Chemistry Conference Toulouse-Kiev (м. Тулуза, Франція, 6-8 червня 2007 р.).
Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 6 статей у провідних міжнародних журналах та 8 тез доповідей на конференціях, а також отриманий 1 патент Украіни.
Структура і обсяг роботи. Дисертація викладена на 265 сторінках і складається з вступу, п’яти розділів, висновку, переліку використаних джерел (292 найменування) та 6 додатків, містить 14 малюнків, 123 схеми та 23 таблиці. Перший розділ (літературний огляд) присвячений використанню органічних похідних кремнію в якості конденсуючих реагентів для активації карбонільної групи в різноманітних реакціях конденсації та гетероциклізації. В другому розділі розглядається використання триметилсилілхлориду (ТМСХ) в якості конденсуючого та водовіднімаючого реагенту в реакції Кневенагеля. В третьому розділі описуються реакції Т-аміноефекту, що мають місце при використанні в реакції Кневенагеля орто-диалкіламіноальдегедів, а також орто-диалкіламіноанілінів в реакції утворення азометинів. Предметом четвертого розділу є вивчення ролі Me3SiCl в реакції утворення бензімідазолів та їх гетероциклічних аналогів при взаємодії альдегідів з відповідними орто-диамінами. П’ятий розділ є експериментальною частиною дисертаційної роботи.
Основний зміст роботи
Карбонільні сполуки, зокрема альдегіди та кетони, є одним з найважливіших класів органічних сполук, що привертають до себе постійну увагу хіміків завдяки широкому використанню в органічному синтезі. Переважна більшість реакцій цих сполук за участю карбонільної функції (конденсація Кневенагеля, утворення азометинів, різноманітні гетероциклізації та інше) відбувається з виділенням води. Саме тому одним з провідних завдань, що постає при вивченні цього типу реакцій, завжди був пошук реагентів, які поруч зі своєю каталітичною активністю були б здатні акцептувати воду.
Усе різноманіття відомих на сьогодні умов та методів не в змозі задовольнити зростаючі потреби сучасної фармацевтичної та біологічної хімії, що виникли після появи HTS скрінінгу. Лише за останні роки була винайдена ціла низка конденсуючих реагентів та систем, що придатні для використання в реакціях альдегідів та кетонів по карбонільній функції: Al2O3, MgO, TiCl4, Ксонотліт(Xonotlite)/трет-бутоксид, катіонообмінні цеоліти, алкіловмісний MCM-41, SiO2 тощо. Аналізуючи ці роботи, а також потреби паралельного синтезу в швидкому та зручному отриманні комбінаторних бібліотек, що містять велику кількість різноманітних структур, можна сформулювати сучасні критерії що до пошуку нових конденсуючих реагентів:
– стійкість до дії повітря за нормальних умов та стійкість протягом часу;
– легка доступність;
– широкі межі застосування;
– можливість використання в суміші з органічними розчинниками та іншими реагентами;
– висока активність за нормальних умов та можливість використання при підвищеній температурі;
– проста та зручна синтетична процедура застосування;
– висока хемоселективність та ступінь конверсії процесу;
– зручна процедура відділення надлишків реагенту та продуктів його розкладу від цільових сполук.
В якості реагенту, що задовольняв багатьом з наведених вище критеріїв та виглядав досить перспективним для використання в реакціях конденсації альдегідів і кетонів по карбонільній групі в паралельному синтезі, нами був обраний триметилсилілхлорид (ТМСХ, TMSCl).
Триметилхлорсилан – конденсуючий реагент в реакції кневенагеля.
Конденсація Кневенагеля на сьогоднішній день є загальновідомою та широковживаною в органічному синтезі реакцією формування С-С зв’язку завдяки достатньо широкому колу речовин, що можуть бути використані як субстрати у ній, та різноманітному спектру застосування сполук, що є її продуктами.
На першому етапі досліджень нами була розроблена препаративна методика для проведення цієї реакції. Для цього було оптимізовано розчинник, молярне співвідношення реагентів, час та температуру проведення реакції, що дозволило довести виходи цільових бензиліденових сполук до кількісних. Оптимальними умовами для проведення конденсації Кневенагеля з використанням TMSCl, як конденсуючого та водовіднімаючого агенту на тестовій суміші бензальдегіду 1(1) та малодинітрилу 2(1) (або етилового естеру ціаноцтової кислоти 2(2)) виявилося: нагрівання відповідного альдегіду з метилен активною компонентою у співвідношенні 1:1 при 100 єС в розчині DMF протягом 1-ї години в divssure tube, або при кімнатній температурі протягом 4 годин. Наступним кроком було встановлення меж застосування реакції по метилен активним компонентам та вивчення впливу останніх на умови проведення реакції. Для цього нами були обрані 3 модельні альдегіди: PhCHO (1(1)), p-MeO-C6H4CHO (1(2)), p-Cl-C6H4CHO (1(3)).
При переході від малонодинітрилу 2(1) та етилового естеру ціаноцтової кислоти 2(2) до амідів ціаноцтової кислоти 2(3-10) має місце чітка залежність реакційної здатності від кількості замісників при атомі азоту амідної групи. Так, у разі N- не заміщеного 2(3) та моно N-заміщених 2(4-9) амідів, утворення відповідних продуктів 3{1(1-3)-2(3-9)} відбувається майже з кількісними виходами. Використання N,N-дизаміщених амідів ціаноцтової кислоти 2(10) веде до значного зменшення ступеню конверсії вихідних компонентів в цільовий продукт, а заміна однієї нітрильної групи в малонодинітрилі на карбонільну 2(11-13) або сульфонову 2(14,15) практично не впливає на виходи та не потребує змін в процедурі. (Схема 1)
Наступним кроком дослідження було розширення нашої процедури на отримання бензиліденових похідних гетарилацетонітрилів 4(1-12) та фенілацетонітрилів 4(13,14). (Схема 2)
Поведінка гетарилацетонітрилів виявилася цілком аналогічною до попередніх сполук, а ось фенілацетонітрил 4(13) не реагував з альдегідами ні при кімнатній температурі, ні при багаточасовому нагріванні при 100°С. Збільшивши СН-кислотність фенілацетонітрилу за рахунок введення NO2-групи в бензенове кільце (4(14)), нам вдалося провести конденсацію з альдегідами, однак навіть у цьому випадку конверсія вихідних реагентів не перевищувала 75%.
Продовжуючи пошук границь застосування нашої синтетичної процедури ми дослідили аміди ацетооцтової 6(1,2) та диаміди малонової 8(1-3) кислот. (Схема 3)
Поведінка 6(1,2) подібна до амідів ціаноцтової кислоти 2, однак вони виявилися нестійкими до нагрівання за наших умов, що дозволяло проводити конденсацію лише при кімнатній температурі. При цьому залежність ступеня конверсії від кількості замісників біля атому азоту для 6 повністю збігалася з аналогічною для 2. Перехід до диамідів малонової кислоти 8(1-3) найбільш ярко проілюстрував цю залежність. Так, у випадку сполук 8(1,2), продукти 9{1(1-3)-8(1,2)} були синтезовані нами з високими виходами, а у випадку диаміду піролідину 8(3) 24 годинне нагрівання реакційної суміші за аналогічних умов не приводить до утворення навіть слідових кількостей бензиліденового похідного.
Використання в даній реакції ацилпіруватів 10(1-3) веде до внутрішньо молекулярної циклізації з утворенням продуктів 11. (Схема 4)
Ще одними “класичними” об’єктами в конденсації Кневенагеля є (тіо)барбітурові кислоти 12(1-3) та інші циклічні дикетони 12(4-6) та їх гетероциклічні аналоги 12(7-16). Відомо, що основною проблемою при синтезі бензиліденових похідних такого роду субстратів є можливість конденсації 2-х молекул останніх з однією молекулою альдегіду. Використання системи Me3SiCl/DMF при температурі не вище 25єС дозволило нам селективно отримати бензиліденові похідні 13 для усіх типів субстратів за виключенням циклічних 1,3-дикетонів 12(4,5) та піразолону 12(12), для яких нам так і не вдалося підібрати умови переважного утворення одного з продуктів. (Схема 5)
Циклічні кетони, що містять дві рівноцінні СН-кислотні групи типу 15(1-4) утворюють біс-продукти 16.
При переході від метилен активних сполук, що містять СН-кислотну метиленову групу, до сполук з СН-кислотною метильною групою, типу ацетофенону 17(1) або його гетероциклічних аналогів 17(2,3), а також тетралону 17(4) та його аналогів 17(5,6) необхідно нагрівання протягом 6-10 годин в залежності від природи реагентів. (Схема 6)
Ще більш цікавими, з точки зору створення комбінаторних бібліотек, є метилгетероцикли з СН-кислотною метильною групою, оскільки стирени, що утворюються з них внаслідок реакції, знаходять найбільш широке застосування серед бензиліденових похідних. Слід зауважити, що на сьогоднішній день не існує загальної зручної процедури для синтезу цього класу сполук, що значно скорочує коло субстратів придатних до цього перетворення.
Використовуючи розроблену нами методику, були синтезовані стирени на основі сполук 19(1-19) за допомогою нагрівання реакційної суміші протягом 6-12 годин. Отримання стиренів зі сполук 19(20-32) потребує нагрівання на водяній бані протягом 20-25 годин, однак, внаслідок такого тривалого нагрівання, нам вдалося досягти майже кількісного утворення цільових продуктів. Слід зауважити, що отримання стиренів подібного типу за іншими методиками відбувається з низькими виходами та потребує достатньо жорстких умов, а стирени на основі сполук 19(28-32) взагалі отримані нами вперше. (Схема 7)
З метою краще проілюструвати переваги нашого методу, а також дослідити та висвітлити межі його застосування по карбонільній компоненті нижче наведено невеликий сет з 48 похідних на основі сполуки 19(20) та різноманітних альдегідів 1(1-48). (Схема 8)
Слід зауважити, що реакція утворення бензиліденових похідних за нашим методом відбувається стереоселективно з утворенням виключно транс-ізомеру по відношенню до ймовірного місця силілювання метилен активної сполуки.
Утворення сполук з такою конфігурацією, літературні дані та отримані нами результати наштовхнули на думку про наступну схему перебігу процесу. (Схема 9).
Розширюючи межі застосування нашого підходу в бік використання “нетрадиційних” субстратів в якості метилен активних сполук ми спробували ввести в реакцію Кневенагеля 2-оксиметилбензтіазол 21(1). Виявилося, що ця сполука досить легко реагувала з альдегідами 1 з отриманням відповідних бензтіазолілбензилкетонів 22 з майже кількісними виходами. (Схема 10)
Отримавши такі оптимістичні результати ми вирішили спробувати в цій реакції інші 2-оксиметилгетероцикли 21(2-9). (Схема 11)
При переході до найближчих аналогів 21(2,3) очікувані гетарилбензилкетони 22 утворювалися у кількостях 21% та 44% відповідно, а основними продуктами виявилися гетарилхлорвінільні похідні 23. Аналогічна ситуація була і зі сполуками 21(5,7-9), причому, в разі 21(5), 2-хінолілбензилкетон 22{1(1)-21(5)} виявився основним продуктом реакції (81%), що дозволило отримати цю сполуку в чистому вигляді. В разі використання 21(6) в реакційній суміші окрім продуктів типу 22 та 23 ми фіксували утворення сполуки 24, що є продуктом конденсації 22 з іще однією молекулою альдегіду.
Ці результати дозволили нам ввести в конденсацію Кневенагеля цілий ряд відповідних хлорметильних похідних гетероциклів, взаємодія яких з альдегідами приводила до утворення виключно сполук типу 24. Також була розроблена методика синтезу хлорвінільних похідних 24 виходячи з тозилатів відповідних 2-оксиметиленпохідних 27, вивчена можливість використання TMSBr та TMSI в цій реакції, а також використання F замість OTos в якості нуклеофугу. (Схема 12)
Слід зауважити, що дана реакція також відбувається стереоселективно з утворенням транс-продуктів.
Використання триметилхлорсилану в реакціях т-аміноефекту.
При вивченні меж застосування реакції Кневенагеля по альдегідам нами було помічено, що використання орто-диалкіламіноальдегідів 29 з найбільш активними СН-кислотними субстратами 2, 4, веде до утворення суміші бензиліденового продукту типу 30 та продукту циклізації шляхом Т-аміноефекту типу 31. Оптимальні умови для отримання виключно поліциклічних продуктів типу 31 були нами винайдені: нагрівання реакційної суміші в divssure tube в DMF в присутності 3-х еквівалентів Me3SiCl при 100 оС протягом 10 годин. (Схема 13)
Маючи зручну методику проведення Т-реакції за допомогою ТМСХ, ми вирішили визначити межі застосування нашого методу. Для цієї мети в якості вихідних альдегідів ми вирішили використати орто-N-диалкіламінозаміщені бензальдегіди 29(1-4), 4-піразолкарбальдегіди 29(5,6) та 3-хінолінкарбальдегіди 29(7,8). (Малюнок 3)
З іншого боку в якості метилен активних компонент нами були досліджені різноманітні заміщені ацетонітрили 2,4 (Малюнок 4) та циклічні СН-кислотні сполуки 12. (Малюнок 5).
Внаслідок реакції сполуки 2(15-17), 4(1-4,6,7,9,11,15,16),12(1-6,17,18,21-23) утворюють поліциклічні продукти 31 з 75-95% виходами, причому утворення бензиліденових похідних в даному випадку не відбувається. Отримана синтетична процедура дозволила розширити межі Т-ефекту порівняно з відомими раніше методами його активації. Так нам вперше вдалося провести Т-гетероциклізацію з речовинами 4(3,11,16), також вперше вдалося використати в ній N-незаміщений ціанметилбензімідазол 4(2). Зручність та можливість проведення як one-pot Т-реакції в присутності ТМСХ дозволила використати її з монозаміщеними тіобарбітуровими кислотами 12(18), гомофталімідами 12(21,22) та піразолонами 12(23), отримання відповідних бензиліденових похідних яких дуже ускладнене.
Слід зауважити, що реакція відбувається стереоселективно з утворенням сполук з аналогічною конфігурацією до описаних раніше.
Дуже цікавою виглядала спроба використання TMSCl для Т-реакції орто-N-диалкіламіноанілів з альдегідами. (Схема 15)
Оптимальною методикою для проведення реакції в даному випадку виявилося: 2-ох годинне нагрівання суміші орто-N-диалкіламіноаніліну 38 з альдегідом 1 в Py в присутності 3-х еквівалентів Me3SiCl. На нашу думку основною перевагою Py порівняно з іншими розчинниками є найбільш повне та швидке зв’язування HCl, що утворюється при конденсуючій дії ТМСХ. Також слід зауважити, що при використанні в якості диалкіламіногрупи 6-ти членних циклічних амінів (піпіридин 38(7), морфолін 38(8)) Т-ефекту не відбувається та утворюються звичайні азометини 40.
Триметилхлорсилан – конденсуючий реагент в реакціях гетероциклізації карбонільних сполук з амінами, що містять в орто-положенні аміно-, тіо- або гідроксигрупу.
Нами була розроблена препаративна методика синтезу бензімідазолів виходячи з альдегідів 1 (Малюнок 6) та орто-фенілендиамінів 43 (Малюнок 7) придатна для паралельного синтезу комбінаторних бібліотек.
Оптимальні реакційні умови – нагрівання вихідних речовин у співвідношенні 1:1 в розчині DMF протягом 2-х годин на водяній бані в присутності 2-х еквівалентів ТМСХ – ведуть до утворення цільових бензімідазолів 46 з високими препаративними виходами. (Схема 16)
Визначивши умови та розробивши зручну та просту процедуру для синтезу бензімідазолів, було вирішено ввести замість орто-фенілендиамів 43 орто-тіо- (48) та орто-гідроксианіліни (49). (Схема 17)
Виявилося, що орто-тіоаніліни 48 ведуть себе в нашій системі повністю аналогічно до орто-фенілендиамінів 43. Навпаки, орто-гідрокси-аніліни 49 взагалі не утворюють бензоксазолів 51, реакція зупиняється на стадії утворення азометинів 52 і не йде далі ні при більш тривалому нагріванні, ні при спробі її проведення за більш жорстких умов.
Розроблений вище підхід був нами використаний для синтезу інших сполук, що містили у своєму складі імідазольний фрагмент. (Схема 18)
За нашим методом вперше було синтезовано бібліотеку N-заміщених ксантинів 60 виходячи з альдегідів 1 і моно N-заміщених диаміноурацилів 59.
ВИСНОВКИ
Розроблена нова методологія використання Me3SiCl, як конденсуючого агенту для активації карбонільних сполук, придатна до використання в паралельному синтезі для отримання комбінаторних бібліотек.
Винайдені технологічні можливості використання TMSCl при підвищеній температурі (до 100 єС), завдяки чому вдалося значно розширити коло субстратів, що можуть активуватися цим реагентом.
Розроблена методика для проведення реакції Кневенагеля в системі DMF/TMSCl з достатньо широкими межами застосування як по альдегідам, так і по метилен активним сполукам придатна до використання в паралельному синтезі.
Розроблена нова методика отримання гетарилбензилкетонів, що є дуже важкодуступними речовинами за іншими шляхами. При її використанні синтезована ціла низка раніше невідомих представників цього класу сполук.
Розроблена нова методика отримання гетарилгалоїдвінілів, що виявилася придатною для паралельного синтезу та дозволила синтезувати бібліотеку нових представників цього класу сполук.
Розроблена принципово нова одностадійна процедура для проведення реакцій з Т-аміноефектом на основі орто-диалкіламіноальдегідів. Визначені межі її використання та синтезована бібліотека нових представників цього класу сполук.
Розроблена одностадійна процедура синтезу 1,2-анельованих тетрагі-дрохінолін-3-карбонових кислот та їх гетероциклічних аналогів, більшість з яких виявилися новими класами сполук такого типу.
Розроблена принципово нова одностадійна процедура для проведення реакцій з Т-аміноефектом на основі орто-диалкіламіноанілів. Визначені межі її використання та синтезована бібліотека нових представників цього класу сполук.
Розроблено нові умови для проведення паралельного синтезу бензімідазолів, виходячи з альдегідів та орто-фенілендиамінів, значно розширені межі застосування цієї реакції, що дозволило використовувати в ній в якості субстратів гетероциклічні аналоги фенілендиамінів та привело до отримання бібліотек пуринів та ксантинів.
СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ
1. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Tverdokhlebov A.V., Tolmachev A.A. 2-Benzothiazolemethanol As Precursor Of 2-Aryl-1-(2-benzo-thiazolyl)-1-ethanones // Synth. Commun., 2004; 34, 1483-1487. (Особистий внесок: постановка задачі дослідження, синтез описаних речовин, інтерпретація спектральних даних).
2. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Tolmachev A.A. Synthesis of Fused Imidazoles and Benzothiazoles from (Hetero)Aromatic ortho-Diamines or ortho-Aminothiophenol and Aldehydes Promoted by Chlorotrimethylsilane // Synthesis, 2006, 21, 3715-3726. (Особистий внесок: постановка задачі дослідження, розробка синтетичної процедури, синтез описаних речовин, інтерпретація спектральних даних, визначення меж застосування).
3. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Shivanyuk A.N., Tolmachev A.A. A One-pot Fusion of Nitrogen Containing Heterocycles // Synthesis, 2007, 18, 2872-2886. (Особистий внесок: постановка задачі дослідження, синтез описаних сполук та інтерпретація спектральних даних, формулювання висновків).
4. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Shivanyuk A.N., Tolmachev A. A. One-Pot Synthesis of 2,3-Dihydro-1H-benzimidazoles // J. Org. Chem., 2007, 19, 7417-7419. (Особистий внесок: постановка задачі дослідження, синтез описаних сполук та інтерпретація спектральних даних, формулювання висновків).
5. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Tolmachev A.A. Chlorotrimethylsilane-Mediated Synthesis of 2-Aryl-1-chloro-1-heteroarylalkenes // Synthesis, 2007, 20, 3163-3170. (Особистий внесок: постановка задачі дослідження, синтез описаних сполук та інтерпретація спектральних даних, формулювання висновків).
6. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Pipko S.E., Shivanyuk A.N., Tolmachev A.A. Combinatorial Knoevenagel Reactions // J. Сomb. Сhem., 2007, 9, 1073-1078. (Особистий внесок: постановка задачі дослідження, синтез описаних сполук та інтерпретація спектральних даних, формулювання висновків).
7. Томачов А.О., Рябухін С.В., Пласконь А.С. Застосування триалкіл-силілгалогеніду, як конденсуючого агенту в реакціях з Т-аміноефектом // Патент України, 17867U, 2006. (Особистий внесок: постановка задачі дослідження, синтез описаних сполук та інтерпретація спектральних даних, формулювання висновків).
8. Волочнюк Д.М., Толмачев А.А., Рябухин С.В., Вовк М.В. Электрофильная функционализация аминопроизводных p-избыточных гетероциклов. // ХХ Українська конференція з органічної хімії, присвячена 75-річчю з дня народження акад. О.В. Богатського, м. Одеса, 20-24 вересня 2004, c. 24
9. Рябухин С.В., Пласконь А.С., Волочнюк Д.М., Толмачев А.А. Триметилхлорсилан как удобный конденсирующий агент в различных реакциях Т-аминоэффекта. // ХХ Українська конференція з органічної хімії, присвячена 75-річчю з дня народження акад. О. В. Богатського, м. Одеса, 20-24 вересня 2004, c. 322.
10. Рябухин С.В., Пласконь А.С., Волочнюк Д.М., Толмачев А.А. Электрофильная функционализация аминопроизводных р-избыточных гетероциклов. // Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения проф. А.Н.Коста “КОСТ-2005” Москва, Россия, 17-21 октября 2005, П 28, с. 36.
11. Volochnyuk D.M., Ryabukhin S.V., Vovk M.V., Tolmachev A.A. Aminoheterocycles – convenient building blocks for synthesis of different objets for medicinal chemistry // International Symposium on Chemistry, Biology & Medicine CBM-06, Cyprus, May 28-June 01, 2006, P 109.
12. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Ostapchuk E.N., Volochnyuk D.M., Tolmachev A.A. Chlorotrimethylsilane – a promising reagent in condensation and heterocyclizations // International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH - 2006, Kharkiv, October 2-6, 2006, p.20.
13. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Tolmachev A.A. The synthesis of fused imidazoles and benzthiazoles from (hetero)aromatic ortho-diamines or ortho-aminothiophenole and aldehydes // International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH - 2006, Kharkiv, October 2-6, 2006, p.171.
14. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Tolmachev A.A. Hetarylmethanolos as divcursors for synthesis of 2-aryl-1-hetarilethanones // International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH - 2006, Kharkiv, October 2-6, 2006, p.174.
15. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Tverdokhlebov A.V., Volochnyuk D.M., Tolmachev A.A. Hetarylmethanolos as divcursors for synthesis of 2-aryl-1-hetarуlethanones // 4th International Chemistry Conference Toulouse-Kiev, Toulouse, France, 6-8 June 2007, р.74.
АНОТАЦІЯ
Рябухін С.В. Триметилхлорсилан – перспективний конденсуючий реагент в реакціях за участю карбонільних сполук. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. Київський національний університет імені Тараса Шевченка, хімічний факультет, Київ, 2008.
Дисертація присвячена вивченню конденсуючої та водовіднімаючої дії триметилхлорсилану в реакціях за участю карбонільних сполук та розробці ефективних методик проведення конденсацій та гетероциклізацій на його основі придатних до паралельного синтезу комбінаторних бібліотек.
З урахуванням отриманих при оптимізації методики результатів винайдено, що найбільш ефективними умовами для конденсації карбонільних сполук з утворенням С-С зв’язку та в реакціях гетероциклізації є система Me3SiCl/DMF, а у разі утворення C-N зв’язку – Me3SiCl/Py. Винайдена технологічна можливість проведення цих реакцій при підвищеній температурі (до 100 єС). Встановлено границі використання нашого методу в реакції Кневенагеля. Запропоновано новий одностадійний підхід до реакцій з Т-аміноефектом. Розроблена нова методика синтезу бензімідазолів виходячи з альдегідів та орто-фенілендиамінів і встановлені межі її використання.
Ключові слова: карбонільні сполуки, метилен активні сполуки, триметилсилілхлорид, конденсуючий реагент, реакція Кневенагеля, паралельний синтез, гетороциклізація.
АННОТАЦИЯ
Рябухин С.В. Триметилхлорсилан – перспективный конденсирующий реагент в реакциях с участием карбонильных соединений. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко, химический факультет, Киев, 2008.
Диссертация посвящена изучению конденсирующего и водоотнима-ющего действия триметилхлорсилана в реакциях с участием карбонильных соединений и разработке эффективных методик проведения конденсаций и гетероциклизаций на его основе пригодных для использования в параллельном синтезе комбинаторных библиотек.
Учитывая полученные при оптимизации методики результаты, найдено, что наиболее эффективными условиями для конденсации карбонильных соединений с образованием С-С связи и в реакциях гетероциклизации является система Me3SiCl/DMF, а в случае образования C-N святи – Me3SiCl/Py. Найдена технологическая возможность проведения этих реакций при повышенной температуре (до 100 єС). Исследованы и установлены границы применения нашего метода в реакции Кневенагеля как по альдегидам, так и по метилен активным компонентам. Благодаря этому разработаны удобные методики для получения стирилов исходя из метилгетероциклов и альдегидов. В процессе установления границ применения найдено несколько новых объектов, которые могли бы использоваться как субстраты в реакции Кневенагеля. Среди них особого внимания заслуживают 2-оксиметилгетероциклы и 2-хлорметилгетероциклы, использование которых открыло удобный прямой синтетический путь к гетарилбензилкетонам и гетарилхлорвинилам соответственно. Также разработан удобный препаративный метод получения гетарилгалоген-винилов исходя из тозилпроизводных 2-оксиметилгетероциклов.
Было показано, что система Me3SiCl/DMF позволяет препаративно проводить превращение (гетеро) ароматических орто-диалкиламино-альдегидов в конденсированные тетрагидропиридины в 1 стадию. Показано, что реакция проходит как тандем: коденсация Кневенагеля – Т-реакция, установлена роль триметихлорсилана в этом превращении. Было найдено, что орто-диалкиламиноанилины в реакции с альдегидами в системе Me3SiCl/Py образуют соответствующие дигидробензимидазолы, что является редким примером Т-аминоэффекта с образованием 5-ти членных гетероциклов. Показано, что азометин не является интермедиатом в данном превращении.
Разработана новая методика синтеза бензимидазолов исходя из альдегидов и орто-фенилендиаминов. Установлены границы ее применения и показана возможность использования в ней орто-тиоанилинов и разнообразных гетероциклических орто-диаминов, среди которых следует выделить моно N-замещенные орто-диаминоурацилы, соответствующие N-замещенные ксантины на основе которых, получены таким путем впервые.
Ключевые слова: карбонильные соединения, метилен активные соединения, триметилсилилхлорид, конденсирующий агент, реакция Кневенагеля, параллельный синтез, гетероциклизация.
SUMMARY
Ryabukhin S.V. Chlorotrimethylsilane – perspective condensing agent in reactions of carbonyl compounds. – Manuscript.
PhD (eq, candidate of science) thesis on speciality 02.00.03 – organic chemistry. Taras Schevchenko Kyiv National University, Department of Chemistry, Kiev, 2008.
The dissertation deals with studies of condensing and water scavenging capability of chlorotrimethylsilane in reactions of carbonyl compounds. The new highly efficient methods for condensations and heterocyclizations can be applied for parallel synthesis of combinatorial libraries.
The optimization studies revealed that the use of Me3SiCl in DMF insures the most efficient outcome for the condensation of carbonyl compounds leading to the formation of C-C bonds and in the heterocyclization reactions. In the case of the formation of C-N bond Me3SiCl in pyridine was proved the most efficient condensation agent. The technology was developed to carry out the condensation reactions at elevated temperatures (up to 100 oC). Systematic studies revealed the scope and limitations of the combinatorial Knoevenagel procedure. Novel methodology of one-step T-effect reactions proposed. New methods for the synthesis of benzimidazoles from aldehydes and ortho-phenylenediamines was elaborated. The scope and limitations of this method was studied.
Key words: carbonyl compounds, methylene active compounds, chlorotrimethylsilane, condensing agent, Knoevenagel reaction, parallel synthesis, heterocyclization.
Використання в даній реакції ацилпіруватів 10(1-3) веде до внутрішньо молекулярної циклізації з утворенням продуктів 11. (Схема 4)
Ще одними “класичними” об’єктами в конденсації Кневенагеля є (тіо)барбітурові кислоти 12(1-3) та інші циклічні дикетони 12(4-6) та їх гетероциклічні аналоги 12(7-16). Відомо, що основною проблемою при синтезі бензиліденових похідних такого роду субстратів є можливість конденсації 2-х молекул останніх з однією молекулою альдегіду. Використання системи Me3SiCl/DMF при температурі не вище 25єС дозволило нам селективно отримати бензиліденові похідні 13 для усіх типів субстратів за виключенням циклічних 1,3-дикетонів 12(4,5) та піразолону 12(12), для яких нам так і не вдалося підібрати умови переважного утворення одного з продуктів. (Схема 5)
Циклічні кетони, що містять дві рівноцінні СН-кислотні групи типу 15(1-4) утворюють біс-продукти 16.
При переході від метилен активних сполук, що містять СН-кислотну метиленову групу, до сполук з СН-кислотною метильною групою, типу ацетофенону 17(1) або його гетероциклічних аналогів 17(2,3), а також тетралону 17(4) та його аналогів 17(5,6) необхідно нагрівання протягом 6-10 годин в залежності від природи реагентів. (Схема 6)
Ще більш цікавими, з точки зору створення комбінаторних бібліотек, є метилгетероцикли з СН-кислотною метильною групою, оскільки стирени, що утворюються з них внаслідок реакції, знаходять найбільш широке застосування серед бензиліденових похідних. Слід зауважити, що на сьогоднішній день не існує загальної зручної процедури для синтезу цього класу сполук, що значно скорочує коло субстратів придатних до цього перетворення.
Використовуючи розроблену нами методику, були синтезовані стирени на основі сполук 19(1-19) за допомогою нагрівання реакційної суміші протягом 6-12 годин. Отримання стиренів зі сполук 19(20-32) потребує нагрівання на водяній бані протягом 20-25 годин, однак, внаслідок такого тривалого нагрівання, нам вдалося досягти майже кількісного утворення цільових продуктів. Слід зауважити, що отримання стиренів подібного типу за іншими методиками відбувається з низькими виходами та потребує достатньо жорстких умов, а стирени на основі сполук 19(28-32) взагалі отримані нами вперше. (Схема 7)
З метою краще проілюструвати переваги нашого методу, а також дослідити та висвітлити межі його застосування по карбонільній компоненті нижче наведено невеликий сет з 48 похідних на основі сполуки 19(20) та різноманітних альдегідів 1(1-48). (Схема 8)
Слід зауважити, що реакція утворення бензиліденових похідних за нашим методом відбувається стереоселективно з утворенням виключно транс-ізомеру по відношенню до ймовірного місця силілювання метилен активної сполуки.
Утворення сполук з такою конфігурацією, літературні дані та отримані нами результати наштовхнули на думку про наступну схему перебігу процесу. (Схема 9).
Розширюючи межі застосування нашого підходу в бік використання “нетрадиційних” субстратів в якості метилен активних сполук ми спробували ввести в реакцію Кневенагеля 2-оксиметилбензтіазол 21(1). Виявилося, що ця сполука досить легко реагувала з альдегідами 1 з отриманням відповідних бензтіазолілбензилкетонів 22 з майже кількісними виходами. (Схема 10)
Отримавши такі оптимістичні результати ми вирішили спробувати в цій реакції інші 2-оксиметилгетероцикли 21(2-9). (Схема 11)
При переході до найближчих аналогів 21(2,3) очікувані гетарилбензилкетони 22 утворювалися у кількостях 21% та 44% відповідно, а основними продуктами виявилися гетарилхлорвінільні похідні 23. Аналогічна ситуація була і зі сполуками 21(5,7-9), причому, в разі 21(5), 2-хінолілбензилкетон 22{1(1)-21(5)} виявився основним продуктом реакції (81%), що дозволило отримати цю сполуку в чистому вигляді. В разі використання 21(6) в реакційній суміші окрім продуктів типу 22 та 23 ми фіксували утворення сполуки 24, що є продуктом конденсації 22 з іще однією молекулою альдегіду.
Ці результати дозволили нам ввести в конденсацію Кневенагеля цілий ряд відповідних хлорметильних похідних гетероциклів, взаємодія яких з альдегідами приводила до утворення виключно сполук типу 24. Також була розроблена методика синтезу хлорвінільних похідних 24 виходячи з тозилатів відповідних 2-оксиметиленпохідних 27, вивчена можливість використання TMSBr та TMSI в цій реакції, а також використання F замість OTos в якості нуклеофугу. (Схема 12)
Слід зауважити, що дана реакція також відбувається стереоселективно з утворенням транс-продуктів.
Використання триметилхлорсилану в реакціях т-аміноефекту.
При вивченні меж застосування реакції Кневенагеля по альдегідам нами було помічено, що використання орто-диалкіламіноальдегідів 29 з найбільш активними СН-кислотними субстратами 2, 4, веде до утворення суміші бензиліденового продукту типу 30 та продукту циклізації шляхом Т-аміноефекту типу 31. Оптимальні умови для отримання виключно поліциклічних продуктів типу 31 були нами винайдені: нагрівання реакційної суміші в divssure tube в DMF в присутності 3-х еквівалентів Me3SiCl при 100 оС протягом 10 годин. (Схема 13)
Маючи зручну методику проведення Т-реакції за допомогою ТМСХ, ми вирішили визначити межі застосування нашого методу. Для цієї мети в якості вихідних альдегідів ми вирішили використати орто-N-диалкіламінозаміщені бензальдегіди 29(1-4), 4-піразолкарбальдегіди 29(5,6) та 3-хінолінкарбальдегіди 29(7,8). (Малюнок 3)
З іншого боку в якості метилен активних компонент нами були досліджені різноманітні заміщені ацетонітрили 2,4 (Малюнок 4) та циклічні СН-кислотні сполуки 12. (Малюнок 5).
Внаслідок реакції сполуки 2(15-17), 4(1-4,6,7,9,11,15,16),12(1-6,17,18,21-23) утворюють поліциклічні продукти 31 з 75-95% виходами, причому утворення бензиліденових похідних в даному випадку не відбувається. Отримана синтетична процедура дозволила розширити межі Т-ефекту порівняно з відомими раніше методами його активації. Так нам вперше вдалося провести Т-гетероциклізацію з речовинами 4(3,11,16), також вперше вдалося використати в ній N-незаміщений ціанметилбензімідазол 4(2). Зручність та можливість проведення як one-pot Т-реакції в присутності ТМСХ дозволила використати її з монозаміщеними тіобарбітуровими кислотами 12(18), гомофталімідами 12(21,22) та піразолонами 12(23), отримання відповідних бензиліденових похідних яких дуже ускладнене.
Слід зауважити, що реакція відбувається стереоселективно з утворенням сполук з аналогічною конфігурацією до описаних раніше.
Дуже цікавою виглядала спроба використання TMSCl для Т-реакції орто-N-диалкіламіноанілів з альдегідами. (Схема 15)
Оптимальною методикою для проведення реакції в даному випадку виявилося: 2-ох годинне нагрівання суміші орто-N-диалкіламіноаніліну 38 з альдегідом 1 в Py в присутності 3-х еквівалентів Me3SiCl. На нашу думку основною перевагою Py порівняно з іншими розчинниками є найбільш повне та швидке зв’язування HCl, що утворюється при конденсуючій дії ТМСХ. Також слід зауважити, що при використанні в якості диалкіламіногрупи 6-ти членних циклічних амінів (піпіридин 38(7), морфолін 38(8)) Т-ефекту не відбувається та утворюються звичайні азометини 40.
Триметилхлорсилан – конденсуючий реагент в реакціях гетероциклізації карбонільних сполук з амінами, що містять в орто-положенні аміно-, тіо- або гідроксигрупу.
Нами була розроблена препаративна методика синтезу бензімідазолів виходячи з альдегідів 1 (Малюнок 6) та орто-фенілендиамінів 43 (Малюнок 7) придатна для паралельного синтезу комбінаторних бібліотек.
Оптимальні реакційні умови – нагрівання вихідних речовин у співвідношенні 1:1 в розчині DMF протягом 2-х годин на водяній бані в присутності 2-х еквівалентів ТМСХ – ведуть до утворення цільових бензімідазолів 46 з високими препаративними виходами. (Схема 16)
Визначивши умови та розробивши зручну та просту процедуру для синтезу бензімідазолів, було вирішено ввести замість орто-фенілендиамів 43 орто-тіо- (48) та орто-гідроксианіліни (49). (Схема 17)
Виявилося, що орто-тіоаніліни 48 ведуть себе в нашій системі повністю аналогічно до орто-фенілендиамінів 43. Навпаки, орто-гідрокси-аніліни 49 взагалі не утворюють бензоксазолів 51, реакція зупиняється на стадії утворення азометинів 52 і не йде далі ні при більш тривалому нагріванні, ні при спробі її проведення за більш жорстких умов.
Розроблений вище підхід був нами використаний для синтезу інших сполук, що містили у своєму складі імідазольний фрагмент. (Схема 18)
За нашим методом вперше було синтезовано бібліотеку N-заміщених ксантинів 60 виходячи з альдегідів 1 і моно N-заміщених диаміноурацилів 59.
ВИСНОВКИ
Розроблена нова методологія використання Me3SiCl, як конденсуючого агенту для активації карбонільних сполук, придатна до використання в паралельному синтезі для отримання комбінаторних бібліотек.
Винайдені технологічні можливості використання TMSCl при підвищеній температурі (до 100 єС), завдяки чому вдалося значно розширити коло субстратів, що можуть активуватися цим реагентом.
Розроблена методика для проведення реакції Кневенагеля в системі DMF/TMSCl з достатньо широкими межами застосування як по альдегідам, так і по метилен активним сполукам придатна до використання в паралельному синтезі.
Розроблена нова методика отримання гетарилбензилкетонів, що є дуже важкодуступними речовинами за іншими шляхами. При її використанні синтезована ціла низка раніше невідомих представників цього класу сполук.
Розроблена нова методика отримання гетарилгалоїдвінілів, що виявилася придатною для паралельного синтезу та дозволила синтезувати бібліотеку нових представників цього класу сполук.
Розроблена принципово нова одностадійна процедура для проведення реакцій з Т-аміноефектом на основі орто-диалкіламіноальдегідів. Визначені межі її використання та синтезована бібліотека нових представників цього класу сполук.
Розроблена одностадійна процедура синтезу 1,2-анельованих тетрагі-дрохінолін-3-карбонових кислот та їх гетероциклічних аналогів, більшість з яких виявилися новими класами сполук такого типу.
Розроблена принципово нова одностадійна процедура для проведення реакцій з Т-аміноефектом на основі орто-диалкіламіноанілів. Визначені межі її використання та синтезована бібліотека нових представників цього класу сполук.
Розроблено нові умови для проведення паралельного синтезу бензімідазолів, виходячи з альдегідів та орто-фенілендиамінів, значно розширені межі застосування цієї реакції, що дозволило використовувати в ній в якості субстратів гетероциклічні аналоги фенілендиамінів та привело до отримання бібліотек пуринів та ксантинів.
СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ
1. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Tverdokhlebov A.V., Tolmachev A.A. 2-Benzothiazolemethanol As Precursor Of 2-Aryl-1-(2-benzo-thiazolyl)-1-ethanones // Synth. Commun., 2004; 34, 1483-1487. (Особистий внесок: постановка задачі дослідження, синтез описаних речовин, інтерпретація спектральних даних).
2. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Tolmachev A.A. Synthesis of Fused Imidazoles and Benzothiazoles from (Hetero)Aromatic ortho-Diamines or ortho-Aminothiophenol and Aldehydes Promoted by Chlorotrimethylsilane // Synthesis, 2006, 21, 3715-3726. (Особистий внесок: постановка задачі дослідження, розробка синтетичної процедури, синтез описаних речовин, інтерпретація спектральних даних, визначення меж застосування).
3. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Shivanyuk A.N., Tolmachev A.A. A One-pot Fusion of Nitrogen Containing Heterocycles // Synthesis, 2007, 18, 2872-2886. (Особистий внесок: постановка задачі дослідження, синтез описаних сполук та інтерпретація спектральних даних, формулювання висновків).
4. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Shivanyuk A.N., Tolmachev A. A. One-Pot Synthesis of 2,3-Dihydro-1H-benzimidazoles // J. Org. Chem., 2007, 19, 7417-7419. (Особистий внесок: постановка задачі дослідження, синтез описаних сполук та інтерпретація спектральних даних, формулювання висновків).
5. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Tolmachev A.A. Chlorotrimethylsilane-Mediated Synthesis of 2-Aryl-1-chloro-1-heteroarylalkenes // Synthesis, 2007, 20, 3163-3170. (Особистий внесок: постановка задачі дослідження, синтез описаних сполук та інтерпретація спектральних даних, формулювання висновків).
6. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Pipko S.E., Shivanyuk A.N., Tolmachev A.A. Combinatorial Knoevenagel Reactions // J. Сomb. Сhem., 2007, 9, 1073-1078. (Особистий внесок: постановка задачі дослідження, синтез описаних сполук та інтерпретація спектральних даних, формулювання висновків).
7. Томачов А.О., Рябухін С.В., Пласконь А.С. Застосування триалкіл-силілгалогеніду, як конденсуючого агенту в реакціях з Т-аміноефектом // Патент України, 17867U, 2006. (Особистий внесок: постановка задачі дослідження, синтез описаних сполук та інтерпретація спектральних даних, формулювання висновків).
8. Волочнюк Д.М., Толмачев А.А., Рябухин С.В., Вовк М.В. Электрофильная функционализация аминопроизводных p-избыточных гетероциклов. // ХХ Українська конференція з органічної хімії, присвячена 75-річчю з дня народження акад. О.В. Богатського, м. Одеса, 20-24 вересня 2004, c. 24
9. Рябухин С.В., Пласконь А.С., Волочнюк Д.М., Толмачев А.А. Триметилхлорсилан как удобный конденсирующий агент в различных реакциях Т-аминоэффекта. // ХХ Українська конференція з органічної хімії, присвячена 75-річчю з дня народження акад. О. В. Богатського, м. Одеса, 20-24 вересня 2004, c. 322.
10. Рябухин С.В., Пласконь А.С., Волочнюк Д.М., Толмачев А.А. Электрофильная функционализация аминопроизводных р-избыточных гетероциклов. // Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения проф. А.Н.Коста “КОСТ-2005” Москва, Россия, 17-21 октября 2005, П 28, с. 36.
11. Volochnyuk D.M., Ryabukhin S.V., Vovk M.V., Tolmachev A.A. Aminoheterocycles – convenient building blocks for synthesis of different objets for medicinal chemistry // International Symposium on Chemistry, Biology & Medicine CBM-06, Cyprus, May 28-June 01, 2006, P 109.
12. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Ostapchuk E.N., Volochnyuk D.M., Tolmachev A.A. Chlorotrimethylsilane – a promising reagent in condensation and heterocyclizations // International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH - 2006, Kharkiv, October 2-6, 2006, p.20.
13. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Tolmachev A.A. The synthesis of fused imidazoles and benzthiazoles from (hetero)aromatic ortho-diamines or ortho-aminothiophenole and aldehydes // International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH - 2006, Kharkiv, October 2-6, 2006, p.171.
14. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Tolmachev A.A. Hetarylmethanolos as divcursors for synthesis of 2-aryl-1-hetarilethanones // International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH - 2006, Kharkiv, October 2-6, 2006, p.174.
15. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Tverdokhlebov A.V., Volochnyuk D.M., Tolmachev A.A. Hetarylmethanolos as divcursors for synthesis of 2-aryl-1-hetarуlethanones // 4th International Chemistry Conference Toulouse-Kiev, Toulouse, France, 6-8 June 2007, р.74.
АНОТАЦІЯ
Рябухін С.В. Триметилхлорсилан – перспективний конденсуючий реагент в реакціях за участю карбонільних сполук. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. Київський національний університет імені Тараса Шевченка, хімічний факультет, Київ, 2008.
Дисертація присвячена вивченню конденсуючої та водовіднімаючої дії триметилхлорсилану в реакціях за участю карбонільних сполук та розробці ефективних методик проведення конденсацій та гетероциклізацій на його основі придатних до паралельного синтезу комбінаторних бібліотек.
З урахуванням отриманих при оптимізації методики результатів винайдено, що найбільш ефективними умовами для конденсації карбонільних сполук з утворенням С-С зв’язку та в реакціях гетероциклізації є система Me3SiCl/DMF, а у разі утворення C-N зв’язку – Me3SiCl/Py. Винайдена технологічна можливість проведення цих реакцій при підвищеній температурі (до 100 єС). Встановлено границі використання нашого методу в реакції Кневенагеля. Запропоновано новий одностадійний підхід до реакцій з Т-аміноефектом. Розроблена нова методика синтезу бензімідазолів виходячи з альдегідів та орто-фенілендиамінів і встановлені межі її використання.
Ключові слова: карбонільні сполуки, метилен активні сполуки, триметилсилілхлорид, конденсуючий реагент, реакція Кневенагеля, паралельний синтез, гетороциклізація.
АННОТАЦИЯ
Рябухин С.В. Триметилхлорсилан – перспективный конденсирующий реагент в реакциях с участием карбонильных соединений. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко, химический факультет, Киев, 2008.
Диссертация посвящена изучению конденсирующего и водоотнима-ющего действия триметилхлорсилана в реакциях с участием карбонильных соединений и разработке эффективных методик проведения конденсаций и гетероциклизаций на его основе пригодных для использования в параллельном синтезе комбинаторных библиотек.
Учитывая полученные при оптимизации методики результаты, найдено, что наиболее эффективными условиями для конденсации карбонильных соединений с образованием С-С связи и в реакциях гетероциклизации является система Me3SiCl/DMF, а в случае образования C-N святи – Me3SiCl/Py. Найдена технологическая возможность проведения этих реакций при повышенной температуре (до 100 єС). Исследованы и установлены границы применения нашего метода в реакции Кневенагеля как по альдегидам, так и по метилен активным компонентам. Благодаря этому разработаны удобные методики для получения стирилов исходя из метилгетероциклов и альдегидов. В процессе установления границ применения найдено несколько новых объектов, которые могли бы использоваться как субстраты в реакции Кневенагеля. Среди них особого внимания заслуживают 2-оксиметилгетероциклы и 2-хлорметилгетероциклы, использование которых открыло удобный прямой синтетический путь к гетарилбензилкетонам и гетарилхлорвинилам соответственно. Также разработан удобный препаративный метод получения гетарилгалоген-винилов исходя из тозилпроизводных 2-оксиметилгетероциклов.
Было показано, что система Me3SiCl/DMF позволяет препаративно проводить превращение (гетеро) ароматических орто-диалкиламино-альдегидов в конденсированные тетрагидропиридины в 1 стадию. Показано, что реакция проходит как тандем: коденсация Кневенагеля – Т-реакция, установлена роль триметихлорсилана в этом превращении. Было найдено, что орто-диалкиламиноанилины в реакции с альдегидами в системе Me3SiCl/Py образуют соответствующие дигидробензимидазолы, что является редким примером Т-аминоэффекта с образованием 5-ти членных гетероциклов. Показано, что азометин не является интермедиатом в данном превращении.
Разработана новая методика синтеза бензимидазолов исходя из альдегидов и орто-фенилендиаминов. Установлены границы ее применения и показана возможность использования в ней орто-тиоанилинов и разнообразных гетероциклических орто-диаминов, среди которых следует выделить моно N-замещенные орто-диаминоурацилы, соответствующие N-замещенные ксантины на основе которых, получены таким путем впервые.
Ключевые слова: карбонильные соединения, метилен активные соединения, триметилсилилхлорид, конденсирующий агент, реакция Кневенагеля, параллельный синтез, гетероциклизация.
SUMMARY
Ryabukhin S.V. Chlorotrimethylsilane – perspective condensing agent in reactions of carbonyl compounds. – Manuscript.
PhD (eq, candidate of science) thesis on speciality 02.00.03 – organic chemistry. Taras Schevchenko Kyiv National University, Department of Chemistry, Kiev, 2008.
The dissertation deals with studies of condensing and water scavenging capability of chlorotrimethylsilane in reactions of carbonyl compounds. The new highly efficient methods for condensations and heterocyclizations can be applied for parallel synthesis of combinatorial libraries.
The optimization studies revealed that the use of Me3SiCl in DMF insures the most efficient outcome for the condensation of carbonyl compounds leading to the formation of C-C bonds and in the heterocyclization reactions. In the case of the formation of C-N bond Me3SiCl in pyridine was proved the most efficient condensation agent. The technology was developed to carry out the condensation reactions at elevated temperatures (up to 100 oC). Systematic studies revealed the scope and limitations of the combinatorial Knoevenagel procedure. Novel methodology of one-step T-effect reactions proposed. New methods for the synthesis of benzimidazoles from aldehydes and ortho-phenylenediamines was elaborated. The scope and limitations of this method was studied.
Key words: carbonyl compounds, methylene active compounds, chlorotrimethylsilane, condensing agent, Knoevenagel reaction, parallel synthesis, heterocyclization.
