аускультации легких у 12% новорожденных выслушивались мелкопузырчатые хрипы. Частота дыхательных движений составила от 40 до 48 в минуту. Нарушения дыхания проявлялись в виде тахипноэ и брадипноэ, а в ряде случаев длительными и частыми периодами апноэ, в связи с чем этим детям потребовалось проведение искусственной вентиляции легких.

По данным литературы [17, 156], осложненные условия внутриутробного развития плода, сопровождающиеся гипоксией, приводят к отставанию развития легочной паренхимы, нарушению формирования механизмов регуляции дыхания и образования сурфактанта и тем самым создают предпосылки для затрудненной респираторной адаптации новорожденных в раннем неонатальном периоде.

Величина и соотношение антропометрических показателей новорожденных исследуемых групп представлены в таблице 5.2.


При сравнительном анализе антропометрических данных (массы, длины тела, массо-ростового коэффициента, окружности головы, груди, живота) установлено достоверное уменьшение всех вышеперечисленных показателей, а также снижение массы тела ниже 10 перцентиля для данного срока гестации, что свидетельствовало о задержке внутриутробного развития.

Таким образом, комплексная оценка физического развития у детей показала, что с отклонениями в физическом развитии больше всего новорожденных было в Ш группе (высокий, по сравнению с другими группами, процент выраженной долихоморфии), что свидетельствует о нарушении пластических процессов у этих детей на антенатальном этапе развития.

При сравнительном анализе средних величин транзиторной потери первоначальной массы тела, обусловленной главным образом потерей жидкости с дыханием и недостаточным поступлением ее в организм, было выявлено, что максимальная потеря первоначальной массы тела у новорожденных I группы произошла в первые 3-4 дня жизни и соответствовала физиологической норме. У детей II и III групп снижение массы тела было более длительным и не завершилось к 5 дню жизни, что свидетельствует о нарушении процессов адаптации к внеутробной жизни, в отличие от новорожденных контрольной и I групп.

Течение раннего неонатального периода характеризовалось наличием пограничных состояний, проявившихся токсической эритемой, отечным синдромом, гипербилирубинемией (таблица 5.3). Токсическая эритема встречалась одинаково часто во всех группах - в 1-ой - у 20,0%, во П-ой - у 18,8% и в Ill-ей - у 20,0%) новорожденных. Отечный синдром, свидетельствующий о нарушении водно-солевого обмена, чаще отмечался у недоношенных детей и характеризовался транзиторной потерей массы тела более 10%.

Из сопутствующей патологии выявлены: конъюгационная желтуха, гемолитическая болезнь, постгипоксическая кардиопатия и инфекционно­воспалительные заболевания (рис.5.2).

Таблица 5.3

Особенности течения раннего неонатального периода и сопутствующая патология у новорожденных исследуемых групп

Состояния и заболевания	Контр. группа п=40		I группа п=100		II группа п=80		i III группа п=80
	абс	%	абс	%	абс	О/ /0	абс	%
Пограничные состояния
токсическая эритема	0	0	20	20	15	18,75	4	5
отечный синдром	0	0	3	3	5	6,25	32	40
гипербилирубинемия	0	0	9	9	22	27,5	55	68,75х
Инфекционно-воспалительные заболевания
внутриутробная пневмония	0	0	12	12	19	. 23,75	37	46,25^
кардит	0	0	4	4	6	7,5	6	7,5
энцефалит	0	0	0	0	0	0	1	1,25
энтероколит	0	0	0	0	1	1,25	2	2,5
пиелонефрит	0	0	4	4	3	3,75	10	12,5
внутриутробные инфекции, в т. ч.:	0	0	16	16	35	43,8ХХ,УУ	48	6оххх>ууу
цитомегаловирусная	0	0	1	1	1	1,25	1	1,25
стрептококковая	0	0	8	8	19	23,75х	37	46,25
грибковая	0	0	3	3	8	10	6	7,5
уреаплазменная	0	0	2	2	2	2,5	1	1,25
хламидийная	0	0	1	1	3	3,75	2	2,5
токсоплазменная	0	0	1	1	2	2,5	1	1,25
Сопутствующие заб.олевания
конъюгационная желтуха	0	0	9	9	22	27,5х	36	45
гемолитическая б-нь новорожденного	0	0	1	1	0	0	1	1,25
постгипоксическая каплиопатия	0	0	3	3	3	3,75	4	5

х - показатель достоверности разности результатов между контрольной и I, II, III сследуемыми группами (х - р <0,05, хх - р <0,01, ххх - р <0,001)

- между I и II,III группами (уу - р <0,01, ууу р<0.001)

Конъюгационная желтуха диагностирована у новорожденных при задержке иутробного развития II степени в 3 раза, а при ЗВР III степени - в 5 раз е, по сравнению с детьми I группы. Она была более интенсивной и

продолжительной и характеризовалась гипербилирубинемией, главным образом, за счет непрямого билирубина, что указывало на поражение печени на антенатальном этапе развития. При этом нельзя исключить влияния медикаментозной терапии, в том числе антибиотиков на функциональное состояние печени, особенно у недоношенных незрелых новорожденных.




Рис. 5.2. Воспалительные заболевания у новорожденных с задержкой внутриутробного развития I, П, Ш степени


Внутриутробные инфекции были диагностированы у 60% детей 111-ей группы, у 44% новорожденных П-ой группы и у 16% - 1-ой. Течение раннего неонатального периода осложнилось внутриутробной пневмонией у новорожденных с ЗВР I степени в 12,0% случаев, при ЗВР II степени - в 23,75% и при ЗВР III степени - в 46,25%; пиелонефритом - в 4,0%, 3,75% и 12,5%) случаев и кардитом - в 4,0%, 7,5% и 1,5% случаев соответственно группам; в единичных случаях были выявлены энцефалит и энтероколит. Методами иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) установлено, что возбудителями внутриутробных инфекций

явились стрептококк и его сочетание с хламидийной, уреаплазменной, токсоплазменной и грибковой инфекциями. Так, стрептококк был выделен у 8,0% детей I группы, у 23,75% - во П-ой и у 46,25% новорожденных в III группе. У троих детей с задержкой внутриутробного развития III степени были выделены цитомегаловирусная и герпетическая инфекции (таблица 5.3, рис.5.3).

Анализ акушерско-гинекологического анамнеза матерей, результаты морфологического исследования плацент позволили сделать вывод о том, что источником внутриутробных инфекций явились очаги хронических воспалительных заболеваний, их обострение, перенесенные во время беременности острые респираторные инфекции.

Ill

раннем неонатальном периоде вследствие внутриутробной инфекции, поражения ЦНС в виде внутрижелудочковых кровоизлияний П степени и гестационной незрелости. Все это диктует необходимость исследования механизмов формирования задержки развития плода на тканевом и клеточном уровне во взаимосвязи с имеющимися факторами риска у матери и осложнениями течения беременности для выявления критериев ранней диагностики, оценки эффективности лечения и совершенствования акушерской тактики.

Определение содержания глюкозы в крови беременных с различной степенью ЗРП показало, что уровень гликемии у них неодинаков и зависит от тяжести гипоксии. Так, если в крови беременных контрольной группы содержание глюкозы составило 2,7+0,3 ммоль/л, то в первой группе оно не превышало 3,0 ммоль/л и составило в среднем 2,7±0,1 ммоль/л, во Н-ой группе уровень гликемии был значительно выше - 3,9±0,2 ммоль/л, в Ш-ей группе составил 4,2±0,2 ммоль/л. В ряде случаев при значительном повышении содержания лактата в крови концентрация глюкозы достигала 4,7 ммоль/л и более (таблица 6.2, рис. 6.1). И хотя уровень гликемии у большинства беременных исследуемых групп находился в пределах референтных значений, характерных для женщин вне беременности (3,3-5,5 ммоль/л), он статистически достоверно превышал содержание глюкозы в крови женщин контрольной группы (таблица 6.3, рис. 6.1) .

Таблица 6.3


Содержание глюкозы в крови беременных исследуемых групп

Исследуемые группы	Число обследованных (П)	Концентрация глюкозы (ммоль/л) М±т
Контрольная группа	40	2,7±0,3
I группа	100	2,7±0,1*
II группа	80	3,9±0,2**
III группа	80	4,2±0,2***

* - показатель достоверности разности результатов между контрольной


и I, II, III исследуемыми группами (*-р <0,05; **- р <0,01; ***- р <0,001).

Известно, что физиологическая беременность сопровождается снижением концентрации глюкозы в крови, а в последнем триместре беременности отмечается самое низкое её содержание в связи с интенсивным ростом плода и увеличением её утилизации на пластические цели [42, 68, 70, 167, 186]. Поэтому повышенный или даже нормальный уровень гликемии,

который обнаружен нами у женщин исследуемых групп с задержкой развития плода, при исключении других причин, может свидетельствовать либо об ограничении утилизации глюкозы тканями, либо о повышенном образовании её из продуктов неуглеводного происхождения вследствие повышенного синтеза глюкокортикоидов при беременности, осложненной плацентарной недостаточностью [31].




исследуемых групп.


Следовательно, полученные результаты дали нам' основание сделать заключение о том, что при задержке развития плода, сформировавшейся на фоне плацентарной недостаточности и тканевой гипоксии, у обследованных нами женщин нарушена утилизация глюкозы тканями, что подтверждается сильной степенью корреляции между показателями лактата и глюкозы (г = + 0,78).

Аналогичная закономерность в изменении показателей лактата и глюкозы была выявлена и у обследованных нами детей (таблица 6.4).

Как видно из таблицы, у новорожденных с ЗВР I степени уровень лактата крови был выше на 18%, по сравнению с детьми контрольной группы (1,85± 0,1 ммоль/л), и составил 2,2±0,2 ммоль/л, у новорожденных с ЗВР II степени - на 40% (2,6±0,1 ммоль/л), в III-ей группе - на 87 % (3,4±03 ммоль/л). Следует

отметить, что, чем выше была концентрация лактата, тем наиболее тяжелым было состояние ребенка. На 5-е сутки жизни, несмотря на проводимую терапию у всех новорожденных, антенатальный период которых был осложнён хронической тканевой гипоксией, концентрация лактата оставалась повышенной и составила в I-ой группе 2,1+0,2 ммоль/л, во П-ой - 2,2±0,1 ммоль/л и в III-ей группе - 2,9+0,2 ммоль/л.

Таблица 6.4

Содержание лактата и глюкозы в крови детей при рождении и


на 5-е сутки жизни

Исследуемые группы	Число обследо­ ванных (П)	Концентрация лактата (ммоль/л) М+т		Концентрация глюкозы (ммоль/л) М+т
		1 сутки	5 сутки	1 сутки	5 сутки
Контрольная	40	1,85+0,1	1,85+0,6	2,7+0,1	2,7+0,5
I группа	100	2,2+0,2*	2,1+0,2	3,2+0,2*	3,0 +0,2*
II группа	80	2,6+0,1***	2,2+0,1*	3,7+0,3***	3,5+0,2**
III группа	80	3,4+0,3***	2,9+0,2**	4,1+0,1***	3,6+0,1**

* - показатель достоверности разности результатов между контрольной и I, II, III исследуемыми группами (*-р <0,05; **- р <0,01; ***- р <0,001).


Как и у матерей, уровень глюкозы у детей коррелировал со степенью задержки внутриутробного развития. Так, при ЗВР I степени он составил 3,2+0,2 ммоль/л (в контрольной группе - 2,7+0,1 ммоль/л), при ЗВР II степени - 3,7+0,3 ммоль/л и при ЗВР III степени - 4,1+0,1 ммоль/л. Интервал колебаний данного показателя в группах находился в пределах 3,1-5,5 ммоль/л. В последующие дни жизни уровень глюкозы соответствовал норме лишь у детей I группы (таблица 6.4, рис. 6.2). Необходимо отметить, что после проведенной интенсивной терапии с использованием глюкозы уровень гликемии существенно возрастал.

Клиническими и экспериментальными исследованиями установлено, что в условиях хронической тканевой гипоксии и интенсификации анаэробного гликолиза введение глюкозы приводит к увеличению концентрации молочной кислоты в тканях плода, и особенно в головном мозге, обуславливая в
последующем возникновение у детей различных неврологических синдромов [217].





Рис. 6.2. Содержание лактата и глюкозы в крови новорожденных

на 1-е и 5-е сутки жизни


Однонаправленность изменений содержания глюкозы и лактата в крови матери и новорожденного дает основание рекомендовать назначение глюкозы для нормализации пластических и энергетических процессов при задержке развития плода только под контролем данных показателей. Подобное мнение подтверждается установленной сильной прямой корреляционной связью между уровнем глюкозы и лактата в крови беременных и новорожденных (г = + 0,87 и г = + 0,79 соответственно), свидетельствующей о том, что дополнительное введение глюкозы беременной в условиях гипоксии приводит к еще большему накоплению лактата и развитию ацидоза.

Помимо этого было показано [230], что введение глюкозы в условиях гипоксии вызывает нарушение утилизации кислорода головным мозгом даже в случае умеренного дистресса плода, что приводит к ухудшению его нейрофизиологических параметров. В период восстановления длительно не происходит элиминация молочной кислоты и повышение pH, использование
кислорода мозговой тканью в этих условиях существенно понижается. Таким образом, уровень глюкозы в крови беременной и новорожденного является важной детерминантой, определяющей тактику врача.

Можно полагать, что накопление лактата и глюкозы в крови является проявлением развивающейся метаболической декомпенсации. Однако наиболее полное представление об этом дает содержание в крови АТФ - интегрального показателя энергетического обмена, исследование которого было проведено как у беременных, так и у новорожденных. Так, если при физиологической беременности концентрация АТФ в крови пациенток составила 330,3+17,0 мкмоль/л (при интервале индивидуальных колебаний - 300-550 мкмоль/л), то при ЗРП I степени она снизилась до 220,0+18,2 мкмоль/л, при ЗРП II степени - до 196,0+9,7 мкмоль/л. У беременных с ЗРП III степени содержание АТФ уменьшилось в 2 раза (177,0+11,0 мкмоль/л), по сравнению с данным показателем в контрольной группе (рис.6.3).

этого фермента снижалась по мере нарастания степени гипотрофии: у беременных первой группы - на 12%, второй - на 27%, третьей - на 31%, по сравнению с контрольными значениями; у новорожденных - на 35%, 49% и 60% соответственно (таблица 6.6, рис.6.4).


Таблица 6.6

Активность транскетолазы в крови беременных и новорожденных

исследуемых групп

Исследуемые	Статистические	Активность транскетолазы (мкмоль/л)
группы	показатели	Беременные	Новорожденные
Контрольная	М + m (п=40)	60,5 + 3,8	68,9 ±6,6
I группа	М + m (п=100)	53,09 ±2,03*	45,0 ±3,3***
II группа	М + m (п=80)	44,5 + 0,1***	35,6 ± 1,9***
III группа	М + m (п=80)	41,6 + 1,4***	27,0 ±3,5***

* - показатель достоверности разности результатов между контрольной


и I, II, III исследуемыми группами (*-р <0,05; **- р <0,01; ***- р <0,001)

Следовательно, снижение использования глюкозы на энергетические и пластические цели является одним из факторов риска задержки развития плода. Это также необходимо учитывать при определении лечебных мероприятий.

Выявленная нами энергетическая недостаточность при задержке развития плода обусловлена нарушением тонких механизмов ■ митохондриальных процессов ресинтеза АТФ, в частности, разобщением окислительного фосфорилирования, которое может быть вызвано различными факторами. Ведущую роль в снижении фосфорилирования играет повреждение мембран митохондрий вследствие интенсификации процессов перекисного окисления липидов (за исключением врожденной митохондриальной недостаточности).


60,5

• 
  Беременные
  
• 
  Новорожжденные
  

68

53,09

W~A

44,5

45

ж

35,6

£

с;

о

5

27

IZ

7-

Z


исследуемых групп


* - показатель достоверности разности результатов между контрольной и I, II, III исследуемыми группами (*- р <0,05; **- р <0,01; ***- р <0,001)


Таблица 6.10


Так, активность супероксиддисмутазы (СОД) была в среднем 35-36% (при норме 71,2+5,24%), что свидетельствует о нарушении антиоксидантной
защиты уже на стадии генерации активных форм кислорода. Содержание витамина Е, участвующего в гашении свободных радикалов и стабилизации клеточных мембран, составило 83% в I-ой группе, 56% - во П-ой и 43% - в III- ей от его значений при физиологической беременности, что и определило снижение общей антиоксидантной активности крови.

Следовательно, есть все основания полагать, что интенсификация ПОЛ у беременных и их детей при задержке внутриутробного развития обусловлена не только хронической тканевой гипоксией, но и снижением антиоксидантной защиты. Это подтверждается установленной сильной обратной корреляционной связью между показателями АОА и МДА как у беременных, так и у новорожденных (г= - 0,79) и (г= - 0,81) соответственно.

При анализе крови у 6 недоношенных новорожденных, умерших в раннем неонатальном периоде, было установлено, что концентрация лактата у них находилась в интервале 4,1 - 7,7 ммоль/л, уровень глюкозы в первые сутки жизни составил 1,7 - 2,7 ммоль/л и постепенно снизился до 1,0 - 1,6 ммоль/л. Показатели МДА в крови младенцев при рождении превышали контрольные значения в 1,9 раза, а в течение раннего неонатального периода достигли уровня 9-10 нмоль/л, при котором наступил летальный исход. Увеличение концентрации МДА сочеталось со снижением общей антиоксидантной активности крови до 55% и менее (в контрольной группе - 75,2±0,37%), а при концентрации АОА менее 40% наступил летальный исход. Все эти изменения сопровождались развитием энергетической недостаточности: концентрация АТФ у этих детей не превышала 100 мкмоль/л.

Таким образом, летальный исход у недоношенных новорожденных произошел в результате интенсификации перекисного окисления липидов, снижения антиоксидантной защиты, падения концентрации глюкозы, нарастания лактат-ацидоза и энергетической недостаточности.

При анализе биохимических показателей крови беременных, родивших этих детей, была выявлена метаболическая декомпенсация, проявляющаяся

высоким уровнем лактата (4,2 - 5,5 ммоль/л), глюкозы (5,1 - 7,2 ммоль/л), МДА (7,3 - 9,0 нмоль/мл), снижением АОА (40 - 50%) и АТФ (132 - 177 мкмоль/л).

Таким образом, сопоставительный анализ биохимических параметров крови беременных с задержкой развития плода с аналогичными показателями у детей при рождении позволил выявить взаимосвязь нарушений метаболических процессов в системе «мать-плацента-плод» в процессе гестации и у новорожденных с ЗВР, а также установить зависимость степени задержки развития плода от выраженности изменений биохимических показателей крови у матери.

Полученные нами результаты исследований позволили разработать критерии ранней диагностики задержки развития плода и прогнозирования риска перинатальных потерь. Так, при концентрации лактата в крови беременной свыше 1,6 ммоль/л, МДА - более 5,0 нмоль/мл, глюкозы - свыше 3,7 ммоль/л, АТФ - менее 240 мкмоль/л, АОА - менее 66%, активности транскетолазы - менее 55 мкмоль/л прогнозируется задержка развития плода. При содержании лактата свыше 4,2 ммоль/л, глюкозы - более 5,1 ммоль/л, МДА - свыше 7,3 нмоль/мл, АОА - менее 50%, АТФ - менее 110 мкмоль/л, активности транскетолазы - менее 40 мкмоль/л значительно возрастает риск перинатальных потерь.

Наряду с этим, предложены критерии прогнозирования неблагоприятного исхода у детей в раннем неонатальном периоде по уровню в крови при рождении: лактата свыше 4,1 ммоль/л, глюкозы - менее 2,7 ммоль/л, МДА - свыше 8 нмоль/мл, АОА - менее 40%, АТФ - менее 100 ммоль/л.

6.2. Состояние гипофизарно-надпочечниковой системы у новорожденных с задержкой внутриутробного развития

Как известно, энергетический потенциал и интенсивность метаболических процессов в организме беременной и новорожденного в значительной степени определяются состоянием гормональных механизмов регуляции.

Нарушение метаболических процессов, ■ адаптационно­

приспособительных реакций и физического развития, наличие сопутствующей патологии и пограничных состояний у детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития, диктуют необходимость выяснения роли гипофизарно-надпочечниковой системы в генезе этих изменений. С этой целью в крови доношенных и недоношенных новорожденных с синдромом ЗВР исследовались концентрация гормонов передней доли гипофиза - соматотропного (СТГ) и тиреотропного (ТТГ), регулирующих рост и развитие ребенка на антенатальном этапе, и содержание кортизола, обеспечивающего адаптационные реакции. Результаты исследований представлены в таблице 6.11, на рисунке 6.7.

Как видно из таблицы, концентрация кортизола в крови доношенных новорожденных с ЗВР I и II степени оказалась значительно сниженной, по сравнению с контрольной группой (313,3 + 33,27 нмоль/л), и составила соответственно 198,8 + 25,73 нмоль/л и 153,4 + 24,90 нмоль/л.

При анализе индивидуальных показателей установлено, что у 8 новорожденных I группы и у 28 детей II группы концентрация кортизола была снижена в большей степени и составила 148,53+37,90 нмоль/л и 144,04 + 13,96 нмоль/л соотвтственно. Наиболее низкий уровень гормона был выявлен у недоношенных детей (120,32+12,5 нмоль/л), при этом у новорожденных, находившихся в тяжелом и крайне тяжелом состоянии, составил 110,0+12,3 нмоль/л.

198,78

153,44

=Г

<0

Q.

Н

X

0)

X

о

120.32

65.93

45,25

31,97

V:

^{20 31 6}>⁴⁸ 5.31 ^{3 79} 2.23

ШКонтрольная

Ш\

Ш\\

□ III

TTr(mU/L)
Кортизол (нмоль/л) CTr(mU/L)

исследуемые гормоны

Рис.6.7. Содержание кортизола, соматотропного и тиреотропного гормонов в сыворотке крови новорожденных с задержкой внутриутробного развития

Таким образом, полученные нами данные позволяют сделать заключение о том, что у детей с задержкой внутриутробного развития при рождении соматотропная и тиреотропная функции гипофиза снижены.

Из литературы известно, что как при физиологической беременности, так и при патологическом её течении в сроке 36 - 40 недель отмечается спад функциональной активности щитовидной железы. У детей с задержкой внутриутробного развития и внутриутробной гипоксией функция щитовидной железы не остается без изменений и характеризуется стойким понижением уровня тиреотропного гормона, недостаточной продукцией Т₃ при сохраненной или повышенной концентрации тироксина, что связано с нарушением процессов дейодирования [92].

Следовательно, полученные нами результаты дают основание сделать заключение о том, что недостаточность гипофизарно-надпочечниковой системы, имеющая антенатальное происхождение, является одним из
механизмов нарушения роста и развития плода, а также - снижения его адаптационных возможностей.

Таким образом, проведенные парные исследования биохимических показателей у беременной и новорожденного позволили установить, что в формировании задержки развития плода лежат нарушения метаболических процессов и их гормональной регуляции. В сложном комплексе этих механизмов центральное место занимают гипоксия и лактатацидоз, интенсификация перекисного окисления липидов, сочетающаяся со снижением антиоксидантной защиты, пластических процессов и энергетической недостаточностью (рис. 6.8).

Интегральные биохимические показатели, отражающие звенья патогенеза ЗРП - концентрация лактата, глюкозы, АТФ, МДА, антиоксидантная активность крови и активность транскетолазы - могут быть использованы при беременности для диагностики задержки развития плода, обоснования необходимости коррекции нарушений биохимических процессов, оценки эффективности лечения и определения акушерской тактики.

Рис.6.8. Ведущие биохимические звенья патогенеза ЗРП.

6.3. Обоснование метаболической коррекции при беременности, осложненной задержкой развития плода, и оценка ее эффективности

Существенным отличием предлагаемого комплекса биохимических показателей является то, что он позволяет диагностировать нарушения развития плода на стадии доклинических и начальных проявлений, обосновать принципы коррекции и осуществлять оценку эффективности лечения.

В соответствии с выявленными нами особенностями патогенеза ЗРП и имеющимися в литературе данными, в комплексе лечения должны быть использованы препараты, действие которых направлено на коррекцию следующих процессов в организме матери и плода: нормализацию перекисного окисления липидов и стабилизацию клеточных мембран (витамин Е, эссенциале и другие антиоксиданты), восстановление энергетического обмена (АТФ, глюкоза, эссенциале, элькар), уменьшение метаболического ацидоза и улучшение использования кислорода тканями (актовегин, солкосерил), повышение утилизации глюкозы на пластические цели (витамин В_ь кокарбоксилаза). Эффективность проводимой терапии необходимо оценивать с учетом комплекса показателей: клинических, функциональных, биохимических.

Предлагаемый метод лечения был апробирован на 100 беременных с асимметричной формой задержки развития плода I степени, выявленной в сроке гестации 34-36 недель, в отделении патологии беременности родильного дома при ГКБ №15 им. О.М. Филатова гор. Москвы. У этих пациенток до проведения терапии концентрация лактата крови превышала 1,8 ммоль/л, глюкозы составила 3,5 - 5,2 ммоль/л, МДА - 5,0 - 6,3 нмоль/мл, уровень АОА - 58% - 63%, активность транскетолазы - 38 - 47 мкмоль/л, содержание АТФ - 172 - 210 мкмоль/л. В зависимости от сдвигов исследуемых маркеров подбирался индивидуальный лечебный комплекс, направленный на коррекцию выявленных биохимических нарушений.

Продолжительность курса лечения - 14 дней. Эффективность проводимой терапии была достигнута в 89 % случаев, при этом концентрация АТФ в крови беременных составила 305 - 350 мкмоль/л, глюкозы - 3,0 - 3,4 ммоль/л, лактата - 1,0 - 1,2 ммоль/л, МДА - 4,0 - 4,5 нмоль/мл, уровень АОА - 75% - 76%, активность транскетолазы - 58 - 62 ммоль/л. Нормализация биохимических параметров свидетельствовала об удовлетворительном состоянии плода и подтверждалась данными КТГ, допплерометрии и положительной динамикой показателей фетометрии, что позволило пролонгировать беременность у этих пациенток до срока гестации 38-40 недель.

Оценить эффективность лечения не удалось: в 2% случаев - ввиду выписки пациенток из стационара по семейным обстоятельствам, у 4% беременных произошли преждевременные роды. В 5% случаев проведено родоразрешение в экстренном порядке в связи с нарастанием степени тяжести гестоза и ухудшением состояния плода, что подтверждалось показателями КТГ, допплерометрии, появлением признаков метаболической декомпенсации по результатам биохимических анализов крови.

Таблица 6.12.

Динамика биохимических показателей крови беременных с задержкой развития плода I степени до и после лечения

Показатели крови	До лечения	После лечения
Глюкоза (ммоль/л)	4,4 + 0,84	3,2 ± 0,21х
Лактат (ммоль/л)	2,7 ±0,81	1,1 ± 0,14х
МДА (нмоль/мл)	5,6 ±0,62	4,25 ± 0,23х
АОА (%)	60,5+2,63	75,5 ± 0,48х
АТФ (мкмоль/л)	191,0± 18,9	327,6 ± 22,4х
Транскетолаза (мкмоль/л)	42,5 ±4,49	60,4 ± 1,72х

х - показатель достоверности разности результатов до и после лечения (х - р<0,05).


Эффективность проведенного лечения подтверждается следующими примерами.

Наблюдение 1. Беременная 29 лет поступила в отделение патологии беременности в сроке гестации 34 недели. Из анамнеза выявлено, что пациентке в первом триместре беременности проводилась гормональная терапия в связи с угрозой ее прерывания, в сроке гестации 30-31 неделя находилась в стационаре по поводу угрожающих преждевременных родов. На основании УЗИ установлена задержка развития плода I степени, асимметричная форма, предполагаемая масса плода на момент исследования -2100г.

Биохимический анализ крови: АТФ - 189,4 ммоль/л, лактат - 2,82 ммоль/л, МДА - 5,53 нмоль/мл, глюкоза - 5,1 ммоль/л, активность транскетолазы - 39,6 мкмоль/л.

Заключение: энергетическая недостаточность, гипергликемия, активация перекисного окисления липидов, В i -витаминная недостаточность. Рекомендованы препараты, направленные на улучшение маточно­плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения (инстенон) и коррекцию биохимических нарушений (витамин Е, эссенциале, кокарбоксилаза, АТФ, актовегин); повторное обследование через 2 недели.

Биохимический анализ крови через 2 недели после проведенного лечения: АТФ - 317,5 ммоль/л, лактат - 1,2 ммоль/л, МДА - 4,4 нмоль/мл, глюкоза - 3,0 ммоль/л, активность транскетолазы - 59,6 ммоль/л. Беременной рекомендовано лечение продолжить; в связи с нормализацией активности транскетолазы кокарбоксилазу решено отменить.

Повторный анализ крови через месяц после начала лечения: АТФ- 461ммоль/л, лактат - 1,2 ммоль/л, МДА - 4,1 нмоль/мл, глюкоза - 3,2 ммоль/л, активность транскетолазы - 60,1 мкмоль/л. Результаты УЗИ: Беременность 38 недель, данных за ЗРП не выявлено. Показатели допплерометрии и КТГ плода в пределах нормы.

Пациентка родила в сроке гестации 39 недель девочку весом 3230г, длиной тела 49см с оценкой по шкале Апгар - 8-9 баллов. Ранний

неонатальный период протекал без осложнений; выписаны из роддома на 5 сутки.


Вполне понятно, что проблема снижения перинатальной заболеваемости и смертности при синдроме ЗРП не может быть решена без достаточно высокого уровня антенатальной диагностики задержки развития плода и определения его функционального состояния.

Нами использовались различные методы диагностики задержки развития плода. Помимо выявления факторов риска при обследовании беременных, применялись другие клинические методы, в том числе специальные акушерские приемы: измерение окружности живота и высоты стояния дна матки, определение её тонуса, положения и предлежания плода, аускультация сердечной деятельности плода.

Однако индивидуальная вариабельность клинических показателей и субъективная их оценка существенно ограничивают возможности клинических методов диагностики. В связи с этим для характеристики состояния фетоплацентарной системы нами использовались функциональные методы исследования: ультразвуковое сканирование плаценты и плода, кардиотокография плода и допплерометрическое исследование кровотока в системе “мать - плацента - плод”, которые в настоящее время являются ведущими при проведении диагностики плацентарной недостаточности и задержки развития плода. Наряду с этим, для подтверждения наличия плацентарной недостаточности и установления причин задержки развития плода проводилось определение содержания трофобластического бета - глобулина в крови беременных, а также макро- и микроскопическое исследование плаценты.

Трёхкратный ультразвуковой скрининг у пациенток исследуемых групп выполнялся в сроки беременности 10-14, 20-24 и 30-34 недели в условиях женской консультации или при поступлении в стационар. В 85% случаев УЗИ осуществлялось дополнительно по показаниям со стороны плода.

Согласно полученным нами результатам у беременных контрольной группы данные фетометрии при эхографическом исследовании соответствовали сроку беременности. При ультразвуковой фетометрии у

пациенток I-ой и II-ой групп было выявлено отставание развития плодов от гестационного срокйПза 2-4 недели, что проявлялось соответствующим уменьшением бипариетального размера головки, окружности живота, длины бедренной кости и свидетельствовало об асимметричной форме задержки развития плода I или II степени. Наиболее выраженные изменения показателей фетометрии, соответствующие задержке развития III степени, отмечались при беременности, завершившейся преждевременными родами. Физическое развитие этих плодов отставало от гестационного возраста на 3-4 недели.

Обобщение данных ультразвукового сканирования плацент обследованных пациенток показало, что их локализация и толщина были разнообразны. В 55% случаев плацента располагалась на передней стенке матки, в 30% - на задней; в 15% она имела краевое или центральное предлежание; в 35% отмечалось уменьшение её толщины, в 20% случаев - увеличение. Сочетанное увеличение толщины плаценты и малой её площади, множественные эхогенные включения, «преждевременное созревание», инфаркты, тромбозы, редукция сосудистого русла преобладали у пациенток III-ей группы. Расширение межворсинчатого пространства, наличие гиперэхогенных включений, гипер- и гипоплазия плаценты были характерны для пациенток I-ой и II-ой групп.

Всё вышеперечисленное свидетельствует о патологических структурных изменениях плаценты во всех исследуемых группах, что явилось причиной нарушения развития плода.

Большинство пациенток, включенных нами в исследуемые группы, были обследованы для выявления возбудителей внутриутробных инфекций (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ) в условиях женских консультаций. В результате выкопировки данных из обменных карт пациенток выявлено, что диагностика указанных инфекций методом ИФА и ПЦР проведена 72 пациенткам (72%) I группы, 59 (73,8%) - II группы, 47 (59,8%) - III группы. Лечение хламидиоза проведено 4 женщинам из I

группы, 5 - из II группы, 4 - из III группы. По поводу уреаплазмоза и микоплазмоза полумили лечение 16, 13, 10 пациенток соответственно группам. При ИФА-диагностике и серологическом исследовании крови для определения титра антител к ЦМВ, ВПГ (в амбулаторных условиях) выявлена реактивация вирусной инфекции у 3 женщин из II группы, у 2-х - из III группы. Во II - III триместрах беременности им проводились курсы терапии иммуноглобулином.

Для оценки состояния плода, решения вопроса о тактике ведения беременных и способе родоразрешения проводилось допплерометрическое исследование кровотока в маточных артериях, сосудах пуповины и средней мозговой артерии плода с определением систоло-диастолического отношения, пульсационного индекса, индекса резистентности.

Метод допплерометрии является одним из наиболее доступных способов оценки гемодинамики в системе «мать - плацента - плод». Высокая информативность, неинвазивность, относительная простота, безопасность и возможность использования на протяжении всей беременности делает этот метод исследования незаменимым в акушерстве [3, 13, 35, 47, 85]. Для оценки маточно-плацентарной и плодово-плацентарной гемодинамики регистрировалась скорость кровотока в маточных артериях и артериях пуповины по общепринятой методике, предложенной А.Н. Стрижаковым, А.Т. Буниным, М.В. Медведевым [134].

Патологические изменения при допплерометрии обнаружены у 15% пациенток I группы; у них преобладали изолированные нарушения гемодинамики в артерии пуповины.

Стойкие изменения гемодинамики в системе «мать-плацента-плод» у пациенток с доношенной беременностью и задержкой развития плода II степени выявлены в 77,5% случаев, преходящие - в 10,0%. Чаще они характеризовались сочетанным нарушением кровотока в одной из маточных артерий и артерии пуповины, при этом «нулевой» кровоток и централизация

кровообращения в средней мозговой артерии плода зафиксированы у 12 пациенток (15,0%).

У всех беременных III группы при проведении допплерометрии отмечены отклонения от нормальных значений, что характеризовалось в большинстве случаев сочетанными нарушениями гемодинамики в обеих маточных артериях и артерии пуповины. Указанная локализация нарушений объясняется значительным удельным весом в данной группе пациенток с гестозом. Ретроградный кровоток в артерии пуповины, централизация кровообращения в средней мозговой артерии плода выявлены у 22 беременных (27,5%).

Таким образом, результаты допплерометрии, свидетельствуют о преобладании компенсаторных процессов у беременных с задержкой развития плода I степени и нарастания тяжести плацентарной недостаточности у пациенток II и III группы. Нарушения маточно­плацентарного, плодово-плацентарного и плодового кровотока обусловлены как развитием морфологических и функциональных изменений в плаценте, так и изменением гемодинамики в организме беременной при различных патологических состояниях, в результате чего формируется гипоксия и задержка развития плода.

Одним из методов, позволяющих оценить состояние плода и тяжесть гипоксии, является антенатальная кардиотокография (КТГ). По данным литературы [84] точность правильной оценки состояния плода при использовании различных методов интерпретации кардиотокограмм составляет 70-80%.

Анализ кардиотокограмм у беременных с ЗРП позволил определить изменения базальной частоты сердечных сокращений в виде умеренной тахикардии - до 180 ударов в минуту во П-ой (10%) и в 111-ей (11,25%) группах. Нарушения вариабельности сердечного ритма по типу «монотонного» выявлено у 23,75% пациенток П-ой группы и у 32,5% Ш-ей.

Поздние кратковременные децелерации преобладали у плодов II группы (88,75%), поздние длительные децелерации - в III группе (30,0%); децелерации отсутствовали в 86,0% случаев в I группе.

По совокупности данных КТГ состояние сердечной деятельности плодов было оценено в 8-9, 6-7, 4-5, 4 и менее баллов, и свидетельствовало о преобладании легкой гипоксии в I группе, гипоксии средней тяжести и тяжелой - во II и III группах беременных. Эти исследования позволили установить зависимость различной степени задержки развития плода от тяжести гипоксии и определить тактику ведения беременных и родоразрешения в каждом конкретном случае.

Для установления взаимосвязи степени задержки развития плода со структурными изменениями в плаценте был проведен сопоставительный анализ данных ультразвукового исследования плацент и результатов их макро- и микроскопического исследования после родов.

При макроскопическом исследовании плацент женщин П-ой и Ш-ей групп, родивших детей с задержкой внутриутробного развития, установлено снижение всех исследуемых параметров - массы, объема, толщины, площади материнской поверхности. В I группе показатели были также снижены, но в меньшей степени, а в 20% случаев отмечалось увеличение толщины и объема плацент, по сравнению с соответствующими данными в контрольной группе. Выявить закономерности изменений формы плаценты при различной степени задержки развития плода нам не удалось, так как в пределах каждой группы они имели различную форму: неправильно овальную (75%), дисковидную (15%>), многоугольную (10%>). Аномальные формы плаценты преобладали у родильниц третьей группы.

При макроскопическом исследовании обнаружены крупноочаговые отложения фибриноида и кальцификатов различных размеров в виде плотных белесоватых образований в строме ворсин: у родильниц II и III группы они встречались в 66,9% случаев, I-ой группы - в 16,0% случаев.

При беременности, осложненной задержкой развития плода и завершившейся преждевременными родами, аномалии формы плаценты выявлены в 18,8%, аномалии развития пуповины - в 10,0% случаев, патологическая незрелость плаценты - в 21,3% случаев, что более характерно для первичной плацентарной недостаточности. Изменения, свидетельствующие о формировании вторичной плацентарной недостаточности у беременных этой группы, проявлялись дисциркуляторными, инволютивно-дистрофическими и воспалительными процессами (плацентитом, васкулитом, децидуитом), что было установлено в 60,0%, а сочетание морфологических признаков первичной и вторичной плацентарной недостаточности - в 20,0% случаев.

При беременности, осложненной задержкой развития плода и завершившейся своевременными родами (I и II группы), признаки первичной плацентарной недостаточности встречались значительно реже (в 6,1% случаев), преобладали же признаки вторичной плацентарной недостаточности (83,9%); сочетание первичной и вторичной плацентарной недостаточности отмечалось у 10,0% женщин.

В случае сочетания синдрома ЗРП с внутриутробной инфекцией (подтвержденной при обследовании новорожденного) плацента чаще имела неправильную или неравномерно вытянутую форму; плодные оболочки в большинстве случаев были утолщены и имели серо-зеленый оттенок, вследствие их «прокрашивания» мекониальными водами.

В плацентах родильниц первой и второй исследуемых групп, наряду с такими компенсаторно-приспособительными процессами как гиперплазия ворсин, увеличение числа синцитиальных почек в хорионе, пролиферация синцитиотрофобласта, гиперваскуляризация ворсин хориона, выявлялись нарушения кровообращения в виде единичных очагов инфарктов, стаза и тромбоза интравиллёзного пространства, резкой дилатации и застойного полнокровия концевых ворсин, то есть нарушений, связанных, как правило, с воспалительным процессом.

Гистологическое исследование плацент при преждевременных родах выявило патологическую незрелость и очаговые нарушения созревания ворсин, степень которых отставала от клинически установленного срока гестации (34-36 недель) на 6-14 недель. Наряду с этим, определялись незрелые промежуточные ворсины, характерные для плаценты 20-23 недель гестации. Фиброзирование стромы, снижение васкуляризации и склерозирование ворсин отмечалось не только в центре и по периферии, но и в зоне прикрепления пуповины; выявлялся тромбоз в межворсинчатом пространстве, стаз форменных элементов крови в сосудах плаценты, очаги некрозов и инфарктов, редукция сосудистого русла. Все вышеперечисленные изменения, а также - отложение материнского фибриноида и кальцификаты, уплотнение межворсинчатых промежутков, полиморфно-клеточная воспалительная инфильтрация, наличие ворсин с истонченным хориальным эпителием, привели к формированию плацентарной недостаточности, что клинически реализовалось в задержку развития плода III степени.

Более чем у половины женщин III группы в плацентах были обнаружены инволютивно-дистрофические изменения, проявляющиеся уменьшением количества концевых ворсин, гибелью их эпителия, склеротическими изменениями с очагами гиалиноза, свидетельствующие о перенесенном внутриутробно воспалительном процессе (хориоамнионит диагностирован при преждевременных родах в 55,0% случаев, децидуит - в 37,5%, плацентит - в 30,0%), фуникулит - в 10,0%). Наряду с этим, определялись изменения сосудистого русла в плаценте, характеризующиеся микроциркуляторными расстройствами, наличием инфарктов, псевдоинфарктов и некрозов с очагами гиалиноза.

Таким образом, морфологические изменения в плаценте, возникающие в результате воздействия комлекса различных факторов - наследственных, экологических, экстрагенитальной патологии, инфекций и других, приводят к развитию плацентарной недостаточности. Их сочетание, время и длительность воздействия определяют выраженность патологических

изменений в плаценте и степень нарушения^сех ее функций - гормональной,

/

транспортной, дыхательной, белково-синтетической, с последующим формированием острой или хронической, первичной или вторичной плацентарной недостаточности.

Для оценки функционального состояния плаценты было проведено определение в сыворотке крови беременных женщин содержания трофобластического бета-гликопротеина (ТБГ), который наряду с другими белками беременности вырабатывается в плодовой части плаценты и является специфическим маркером недостаточности функции плаценты.

Результаты проведенных нами исследований показали, что содержание ТБГ в сыворотке крови у беременных I, II и III групп было снижено в различной степени. Так, при ЗРП I степени его концентрация составила 28,3+1,8 мкг/мл; при ЗРП II степени - 19,1+2,4 мкг/мл, при ЗРП III степени - 9,8+1,3 мкг/мл (в контрольной группе - 37,3+4,8 мкг/мл), что явилось подтверждением наибольшего снижения компенсаторных возможностей плаценты у пациенток третьей группы.

Перинатальные исходы беременности, осложненной задержкой развития плода, определялись степенью тяжести данного синдрома, факторами риска, выявленными при клиническом обследовании, наличием или отсутствием положительного эффекта от лечения, сроком и методом родоразрешения.

Роды через естественные родовые пути при доношенной беременности проведены в контрольной, I-ой и П-ой группах в 100%, 79% и 52,4% случаев соответственно, операция кесарево сечение - в 21% случаев при ЗРП I степени и 47,6% - при ЗРП II степени. У пациенток III группы в сроке гестации 34-36 недель произошли самопроизвольные преждевременные роды в 19,5% случаев, в 80,5% проведена операция кесарево сечение. Основными показаниями к оперативному родоразрешению у беременных явились тяжелый гестоз в сочетании с нарушением состояния плода, отсутствие эффекта от проводимой терапии, острая гипоксия плода в родах,

преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты или её предлежание.

Оценка состояния доношенных и недоношенных новорожденных при рождении проводилась по шкале Апгар, показателям физического развития, наличию пограничных состояний и сопутствующей патологии.

90% детей I группы и 40% детей II группы родились в удовлетворительном состоянии с оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. У 10% новорожденных с задержкой внутриутробного развития (ЗВР) I степени и у 35% II степени состояние было среднетяжелым; у этих детей преобладала оценка по шкале Апгар 6-7 баллов. Тяжелое состояние диагностировано у 25 % новорожденных с ЗВР II степени (оценка по шкале Апгар 4-5 баллов, 3 и менее баллов).

Дети III группы родились недоношенными в сроке гестации 34-36 недель (в среднетяжелом состоянии - 20%, в тяжелом - 80%, из которых 6 детей - в крайне тяжелом). У новорожденных оценка по шкале Апгар была более низкой и свидетельствовала о пребладании асфиксии средней степени тяжести - 4-5 баллов и менее; дефицит массы тела составил 25-30%), что соответствовало задержке внутриутробного развития III степени в сочетании с недоношенностью.

При оценке гестационного возраста новорожденных выявлены различные признаки, свидетельствующие о гестационной незрелости. Эти дети имели морщинистую дряблую кожу, пушковое оволосение в нижней части спины и на плечах, низкое расположение пупка, недоразвитие грудных желез, складки на стопе только на передней части, отечность мягких тканей передней брюшной стенки и в нижней трети голени, мягкие в некоторых участках ушные раковины; у мальчиков яички не были опущены в мошонку, у девочек большие половые губы не закрывали малые.

Клинические признаки асфиксии различной степени тяжести характеризовались акроцианозом и цианозом носогубного треугольника,

бледно-розовым цветом кожных покровов или генерализованным цианозом, вялым сосанием или отсутствием данного рефлекса, слабым или «мозговым» криком, вегето-висцеральными нарушениями. При этом отмечались изменения со стороны дыхательной, сердечно-сосудистой системы в виде тахи- и брадикардии. Нарушения дыхания проявлялись тахи - и брадипноэ, а в ряде случаев длительными и частыми периодами апноэ, в связи с чем этим детям потребовалось проведение искусственной вентиляции легких.

При оценке физического развития (массы, длины тела, массо-ростового коэффициента, окружности головы, груди, живота) установлено достоверное уменьшение всех вышеперечисленных показателей у новорожденных I, II и III групп. Снижение массы тела ниже 10 перцентиля, по сравнению с соответствующими показателями для данного гестационного возраста, также свидетельствовало о задержке внутриутробного развития. Максимальные отклонения в физическом развитии выявлены у новорожденных Ш-ей группы, что явилось следствием нарушения пластических процессов у этих детей на антенатальном этапе развития.

При сравнительном анализе данных о транзиторной потере первоначальной массы тела было выявлено, что её максимальные значения у новорожденных I группы отмечены в первые 3-4 дня жизни, что соответствовало физиологической норме. Во II и III группах снижение массы тела было более выраженным и длительным и не завершилось к 5 дню жизни. Это свидетельствует о том, что у этих младенцев механизмы адаптации к внеутробной жизни несовершенны.

Течение раннего неонатального периода у новорожденных с ЗВР характеризовалось наличием пограничных состояний: токсической эритемой, отечным синдромом, гипербилирубинемией. Из сопутствующей патологии выявлены: конъюгационная желтуха, гемолитическая болезнь, постгипоксическая кардиопатия и инфекционно-воспалительные заболевания. Конъюгационная желтуха у новорожденных III группы встречалась в 5 раз, а у детей II группы - в 3 раза чаще, по сравнению с

детьми I группы. Она была более интенсивной и продолжительной и характеризовалась стойкой гипербилирубинемией, главным образом за счет повышения уровня непрямого билирубина, что указывало на поражение печени на антенатальном этапе развития. При этом, нельзя исключить влияния на функциональное состояние печени медикаментозной терапии, в том числе антибиотиков в случае инфекционно-воспалительных осложнений, особенно у недоношенных детей.

Течение раннего неонатального периода у детей с ЗВР осложнилось реализацией внутриутробной инфекции у 60% новорожденных III-ей группы, 44% - П-ой группы и у 16% - I-ой. Она проявлялась внутриутробной пневмонией, пиелонефритом, кардитом; в единичных случаях были выявлены энцефалит и энтероколит.

Методами ИФА и ПЦР установлено, что возбудителями внутриутробных инфекции явились: стрептококк, который был выделен у 8% детей I группы, у 24% - во П-ой и у 46% новорожденных в III-ей группе, а также его сочетание с хламидийной, уреаплазменной, токсоплазменной и грибковой инфекциями. В единичных случаях у детей III-ей группы были обнаружены цитомегаловирусная и герпетическая инфекции.

Анализ акушерско-гинекологического анамнеза, соматического здоровья беременных и данных морфологического исследования плацент дал основание полагать, что причиной внутриутробных инфекций у новорожденных явились хронические воспалительные заболевания матери - пиелонефрит, бронхит, гастрит, перенесенные острые респираторные заболевания и инфекции, передающиеся половым путем, патогенная и условнопатогенная микрофлора мочеполовой системы.

Учитывая, что задержка развития плода формируется на фоне хронической внутриутробной гипоксии, особое внимание уделялось оценке неврологического статуса новорожденных и выявлению постгипоксических поражений ЦНС, определяющих тяжесть перинатальных осложнений и уровень здоровья в последующие периоды жизни ребенка.

Результаты обследования новорожденных с ЗВР показали, что неврологические нарушения у них проявлялись синдромами повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гипертензивно-гидроцефальным, угнетения ЦНС. судорожным и их сочетаниями.

У доношенных детей с ЗВР I степени преобладал синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (в 80% случаев); при ЗВР II степени наиболее часто выявлялся гипертензивный синдром (50%), реже (27,5%) - синдром нервно-рефлекторной возбудимости; при ЗВР III степени у недоношенных - синдром угнетения (62,5%) и судорожный (22,5%).

Синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости у доношенных новорожденных характеризовался эмоциональным беспокойством на фоне достаточной и повышенной двигательной активности, физиологическим мышечным тонусом, однако у 16% детей I и II групп отмечался повышенный тонус в сгибателях. Вегетативно­висцеральные расстройства проявлялись незначительной тахикардией и легким акроцианозом.

Гипертензивный синдром характеризовался поверхностным сном, пронзительным «мозговым» криком, выраженным беспокойством на фоне достаточной и повышенной двигательной активности. В 50% случаев у новорожденных с данным синдромом наблюдалась стойкая мышечная гипертония, а у каждого третьего ребенка определялось выраженное снижение тонуса мышц. У этих детей отмечался тремор конечностей, подбородка, век, усиливающийся при беспокойстве. Особенностью гипертензивного синдрома у детей с ЗВР I и II степени являлось то, что он развивался на фоне повышенной нервно-рефлекторной возбудимости.

Синдром угнетения проявлялся сниженной спонтанной двигательной активностью или адинамией. Диффузная гипотония и атония наблюдались у каждого 2-го и 3-го ребенка соответственно; сухожильные рефлексы были снижены, рефлексы врожденного автоматизма (поисковый, хоботковый,

сосательный, ладонно-ротовой, рефлекс Бабкина и верхний хватательный) при атонии вообще не вызывались.

Судорожный синдром, диагностированный у новорожденных с ЗВР II и III степени, проявлялся в виде оперкуляторных пароксизмов, крупно­амплитудного тремора конечностей и подбородка, который носил стойкий характер. В дальнейшем у этих детей выявлялись клинические проявления нарастающей внутричерепной гипертензии.

У доношенных новорожденных с ЗВР II степени и у недоношенных с ЗВР III степени наблюдались очаговые черепно-мозговые изменения в виде глазодвигательных нарушений: сходящегося косоглазия, горизонтального нистагма с ротаторным компонентом. Симптомы вегетативной лабильности проявлялись срыгиванием, рвотой, пароксизмами общего цианоза, акроцианозом, мраморным рисунком кожных покровов, расстройствами терморегуляции.

Анализ неврологических синдромов и симптомов, выявленных у новорожденных исследуемых групп, позволил установить их взаимосвязь со степенью задержки внутриутробного развития. Наиболее тяжелые неврологические симптомы и синдромы отмечались у недоношенных детей с ЗВР III степени.

Для выяснения генеза неврологических нарушений у новорожденных с ЗВР и уточнения диагноза проводили нейросонографическое исследование головного мозга.

Результаты исследований показали, что причиной развития неврологической симптоматики у детей I группы явились гипоксически-ишемические поражения головного мозга I - II степени тяжести. У доношенных новорожденных при задержке внутриутробного развития II степени в первые сутки жизни преобладали внутрижелуд очковые кровоизлияния 1-ой степени (субэпендимальные) и церебральная ишемия II степени; при ЗВР III степени - внутрижелудочковые кровоизлияния П-П1 степени, которые стали основной причиной летального исхода у 6 новорожденных.

Таким образом, перинатальными исходами беременности, осложненной хронической внутриутробной гипоксией и задержкой развития плода, явилось рождение доношенных и недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития I, II, Ш степени, нарушением функции ЦНС в виде церебральной ишемии I-II степени, внутрижелудочковыми кровоизлияниями, сопутствующей патологией, внутриутробной инфекцией. Из числа родившихся недоношенными 6 детей умерли в раннем неонатальном периоде вследствие сочетания внутриутробной инфекции, тяжелых поражений ЦНС и гестационной незрелости. Все вышеизложенное диктует необходимость исследования механизмов формирования задержки развития плода на тканевом и клеточном уровне во взаимосвязи с установленными факторами риска для выявления критериев ранней диагностики и прогнозирования, оценки эффективности лечения и определения акушерской тактики.

Современные клинико-функциональные диагностические технологии, применяемые в акушерстве, позволяют выявить изменения гемодинамики в фетоплацентарной системе, оценить сердечную деятельность плода, задержку его роста и развития, врожденную патологию. Малодоступными для диагностики остаются повреждения на клеточном уровне, предшествующие клиническим и функциональным изменениям. Их изучение позволит осуществлять коррекцию нарушений на ранних стадиях формирования патологии.

Для выявления биохимических механизмов задержки развития плода, оценки его состояния на антенатальном и постнатальном этапах развития и определения лабораторных критериев ранней диагностики синдрома ЗРП были проведены исследования комплекса биохимических показателей крови у беременных и новорожденных, отражающих наличие гипоксии, интенсивность перекисного окисления липидов, состояние антиоксидантной защиты, а также энергетическую и пластическую обеспеченность организма плода.

В результате проведённых исследований установлено, что задержка развития плода развивается на фоне хронической тканевой гипоксии, обусловленной плацентарной недостаточностью, что подтверждается увеличением концентрации лактата в крови у всех беременных исследуемых групп, по сравнению с контрольной (1,0-1,4 ммоль/л). Так, у пациенток I группы этот показатель находился в пределах 1,9+0,3 ммоль/л, во П-ой - 2,6+0,3 ммоль/л и в Ill-ей группе - 3,5+0,2ммоль/л. В 78% случаев наличие гипоксии подтверждалось также данными КТГ плода.

У беременных всех исследуемых групп увеличение концентрации лактата сочеталось со смещением изоферментного спектра лактатдегидрогеназы в сторону преобладания анаэробных фракций (ЛДГ ₄.₅), подтверждающих тканевую гипоксию.

При сравнительном анализе индивидуальных изменений показателей внутри групп выявлено, что наиболее выраженное повышение содержания лактата и коэффициента ЛДТ^/ЛДТ^ отмечалось у беременных с ЗРП III степени в сочетании с внутриутробной инфекцией.

Полученные данные позволили придти к заключению о том, что степень выраженности гипоксии играет важную роль в генезе гормонально­метаболических изменений, лежащих в основе формирования морфо­функциональных нарушений в фетоплацентарном комплексе. Увеличение содержания лактата в крови беременных в этих условиях может служить подтверждением снижения энергетического потенциала плаценты, так как известно, что в норме плацента интенсивно использует этот метаболит на синтез глюкозы, являющейся основным энергетическим субстратом, как для плаценты, так и для органов плода, в том числе печени и головного мозга [175].

Определение содержания глюкозы в крови беременных показало, что уровень гликемии у них неодинаков и взаимосвязан со степенью задержки развития плода. Так, если в крови беременных контрольной группы концентрация глюкозы составила 2,7+0,Зммоль/л, то при ЗРП I степени она

не превышала 3,0 ммоль/л; во П-ой группе уровень глюкозы был значительно выше - 3,9±0,2 ммоль/л, в III-ей группе он составил 4,2±0,2 ммоль/л. В ряде случаев при значительном повышении содержания лактата концентрация глюкозы была увеличена до 4,7 ммоль/л и более. И хотя уровень гликемии у беременных исследуемых групп находился в пределах физиологических колебаний, характерных для женщин вне беременности (3,3-5,5 ммоль/л), при статистическом анализе он достоверно превышал содержание глюкозы в контрольной группе.

Клиническими и экспериментальными исследованиями доказано, что физиологическая беременность сопровождается снижением концентрации глюкозы в крови, а в последнем триместре отмечается самое низкое её содержание вследствие повышенной утилизации глюкозы на пластические цели при интенсивном росте плода [42, 68, 70, 167, 168]. Поэтому увеличенный или даже «нормальный» уровень гликемии, который обнаружен нами у женщин исследуемых групп, при исключении других причин, может свидетельствовать либо об ограничении утилизации глюкозы тканями, либо о повышенном образовании её из продуктов неуглеводного происхождении в условиях усиленной продукции глюкокортикоидов, отмечаемой при беременности, сопровождающейся плацентарной недостаточностью [31].

Следовательно, полученные результаты дали основание сделать заключение о том, что при задержке развития плода, сформировавшейся на фоне плацентарной недостаточности и хронической тканевой гипоксии, нарушена утилизация глюкозы клетками, что подтверждается сильной степенью корреляции между показателями лактата и глюкозы (г= +0,78).

Аналогичная закономерность в изменении показателей лактата и глюкозы выявлена также и у обследованных детей с ЗВР в 1 сутки жизни. Следует отметить, что чем выше была концентрация лактата, тем тяжелее было состояние ребенка.

Как и у матерей, у детей уровень глюкозы натощак коррелировал со степенью задержки внутриутробного развития. Интервал колебаний показателя в группах находился в пределах 3,3-5,5 ммоль/л (при норме 2,7±0,1 ммоль/л). Необходимо особо отметить, что после проведенной интенсивной терапии уровень глюкозы в крови существенно увеличивался.

Однонаправленность изменений содержания глюкозы и лактата в крови матери и новорожденного дает основание рекомендовать назначение глюкозы для нормализации пластических и энергетических процессов при гипоксии и при задержке развития плода под контролем данного показателя. Подобное мнение подтверждается установленной сильной прямой положительной корреляционной связью между уровнем глюкозы и лактата в крови беременной и новорожденного (г = + 0,87), свидетельствующей о том, что дополнительное введение глюкозы беременной в условиях хронической гипоксии приводит к еще большему накоплению лактата в организме плода и развитию ацидоза.

Подтверждением этого факта явились данные авторов [186,252], установивших, что введение глюкозы в условиях гипоксии вызывает уменьшение использования кислорода головным мозгом даже в случае умеренного дистресса плода и, как следствие, ухудшение его нейрофизиологических параметров. В период восстановления длительное время не происходит элиминация молочной кислоты и нормализация pH; утилизация кислорода мозговой тканью в этих условиях существенно понижается. Таким образом, уровень глюкозы в крови беременной является важной детерминантой, определяющей тактику врача.

Можно полагать, что накопление лактата и глюкозы в крови является проявлением развивающейся метаболической декомпенсации. Наиболее полное представление об этом дает исследование содержания в крови АТФ - интегрального показателя энергетической обеспеченности фетоплацентарной системы. Так, если при физиологической беременности концентрация АТФ в крови женщин составила 330,3+17,0 мкмоль/л (при интервале 300-550

мкмоль/л), то при ЗРП I степени она снизилась до 220,0+18,2 мкмоль/л, при ЗРП II степени - до 196+9,7 мкмоль/л, а у пациенток с ЗРП III степени - до 177+11,0 мкмоль/л, что на 46% меньше значений данного показателя в контрольной группе.

Аналогичные изменения содержания АТФ были выявлены нами и в крови новорожденных с задержкой внутриутробного развития, наиболее выраженные у недоношенных детей.

Таким образом, сопоставительный анализ биохимических показателей (лактата, глюкозы, АТФ) в крови беременных и новорожденных с задержкой внутриутробного развития позволил придти к заключению о том, что энергетическая недостаточность, обусловленная снижением утилизации глюкозы тканями, разобщением окисления и фосфорилирования вследствие тканевой гипоксии, является одним из механизмов нарушения метаболических процессов, приводящих к задержке развития плода. Исследование активности транскетолазы - одного из ключевых ферментов, участвующих в утилизации глюкозы на пластические цели, показало, что в крови беременных активность этого фермента снижена в I группе на 12%, во II группе - на 27% и в III группе - на 31%, по сравнению с контрольными значениями. У новорожденных с ЗВР отмечен более низкий уровень данного биохимического показателя - уменьшение активности транскетолазы на 35%, 49% и 60% соответственно группам.

Следовательно, снижение использования глюкозы не только на энергетические, но и на пластические процессы является одним из факторов, лежащих в основе формирования задержки развития плода. Это также необходимо учитывать при определении лечебных мероприятий, так как транкетолаза является Bi - зависимым ферментом.

В последние годы большое внимание уделяется исследованиям свободнорадикального окисления, интенсификация которого вызывается различными факторами, в том числе и гипоксией, и рассматривается как один из механизмов, формирующих патологический процесс. Поэтому в

крови беременных и новорожденных определялась концентрация как начальных метаболитов перекисного окисления липидов (ПОЛ) - диеновых конъюгатов, так и конечного продукта этого процесса - малонового диальдегида (МДА).

У беременных при задержке развития плода уровень всех исследуемых параметров ПОЛ, отражающих повреждения клеточных мембран, превышал контрольные значения и зависел от тяжести гипоксии. При этом необходимо отметить взаимосвязь показателей, отражающих нарушение биохимических процессов. Чем выше уровень лактата в крови, тем в большей степени повышена концентрация МДА. Так, при задержке развития плода III степени концентрация МДА в крови была увеличена в 2 раза, а при ЗРП I и II степени -в 1,3 и 1,7 раза, по сравнению с нормой. Подобные взаимоотношения подтверждаются выявленной нами сильной прямой корреляционной связью между содержанием малонового диальдегида и лактата в крови беременных (г=+0,98). Обратная корреляционная связь была установлена между уровнем МДА и АТФ (г= - 0,78), на основании чего можно считать, что активация перекисного окисления липидов является общей реакцией, приводящей к формированию энергетической недостаточности.

При сочетании задержки развития плода с внутриутробной инфекцией содержание МДА в крови беременных значительно возрастало, превышая в среднем в 2 раза его значения в группе.

У детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития, по результатам биохимического исследования крови также отмечалась интенсификация свободнорадикального окисления и накопление малонового диальдегида. При сопоставлении значений МДА у беременных и новорожденных обращала на себя внимание их идентичность, что можно объяснить свободным прохождением низкомолекулярных соединений, накапливающихся у плода, в кровь матери в результате декомпенсации несовершенной антиоксидантной защиты.

Образование продуктов свободнорадикального окисления липидов, обладающих токсическим и повреждающим действием, зависит от состояния антиоксидантной защиты. Интегральным показателем, отражающим способность организма их обезвреживать, является антиоксидантная активность крови (АОА), которая оказалась сниженной у беременных и новорожденных исследуемых групп. Наиболее выраженные изменения выявлены у пациенток III группы и их недоношенных детей, у которых данный показатель был меньше контрольных значений практически в 2 раза, в то время как при ЗРПI степени и ЗРПII степени уровень АОА был ниже на 14% и 22%, а у новорожденных - на 9% и 19% соответственно. У беременных с ЗРП оказались значительно снижены и отдельные показатели антиоксидантной системы - активность супероксиддисмутазы, глутатионредуктазы, содержание восстановленного глутатиона и, особенно, витамина Е (на 56%), обеспечивающего стабильность клеточных мембран, что в целом определило падение уровня общей антиоксидантной активности крови. Следовательно, есть все основания полагать, что интенсификация ПОЛ у беременных и детей при ЗВР обусловлена не только хронической тканевой гипоксией, но и снижением антиоксидантной защиты, как у матери, так и у плода. Это подтверждается установленной сильной обратной корреляционной связью между показателями МДА и АОА.

Сопоставление результатов клинических, функциональных и биохимических исследований у беременных с различной степенью ЗРП позволило установить взаимосвязь между изменениями биохимических показателей, данными фетометрии, допплерометрии и кардиотокографии. Так, при наличии показателей фетометрии, свидетельствующих о задержке развития плода, выявлении нарушений кровотока в системе «мать-плацента- плод» и данных антенатальной кардиотокографии, подтверждающих гипоксию плода, концентрация лактата в крови беременной превышала 3,7 ммоль/л. В крови детей, рожденных этими пациентками, также обнаружены

патологические отклонения биохимических показателей от контрольных значений.

Следовательно, полученные результаты исследования параметров крови беременных и новорожденных с ЗВР являются основанием рекомендовать определение лактата и глюкозы в крови матери для диагностики и прогнозирования исхода гипоксии и задержки развития плода.

Как указывалось выше, у беременных III группы родились недоношенные дети с ЗВР III степени в сроке гестации 34-36 недель. Из них 6 детей умерло на 3-5 сутки жизни. Эти младенцы родились в тяжелом и крайне тяжелом состоянии с оценкой по шкале Апгар 3 и менее баллов, с тяжелой дыхательной недостаточностью, выраженной неврологической симптоматикой, в связи с чем потребовалось проведение искусственной вентиляции легких. При исследовании крови было установлено, что уровень лактата находился в интервале 4,1-7,7 ммоль/л, концентрация глюкозы в первые сутки составила 1,7-2,7ммоль/л и в течение неонатального периода снизилась до 1,0-1,6 ммоль/л. Показатели МДА у этих детей были наибольшими (7,0-8,3 нмоль/мл) и превышали контрольные значения в 1,9 раза, а в прцессе динамического наблюдения их уровень достиг 9,0-10,0 нмоль/мл, при котором наступил летальный исход. Увеличение концентрации МДА сочеталось со снижением общей антиоксидантной активности крови до 55% и менее (при норме - 75%), критический уровень АОА составил 40,0%. Все указанные изменения сопровождались развитием энергетической недостаточности и уменьшением концентрация АТФ у новорожденных до 93,0+5,1 мкмоль/л.

Таким образом, летальный исход у недоношенных новорожденных произошел в результате нарастания интенсивности перекисного окисления липидов, снижения антиоксидантной защиты, падения концентрации глюкозы при выраженном лактат-ацидозе и энергетической недостаточности.

При анализе биохимических показателей крови беременных, родивших этих детей, была выявлена метаболическая декомпенсация, проявляющаяся

высоким уровнем лактата (4,2 - 5,5 ммоль/л), глюкозы (5,1 - 7,2 ммоль/л), МДА (7,3 - 9,0 нмоль/мл), снижением АОА (40 - 50%) и АТФ (132 - 177 мкмоль/л).

Как известно, энергетический потенциал и интенсивность метаболических процессов в организме беременной и новорожденного в значительной степени определяются состоянием гормональных механизмов регуляции.

Нарушение адаптационно-приспособительных реакций и физического развития, наличие сопутствующей патологии и пограничных состояний у детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития, определили необходимость уточнения роли гипофизарно-надпочечниковой системы в генезе выявленных метаболических нарушений и обеспечении у новорожденных адаптационных процессов. С этой целью в крови доношенных и недоношенных новорожденных с ЗВР исследовалась концентрация гормонов передней доли гипофиза - СТГ и ТТГ, регулирующих рост и развитие ребенка на антенатальном этапе, и кортизола, обеспечивающего адаптационные реакции.

Результаты исследований показали, что концентрация кортизола в крови новорожденных с ЗВР I, II, III степени оказалась значительно сниженной, по сравнению с контрольной группой; при этом самый низкий уровень гормонов (110,0+12,3 нмоль/л) был выявлен у недоношенных детей, находившихся в тяжелом и крайне тяжелом состоянии. Полученные данные свидетельствуют о нарушении функционального состояния надпочечников и, как следствие, снижении адаптационных возможностей организма ребенка с задержкой внутриутробного развития.

Что касается гормонов передней доли гипофиза, то особенности функционирования данной системы у новорожденных к настоящему времени изучены недостаточно. В литературе имеются противоречивые сведения об уровне в крови новорожденных с задержкой внутриутробного

развития тройных гормонов гипофиза, определяющих течение пластических процессов [18, 66, 69, 91, 144].

При исследовании СТГ и ТТГ в крови новорожденных с ЗВР выявлено снижение их концентрации, особенно выраженное у недоношенных детей: практически в 3 раза, по сравнению с контрольными значениями. Таким образом, полученные нами данные позволяют сделать заключение о том, что у детей с задержкой внутриутробного развития имело место снижение соматотропной и тиреотропной функции гипофиза на антенатальном этапе развития, что и повлияло на исход беременности.

Из литературы известно, что, как при физиологической беременности, так и при патологическом её течении, в сроке 36-40 недель отмечается спад функциональной активности щитовидной железы. Однако при неблагоприятных условиях антенатального развития усиливается деструкция фетальной щитовидной железы с избыточным разрастанием соединительной ткани, её мукоидным набуханием и фиброзом. У детей с задержкой внутриутробного развития и хронической внутриутробной гипоксией функция щитовидной железы не остается без изменений и сопровождается стойким понижением уровня тиреотропного гормона, недостаточной продукцией Т₃ при сохраненной или повышенной концентрации тироксина, что связано с нарушением процессов дейодирования [92].

Следовательно, полученные нами результаты дают основание сделать заключение о том, что одним из механизмов нарушения роста и развития плода, а также его адаптационных возможностей является недостаточность гипофизарно-надпочечниковой системы, связанная с хронической внутриутробной гипоксией на антенатальном этапе развития.

Таким образом, проведенные парные исследования биохимических и гормональных показателей у беременной и новорожденного ребенка позволили установить, что в формировании задержки развития плода и новорожденного лежат нарушения метаболических процессов и их гормональной регуляции на антенатальном этапе развития. В сложном

комплексе этих механизмов центральное место занимают гипоксия и лактат- ацидоз, интенсификация перекисного окисления липидов, сочетающаяся со снижением антиоксидантной защиты, энергетической недостаточностью и нарушением пластических процессов. Интегральными показателями, отражающими эти звенья патогенеза, являются содержание в крови лактата, глюкозы, МДА, АТФ и уровень антиоксидантной активности крови.

Полученные нами результаты исследований позволили определить критерии диагностики задержки развития плода и прогнозирования перинатальных потерь на антенатальном и постнатальном этапе. Так, при выявлении у пациенток из групп высокого риска концентрации лактата в крови свыше 1,6 ммоль/л, МДА - более 5,0 нмоль/мл, глюкозы - свыше 3,7 ммоль/л, АТФ - менее 240 мкмоль/л, АО А - менее 66%, активности транскетолазы - менее 55 мкмоль/л прогнозируется задержка развития плода. При концентрации лактата свыше 4,2 ммоль/л, глюкозы - более 5,1 ммоль/л, МДА - свыше 7,3 нмоль/мл, АОА - менее 50%, АТФ - менее 110 мкмоль/л, активности транскетолазы - менее 40 мкмоль/л значительно возрастает риск перинатальных потерь.

Наряду с этим, предложены критерии прогнозирования неблагоприятного исхода у детей при рождении по содержанию в крови лактата - свыше 4,1ммоль/л, глюкозы - менее 2,7 ммоль/л, МДА - свыше 8 нмоль/мл, АОА - менее 40%, АТФ - менее 100 ммоль/л, активности транскетолазы - менее 30 мкмоль/л.

Существенным преимуществом предлагаемого комплекса показателей является возможность диагностировать задержку развития плода на стадии доклинических и начальных проявлений, подойти индивидуально к назначению лечения и осуществлять контроль за его эффективностью. В соответствии с выявленными нами особенностями патогенеза ЗРП в комплексе лечения должны быть использованы препараты, действие которых направлено на коррекцию следующих процессов в организме матери и плода: нормализацию перекисного окисления липидов и стабилизацию клеточных мембран (витамин Е, эссенциале и другие антиоксиданты), восстановление энергетического обмена (АТФ, глюкоза, эссенциале, элькар), уменьшение метаболического ацидоза и улучшение использования кислорода тканями (актовегин, солкосерил), повышение утилизации глюкозы на пластические цели (витамин В_ь кокарбоксилаза). Эффективность проводимой терапии необходимо оценивать с учетом комплекса показателей: клинических, функциональных, биохимических.

Предлагаемый метод лечения был апробирован на 100 беременных с асимметричной формой задержки развития плода I степени, выявленной в сроке гестации 34-36 недель, в отделении патологии беременности родильного дома при ГКБ №15 им. О.М. Филатова г.Москвы. У этих пациенток до проведения терапии концентрация лактата крови превышала 1,8 ммоль/л, глюкозы составила 3,5 - 5,2 ммоль/л, МДА - 5,0 - 6,3 нмоль/мл, уровень АОА - 58%-63%, активность транскетолазы - 38 - 47 мкмоль/л, содержание АТФ - 172 - 210 мкмоль/л. В зависимости от сдвигов исследуемых маркеров подбирался индивидуальный лечебный комплекс, направленный на коррекцию выявленных биохимических нарушений. Продолжительность курса лечения - 14 дней. Эффективность проводимой терапии была достигнута в 89 % случаев, при этом концентрация АТФ в крови беременных составила 305 - 350 мкмоль/л, глюкозы - 3,0 - 3,4 ммоль/л, лактата - 1,0 - 1,2 ммоль/л, МДА - 4,0 - 4,5 нмоль/мл, уровень АОА - 75% - 76%), активность транскетолазы - 58 - 62 ммоль/л. Нормализация биохимических параметров свидетельствовала об удовлетворительном состоянии плода и подтверждалась данными КТГ, допплерометрии и положительной динамикой показателей фетометрии, что позволило пролонгировать беременность у этих пациенток до срока гестации 38-40 недель.

Оценить эффективность лечения не удалось: в 2% случаев - ввиду выписки пациенток из стационара по семейным обстоятельствам, у 4% беременных произошли преждевременные роды. В 5% случаев проведено родоразрешение в экстренном порядке в связи с нарастанием степени тяжести гестоза и ухудшением состояния плода, что подтверждалось показателями КТГ, допплерометрии, появлением признаков метаболической декомпенсации по результатам биохимических анализов крови.

8. Комплексный подход к оценке состояния плода при задержке его развития на основании клинических, функциональных, биохимических показателей позволяет определить индивидуальную тактику ведения беременной, включающую решение вопросов о необходимости проведения патогенетического лечения, целесообразности пролонгирования беременности, сроке и способе родоразрешения, прогнозировании перинатальных исходов.

23. 
    Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Михайлова О.И. Диагностическое значение определения метаболических маркеров у беременных с плацентарной недостаточностью // Материалы IX Всероссийского научного форума “Мать и дитя”.-М., 2007.-С.31.
    
24. 
    Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тютюнник B.JI. Клинико-диагностическое значение плацентарной щелочной фосфатазы у беременных при хронической плацентарной недостаточности и инфекции // Проблемы репродукции. - 2000. - Т.6. - №5. - С. 56 - 60.
    
25. 
    Буштырев В.А., Лебеденко Е.Ю., Лаура Н.Б. Прогностические маркеры внутриутробного инфицирования у недоношенных новорожденных // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2007. - С.597 - 598.
    
26. 
    Бычкова А.Б., Радзинский В.Е. Интранатальные состояния плода с задержкой внутриутробного развития // Трудный пациент (архив). - 2006. - №2.-С.1-5
    
27. 
    Вартанова М.Н. Патогенез и профилактика синдрома отставания в развитии плода при плацентарной недостаточности и его отдалённые последствия: автореферат дисс. ... докт. мед. наук. - Ленинград, 1984. - 48 с.
    
28. 
    Васильева Т.П., Посисеева Л.В., Васин В.А. Состояние здоровья женщины во время беременности с учетом разных групп факторов в современных социально-экономических условиях // Вестник Ивановской медицинской академии. - 1998. - №2. - С. 15-22.
    
29. 
    Вихляева Е.М., Ходжаева З.С. Вопросы диагностики и лечения плацентарной недостаточности при задержке роста плода // Акушерство и гинекология. - 1984. - №6. - С. 18 - 24.
    
30. 
    Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. - М.: Наука, 1972. - 252 с.
    
31. 
    Волкова Т.Г. Состояние функции надпочечников у доношенных новорожденных и детей первого года жизни, развивавшихся в условиях угрозы невынашивания беременности: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Иваново, 1987.-22 с.
    
32. 
    Володин Н.Н. Новые технологии в решении проблем перинатальной медицины // Педиатрия. - 2004. - № 2. - С.56 - 60.
    

33. 
    Гаврюшов В.В., Зубарева Е.А., Ефимов Н.Н. Диагностическая ценность нейросонографии у новорожденных детей // Вопросы охраны материнства и детства. - 1990. - №1. - 7 - 10.
    
34. 
    Гаврюшов В.В., Мачинская Е.А., Медведев М.В. Применение спектральной эхоэнцефалографии в неонаталогии // Педиатрия. - 1987. - №9. -С. 53 -58.
    
35. 
    Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю. Ранняя диагностика нарушений маточно-плацентарного кровотока // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». - М., 2005. - С.45.
    
36. 
    Гармашева Н.А., Константинова Н.Н. Введение в перинатальную медицину. - М.: Медицина, 1978. - 296 с.
    
37. 
    Гарусова Е.В. Клинико-прогностическое значение показателей окисления глюкозы и функции желез внутренней секреции у новорожденных, развивавшихся в условиях угрозы прерывания беременности: дисс. ... канд. мед. наук. - Иваново, 1989. - 146 с.
    
38. 
    Генералов С.И., Костенко B.C. Нарушение гемостаза при хронической гипоксии у беременных с пороками сердца // Акушерство и гинекология. - 1991. - №9. - С.21 - 23.
    
39. 
    Гланц С.М. Медико-биологическая статистика. - М.: Практика, 1998. - 459 с.
    
40. 
    Глиняная С.В. Причины и факторы риска перинатальной смертности /7 Российский вестник акушера - гинеколога. - 1994. - №2. - С. 14 -23.
    
41. 
    Годжаева А.О. Профилактика и лечение задержки развития плода у больных с региональной экстрагенитальной патологией: дис. ... канд. мед. наук. - Ленинград, 1990. - 186 с.
    
42. 
    Горячев В.В. Содержание креатинина, глюкозы в крови матери, плода, в околоплодных водах при фетоплацентарной недостаточности // Вопросы охраны материнства и детства. - 1983. - №6. - С. 61 - 63.
    
43. 
    Горячев В.В. Хроническая плацентарная недостаточность и гипотрофия плода. - Саратов, 1999. - 132 с.
    
44. 
    Громова В.Б. Морфология коры надпочечников в эмбрио- и онтогенезе // Функции надпочечников у плодов новорождённых и грудных детей./ Под ред. С.А. Ждановой - М.: Медицина, 1975 . - С. 8 - 43.
    

45. 
    Дементьева Г.М., Короткая Е.В. Дифференцированная оценка детей с низкой массой тела при рождении // Вопросы охраны материнства и детства. - 1981. -№ 2. - С. 15 -20.
    
46. 
    Дементьева Г.М. Низкая масса тела при рождении. Гипоксия плода и новорожденного: Лекция для врачей. - М., 2004. - 90 с.
    
47. 
    Демидов В.Н., Розенфельд Б.Е., Логвиненко А.В. Применение цветной допплерографии для диагностики обвития пуповиной шеи плода // Ультразвуковая диагностика в перинатологии. / Под ред. В.Н. Демидова. - М., 1991. - С.11-12
    
48. 
    Демидов В.Н., Розенфельд Б.Е. Гипотрофия плода и возможности её ультразвуковой диагностики // Проблемы репродукции. - 1998. - Т.4. - №4. - С.11 - 18.
    
49. 
    Демидов Б.С. Клиническое значение допплерометрии в диагностике и прогнозировании плацентарной недостаточности во II и III триместрах беременности: дис. ... канд. мед. наук: - Москва, 2000. - 169 с.
    
50. 
    Демидович Е.С., Игнатко И.В. Особенности плодового почечного кровотока при фетоплацентарной недостаточности // Материалы V Российского форума “Мать и дитя”. - М., 2003. - С.56 - 58.
    
51. 
    Дещекина М.Ф., Таканова Т.В., Демин В.Ф. Состояние перекисного окисления липидов и липидного состава плазмы у новорожденных, перенесших острую и хроническую гипоксию // Педиатрия. - 1998. - №1. - С.22-25.
    
52. 
    Дорожнова К.П. Роль социологических и биологических факторов в развитии ребёнка. - М.: Медицина, 1983. - 158 с.
    
53. 
    Дубисская Л.А. Современные медико-социальные проблемы охраны здоровья беременных женщин, стратегия и тактика их решения: автореф. дисс.... докт. мед. наук. - СПб., 1999. - 45 с.
    
54. 
    Духина Т.А. Ультразвуковая допплерометрия в динамике I триместра беременности: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2001. - 25 с.
    
55. 
    Елымов В.А. Содержание липидов в сыворотке крови пуповины при беременности, осложненной нефропатией // Вопросы охраны материнства и детства. - 1981. -№ 10. - С. 55 - 58.
    

56. 
    Земляникина Л.И. Диагностическое и прогностическое значение определения белковых и стероидных гормонов при гипотрофии и крупном плоде: дисс.... канд. мед. наук. - Горький, 1986. - 203 с.
    
57. 
    Захарова О.И. Система гипофиз - кора надпочечников матери при беременности и в родах // Акушерство и гинекология. - 1986. - №1. - С.7 - 10.
    
58. 
    Игнатко И.В., Тимохина Е.В. Комплексная оценка артериальной и венозной гемодинамики плода и выбор акушерской тактики при недоношенной беременности // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2003. - №1(2). - С.11 - 19.
    
59. 
    Игнатко И.В., Давыдов Л.И., Рыбин М.В. Принципы терапии плацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2006. - Т.5. - №6. - С.68 - 74.
    
60. 
    Капранова Е.И. Перинатальное поражение ЦНС // Медицинская помощь. - 2000. - №6.-С.11 - 13.
    
61. 
    Касабулатов Н.М. Плацентарная недостаточность // Русский медицинский журнал. - 2004. - Т.12. - №13. - С.808 - 811.
    
62. 
    Катонина С.Т. Клинико-биохимическая характеристика синдрома гипоксии у новорожденных: дисс. ... докт. мед. наук. - М., 1987. - 280 с.
    
63. 
    Керимова З.М. Внутриутробная задержка роста плода. Принципы ведения беременности и родов: автореферат дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2002. - 26 с.
    
64. 
    Кобозева Н.В., Гуркин Ю.А. Перинатальная эндокринология. - М.: Медицина, 1986. - 312 с.
    
65. 
    Комплексная оценка здоровья детей: информационно-методические материалы для врачей-педиатров и интернов / Под ред. А.И. Рывкина. - Иваново, 1995. - 65 с.
    
66. 
    Корнилов А.В. Клинические и биохимические критерии и оценка состояния новорожденных при внутрижелудочковых кровоизлияниях: дисс. .. .канд. мед. наук. - Иваново, 2002. - 122 с.
    

67. 
    Краснопольский В.И. Мекониальные воды как фактор риска осложненного течения периода ранней неонатальной адаптации // Современные подходы к выявлению, лечению и профилактике перинатальной патологии. / Краснопольский В.И., Новикова С.А., Аксёнов А.Н. - М.: Медицина, 2005. - С. 103 -104.
    
68. 
    Кузнецова В.А. Клинико-метаболические проявления энергетической недостаточности у плода и новорожденного, развивающихся при нарушении маточно-плацентарного и плодового кровообращения: автореферат дисс. ... докт. мед. наук. - М., 1992. - 49 с.
    
69. 
    Кузнецова В.А., Слободин В.Б. Роль энергетической недостаточности в формировании нейродистресс-синдрома у новорожденных // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1993. - №6. - С. 18 -22.
    
70. 
    Кузнецова В.А., Лазарева Н.А., Кустова О.А. Биохимический мониторинг плода при невынашивании беременности поздних сроков: Пособие для врачей. - Иваново, 1997. - 35 с.
    
71. 
    Кулавский Е.В., Молотова О.А., Кулавский В.А. Перинатальные исходы при длительной угрозе прерывания беременности // Материалы IX Всероссийского научного форума “Мать и дитя». - М., 2007. - С. 137.
    
72. 
    Кулаков В.И., Кирбасова Н.П., Пономарева Л.П. Экологические проблемы репродуктивного здоровья // Акушерство и гинекология. - 1993. - №1. - С. 12-14.
    
73. 
    Кулаков В.И., Барашнев Ю.И. Перинатальная патология: истоки и пути снижения // Акушерство и гинекология. - 1994. - №6. - С.З - 7.
    
74. 
    Кулаков В.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекция. - М.: Медицина, 2004. - 494 с.
    
75. 
    Курцер М.А. Диагностика состояния плода во время родов по данным тканевого парциального нарушения кислорода: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 1983. - 20 с.
    
76. 
    Лобанова Л.В. Гипоксические поражения головного мозга у доношенных новорожденных - причины, патогенез, клиническая и ультразвуковая диагностика, прогноз и тактика ведения детей в раннем возрасте: дисс. ... докт. мед . наук. - Иваново, 2000. - 256 с.
    

77. 
    Логвинова И.С., Емельянова А.Е. Факторы риска рождения маловесных детей, структура заболеваемости, смертности // Российский педиатрический журнал. - 2000. - №3. - С. 50 - 52.
    
78. 
    Макаров О.В., Козлов П.В., Насырова Д.В. Синдром задержки развития плода: современные подходы к фармакотерапии // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2003. - №6. - С. 18 - 21.
    
79. 
    Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилитические состояния в акушерской практике. - М.: Медицина, 2001. - 120 с.
    
80. 
    Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. - М.: “RUSSO”, 2001.- 143 с.
    
81. 
    Марусов А.П., Ляличкина Н.А., Кручинина Е.Н. Состояние перекисного окисления липидов у беременных в норме и при фетоплацентарной недостаточности и сочетании с угрожающим прерыванием беременности // Материалы IX Всероссийского научного форума “Мать и дитя”. - М., 2007. - С.161.
    
82. 
    Машаева Л.Л., Ермошенко Б.Г., Монастырский О.А. Влияние экологичских факторов на беременность // Вестник Российской Ассоциации акушеров-гинекологов. - 1996. - №2. - С. 38 - 41.
    
83. 
    Медведев М.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. - М.: Медицина, 1996. - 213с.
    
84. 
    Медведев М.В., Юдина Е.В. Задержка внутриутробного развития плода. - М.: РАВУЗДПГ, 1998. - 208 с.
    
85. 
    Медведев М.В., Курьяк А., Юдина Е.В. Допплерография в акушерстве. - М.: РАВУЗДГГ, 1999. - 105 с.
    
86. 
    Медико-организационные подходы к изучению здоровья женщин детородного возраста: Бюлл. НИИ социальной гигиены, экономики и управления здравоохранением им. Н.А.Семашко / Васильева Т.П., Кулигин О.В., Кулигина М.В. и др. - М., 1999. - С. 67-70.
    
87. 
    Милованов А.П., Фукс А.М. Морфологические особенности ультразвуковых критериев степени зрелости плаценты при физиологическом течении беременности // Акушерство и гинекология. - 1990. - № 5. - С. 19 - 26.
    

88. 
    Милованов А.П. Патология системы мать - плацента - плод. - М.: Медицина, 1999. - 155 с.
    
89. 
    Милованов А.П. Функциональная морфология и механизмы регуляции плацентарно-плодового кровообращения // Вестник Российской Ассоциации акушеров- гинекологов. - 1999. - №2. - С.50 - 56.
    
90. 
    Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-Х пересмотра). ВОЗ. - Женева, 1995. - 557 с.
    
91. 
    Миронов Н.В. Клинико-гормональная адаптация детей с задержкой внутриутробного развития: автореферат дисс. ... канд. мед. наук. - Куйбышев, 1984. - 21 с.
    
92. 
    Михайленко Е.Т., Макцидонская Г.Ф. Взаимосвязь между функцией щитовидной железы и фетоплацентарной системой у беременных // Акушерство и гинекология. -1989.-№8.-С.3-5.
    
93. 
    Михеенко Г.А. Особенности кровообращения в системе мать - плацента - плод при артериальной гипотензии // Акушерство и гинекология. - 1989. - №5.-С. 28-31.
    
94. 
    Молчанова Е.В., Пономарева Л.П., Анисимова, Е.С. Современные подходы к выявлению, лечению и профилактике перинатальной патологии. - М.: Медицина, 2005. - 236 с.
    
95. 
    Новикова С.В., Петрухин В.А. Прогностическая значимость кардиомониторного контроля при фетоплацентарной недостаточности в анте- и интранатальном периоде // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». - М., 2005. - С. 175- 176.
    
96. 
    Орджоникидзе Н.В. Хроническая плацентарная недостаточность и немедикаментозные методы её терапии: автореферат дисс. ... докт. мед. наук. -М., 1994.-48 с.
    
97. 
    Орджоникидзе Н.В., Клименко П.А., Дживигелова Т.Д. Новое в лечении беременных с синдромом задержки развития плода' // Акушерство и гинекология. - 1996. -№3. - С.32 - 36.
    
98. 
    Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически - ишемическая энцефалопатия новорожденных. - СПб., 2000. - 224 с.
    
99. 
    Панина О.Б. Ультразвуковая плацентометрия в диагностике нарушений состояния плода: автореферат дисс. ... канд. мед. наук. - М., 1990.. - 20 с.
    

100. 
     Паращук Ю.С., Грищенко О.В., Лахно И.В. Фетоплацентарная недостаточность: Учебное пособие. - Харьков, 1999. - 45 с.
     
101. 
     Перетятко Л.П., Кулида Л.В., Проценко Е.В. Морфология плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела. - Иваново, 2005. - 378с.
     
102. 
     Перетятко Л.П., Проценко Е.В., Кузнецов Р.А. Плацентарные механизмы и экспресс - терапия синдрома задержки внутриутробного развития плода // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2007. - С.190.
     
103. 
     Пестрикова Т.Ю., Чижова Т.В., Петричко М.И. Ведение беременности и родов высокого риска. - М., Сувенир. - 1994. - 287 с.
     
104. 
     Подгорнова О. А., Гиляновский М.Ю., Орлов А.В. Метод прогнозирования перинатальных гипоксических поражений ЦНС в родах // Материалы 9 Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - 2007. - С. 196- 197.
     
105. 
     Пономарева Л.Г., Кирбасова Н.П. Экологические факторы и нарушение репродуктивного здоровья населения // Асклепейон. - 1994. - №1. - С. 60 - 61.
     
106. 
     Посисеева Л.В. Новые плацентарные белки в оценке нормальной и нарушенной репродукции человека: автореф. дисс....докт. мед наук. - М., 1991.-33 с.
     
107. 
     Посисеева Л.В., Назаров С.Б., Татаринов Ю.С. Трофобласт- специфический бета-гликопротеин в акушерстве и гинекологии. - Иваново, 2004. - 240 с.
     
108. 
     Прогнозирование риска возникновения патологии с использованием метода нормированных интенсивных показателей: Методические разработки по теме «Методы прогнозирования в социально-гигиенических исследованиях». - Иваново, 1999. - Ч. 3. - С. 18.
     
109. 
     Промыслов М.Ш., Демчук М.А. Модификация метода определения суммарной антиоксидантной активности сыворотки крови // Вопросы медицинской химии - 1990. - №4. - С.90 - 92.
     
110. 
     Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Плацентарная недостаточность при гестозе // Акушерство и гинекология. - 1999. - №1. - С. 6 - 9.
     

111. 
     Радзинский B.E., Смалько П.Я. Биохимия плацентарной недостаточности. - М.: Изд. РУДН, 2001. - 273 с.
     
112. 
     Рассохин А.В., Цветкова И.Г. К вопросу об эндокринных механизмах возникновения гипотрофии плода // Материалы 14 Всероссийского съезда акушеров - гинекологов. - М., 1983. - С.58 - 60.
     
113. 
     Савельева Г.М., Фёдорова М.В., Клименко П.А. Плацентарная недостаточность. - М., Медицина, 1991. - 272 с.
     
114. 
     Савельева Г.М., Шалина Р.И., Каримова З.М. Внутриутробная задержка развития плода // Акушерство и гинекология. - 1999. - №3. - С. 10 -15.
     
115. 
     Савельева Г.М., Шалина Р.И., Клименко П.А. Ведение беременности и родов при внутриутробной задержке развития плода: Пособие для врачей. - М., 1999.-20 с.
     
116. 
     Савельева Г.М. Достижения и перспективы перинатальной медицины // Акушерство и гинекология. - 2003. - №2. - С. 3 - 6.
     
117. 
     Самсонова Т.В., Лобанова JI.B., Бурцев Е.М. Церебральная гемодинамика плодов и новорожденных, развивавшихся в условиях недостаточности маточного и фетоплацентарного кровообращения // Неврология и психиатрия. - 1999. - С.29 -31.
     
118. 
     Самсыгина Г.А. Гипоксические поражения ЦНС у новорожденных детей: клиника, диагностика, лечение // Педиатрия. - 1996. - №5. - С.74 - 77.
     
119. 
     Самсыгина Г. А., Баранов А.А. Мать-плод-дитя: социальные и медицинские проблемы //Педиатрия.- 1996.- №5.- С.4-8.
     
120. 
     Сергеева Д.А. Влияние хронической внутриутробной гипоксии на развитие синдрома дыхательных расстройств у новорожденных в раннем неонатальном периоде: автореферат дисс. ... канд. мед. наук. - М., 1991. - 27с.
     
121. 
     Серов В.Н., Сивочалова О.В., Кожин А.А. Методические аспекты исследования влияния экологических факторов на репродуктивную систему // Акушерство и гинекология. - 1990. - №3. - С. 6 - 9.
     
122. 
     Серов В.Н. Диагностика и терапия плацентарной недостаточности // Русский медицинский журнал. - 2002.- Т.10. - №7.- С.340-343.
     

123. 
     Серов В.Н. Синдром задержки развития плода // Русский медицинский журнал, - 2005,- Т.13.-№1,- С.31-33.
     
124. 
     Серов В.Н., Кривчик Г.А., Кравченко Е.Н. Возможности клинико- диагностического прогнозирования фетоплацентарной недостаточности инфекционного генеза // Материалы 9 Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2007. - С. 229 - 230.
     
125. 
     Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности. - М.: Триада-Х, 1999. - 138 с.
     
126. 
     Сидорова И.С., Боровкова Е.М., Мартынова И.В. Факторы риска задержки внутриутробного роста плода с точки зрения доказательной медицины // Врач-аспирант. - 2006. - №5. - С.11 - 14.
     
127. 
     Сидорова И.С., Макаров И.О. Клинико-диагностические аспекты фетоплацентарной недостаточности. - М.: Мед. информ. агентство, 2005. - 296 с.
     
128. 
     Ситникова О.Г. Состояние липидного обмена при невынашивании беременности: дисс. ... канд. мед. наук. - Иваново, 1988. - 141 с.
     
129. 
     Сичинава Л.Г. Перинатальные гипоксические поражения ЦНС плода и новорожденного: автореферат дисс. ... докт. мед. наук. - М., 1993. - 40 с.
     
130. 
     Скобельская Ю.А. Адренокортикотропная активность гипофизов плодов человека // Проблемы эндокринологии. - 1965. - №4. - С.77 - 82.
     
131. 
     Смолянинов Г.В., Гиляновский М.Ю., Орлов А.И. Нейроспецифические маркеры перинатального поражения ЦНС // Материалы 9 Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2007. - С.241 - 242.
     
132. 
     Соффер Д., Дорфман Р., Гебрилав Л. Надпочечные железы человека: Перевод с англ. - М.: Медицина, 1966. - 250 с.
     
133. 
     Стрижаков А.Н., Михайленко Е.Г., Бунин А.Т. Задержка развития плода. -Киев: “Здоровья”, 1988. - 183 с.
     
134. 
     Стрижаков А.Н., Бунин А.Т., Медведев М.В. Ультразвуковая диагностика в акушерской практике. - М.: Медицина, 1990. - 233 с.
     
135. 
     Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О.Р. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика, лечение // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. - 2003. - Т.2. - №2. - С. 53 - 64.
     

136. 
     Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Физиология и патология плода. - М.: Медицина, 2004. - 357 с.
     
137. 
     Стрижова Н.В., машаева Л.Л. Влияние ксенобиотиков на беременность // Акушерство и гинекология. - 1996. - №3. - С. 20 - 23.
     
138. 
     Студеникин М.Я., Халман Н. Гипоксия плода и новорожденного. - М.: Медицина, 1984. - 240 с.
     
139. 
     Суханова Л.П. Динамика перинатальных показателей в оценке репродуктивного процесса в современной России // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2006. - С. 234.
     
140. 
     Тютюнник B.JI. Особенности течения беременности, родов и послеродового периода при плацентарной недостаточности инфекционного генеза // Акушерство и гинекология. - 2004. - №5. - С. 13-17.
     
141. 
     Тютюнник B.JI. Тактика ведения беременных при плацентарной недостаточности инфекционного генеза // Русский медицинский журнал. - 2006. - Т.14. - №18. - С.1307 - 1310.
     
142. 
     Ультразвуковая фетометрия: справочные таблицы и номограммы / Под ред. М.В. Медведева. - М.: РАВУЗДПГ, Реальное Время, 2002. - 80 с.
     
143. 
     Фёдорова М.В. Диагностика и лечение внутриутробной гипоксии плода. -М., 1982.-202 с.
     
144. 
     Фёдорова М.В. Уровень гормонов в крови беременных при гипотрофии плода // Гормональный статус беременной / Фёдорова М.В., Беспалова В.А., Шилина А.В. - М., 1985. - С.116 - 118.
     
145. 
     Фёдорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и её роль при беременности. - М.: Медицина, 1986. - 256 с.
     
146. 
     Фёдорова М.В. Плацентарная недостаточность // Акушерство и гинекология. - 1997. - №6. - С. 40 - 43.
     
147. 
     Философова М.С., Шниткова Е.В., Ситнова Е.В. Влияние экопатологических факторов на состояние здоровья новорожденных детей // Сборник научных трудов ИГМА. - Иваново, 1998. - С. 90 - 92.
     
148. 
     Фролова О.Г. Методологические подходы к оценке здоровья беременных женщин и детей // Актуальные проблемы перинатологии: сб. научных трудов. - М., 1982. - С. 36 - 41.
     

149. 
     Ходжаева З.С. Морфофункциональное состояние фетоплацентарной системы при синдроме задержки развития плода (диагностика и лечение): автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 1985. - 23 с.
     
150. 
     Храмкова Н.И. Пределы чувствительости метода преципитации в агаре // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1961. - №22. - С. 107.
     
151. 
     Чевари С., Чаба И., Секей И. Роль супероксиддисмутазы в процессах клетки и метод определения её в биологических материалах // Лабораторное дело.- 1985,- №11. - С.678 - 681.
     
152. 
     Чернуха Е.А., Бабичева Т.В., Никонова Н.А. Допплерометрические показатели маточного кровотока при физиологическом и патологическом течении послеродового периода // Материалы IX Всероссийского научного форума “Мать и дитя”. - М., 2007. - С. 294.
     
153. 
     Чернышев В.Н., Савлевко А.А., Козырева Т.Е. Оценка состояния новорожденного с задержкой внутриутробного развития в зависимости от акушерской патологии матери // Южно-российский медицинский журнал. - 1998. - №4. - С.14 - 16.
     
154. 
     Чернышов В.П., Радыш Т.В., Валецкий В.И. Роль специфических белков при физиологически протекающей беременности и угрозе невынашивания // Вопросы охраны материнства и детства. - 1991. - Т.36. - №10. - С.49 - 54.
     
155. 
     Чернуха Е.А., Кузин В.Ф., Комиссарова Л.М. Исследования кардиотокографического мониторинга при диагностике состояния плода у рожениц с патологией пуповины // Вестник акушера-гинеколога. - 1995. - №4. - С.13 - 19.
     
156. 
     Шабалов Н.П., Ярославский В.К., Ходов Д. А. Асфиксия новорожденного. - Ленинград: Медицина. - 1990. - 188 с.
     
157. 
     Шабалов Н.П. Неонатология. - М.: Медицина, 1997. - 265 с.
     

158 Шилина Н.К., Чернавина Т.В. Соотношение показателей ПОЛ печени, плазмы и эритроцитов у больных при недостаточности функции печени // Вопросы медицинской химии. - 1980. - №2. - С. 150 -154.

159. Шмагель К.В., Калинина И.В., Маркова А.М. Изменение уровня сывороточного трофобластического бета-глобулина при угрозе прерывания беременности // Акушерство и гинекология. - №6. - С. 22 - 25.

160. 
     Эдакова А.Б. Функциональное состояние плода в родах при фетоплацентарной недостаточности: автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - М., 2001.- 46 с.
     
161. 
     Юдина Е.В. Значение эхографии при инвазивных методах диагностики в акушерской практике: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 1997. - 21 с.
     
162. 
     Юдина Е.В., Медведев М.В. Основы пренатальной диагностики. - М.: Медицина, 2001. - 202 с.
     
163. 
     Юштина Г.Е. Период ранней адаптации доношенных новорожденных с признаками морфофункциональной незрелости // Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2007. - С. 270.
     
164. 
     Яцык Г.В. Руководство по неонатологии. - М.: Медицина, 1998. - 400с.
     
165. 
     Allen W.M., Redshaw М. К. Comparison of the use of B-scintillation countine and countine for the radioimmunoassay of steroids // Liquid scintillation counting. - 1978. - №5. - P.70 - 73.
     
166. 
     Albaiges G., Missfelder - Lobas H., Lees C.E. Onestage screening for pregnancy complication by color Doppler assessment of the uterine arteries at 23 weeks gestation // J. Obstet. Gynecol. - 2000. - v. 96. - № 4. - P.559 - 564.
     
167. 
     Apaty R. S., Barnes R.Y. Glucose and lactate metabolism by fetal, newborn and adult sheep livers in vivo // J.Physiology (Gr. Br.). - 1986. - P. 125.
     
168. 
     Apgar V. The newborn (Apgar) scoring system // Pediatr. Clin. North Am. - V.3.-P. 645-648.
     
169. 
     Ashworth A. Effects of intrauterine growth retardation on mortality in infants and young Children // Eur. J. Clin. Nutr. - 1998. - v. 52. - N1. - P. 34 - 41.
     

171. 
     Ballard E.J., Oliver Y.T. Carbohydrate metabolism in liver from fetal and neonatal sheep // Biochem J. - 1965. - v. 95. - P. 191 - 200.
     
172. 
     Baumgarten K. Intrauterine growth retardation A report // Europ. J. Obstet. Gynecol. - 1983. - vol. 15. - 4/6/ - P. 369-373.
     
173. 
     Barberi J., Calabri M.P., Cordaro S., Gitto E. Myocardial ischemia in neonates with perinatal asphyxia // Eur. J. Pediatr. - 1999. - v. 158. - P. 742-747.
     

174. 
     Batra A., Chellani H.K., Mahajan J. Ultrasonic variables in the diagnosis of intrauterine growth retardation // Indian J. Med. Res. - 1990. - v.92. - P. 399 - 403.
     
175. 
     Battaglia F.G., Mechia G. Substrates of fetal metabolism // Physiol. Rev. - 1978.-v.58.-P.499-527.
     
176. 
     Battaglia F.C., Lubchenco L.O. A practical classification of newborn infants by weight and gestational age // J. Pediatr. - 1967. - v.17. - P. 159.
     

178. 
     Beattie R.B., Doman Y.C. Antenatal screening for intrauterine growth retardation using Doppler ultra-sound // Br. Med. J. - 1989. - v. 6674. - № 298. - P. 631 -634.
     
179. 
     Bellman O. Zur regulation der Kohlehydratsoff wechseis bei Foeten on und Neugeborenen // Gynecology. - 1987. - bd. 11. - P. 88 - 91.
     
180. 
     Bohr L., Greisen G. Prognosis after perinatal asphixia in full-term infants. A literature review // Ugeskr. Laeger. - 1998. - 160 (19). - P. 2845 - 2850.
     
181. 
     Bolz D., Albemz U., Fanconi S., Bauersfeld U. Myocardific and coronary dilatation in the first week of live: neonatal incomplete Kawasaki disease // Eur. J. Pediatr. - 1998. - v.158. - P.589 - 591.
     
182. 
     Booth C., Elphick M.C., Hendrickse W., Hull D.E. Investigation of in 14 C- arachidonic acid and placental transfer of linolic and palmitic acid across the perfused human placenta//J. Der. Physiol. - 1981. -v.3. - P. 177 -189.
     
183. 
     Brash S. The use of Doppler ultrasound to acsess intrauterine growth retardation in the fetus // Semin. Perinatal. - 1988. - P. 12-40.
     
184. 
     Borella P., Sziladyi A.G. Maternal plasma concentration of magnesium, calcium, zinc and copper in normal and pathological pregnancies // Sci. total Envirion. - 1990. - Vol. 99. - 1(2). - P. 67 - 76.
     
185. 
     Bruns E.H., Dunwald E., Holtman E. Uber der stoffwochsel von ribose-5- phosphate in hemolysaten // Biochem. J. - 1958. - v.30. - P. 497 - 500.
     
186. 
     Buhrdel P., Keller E., Willgerodt H. Untersuchungen zum rum Kohlenhydrat stoff wechsel del Kaninchenleber wahrend der Pre- und postnatal period // Acta Biol. Med. - 1992. - v.41. - P. 164 - 169.
     

187. 
     Campbell S., Thoms A. Ultrasound measurement of fetal head to abdomen circumference ratio in the assessment of growth retardation // Br. J. Obstet. gynecol. - 1997. - v.84. - P.165.
     
188. 
     Campbell S., Criffm D.K., Pearce J.M. New Doppler technique for assessing uteroplacental blood Flow // Lancet. - 1983. - P. 675 - 677.
     
189. 
     Canduli S., Sinha M.K., Sterman B. Ontogeny of hepatic insulin and glucagon receptors and adenilate cyclase in rabbit //Am J. Physiol. - 1983. - v.244. - P. 624 -631.
     
190. 
     Carter B.S., McNabb F., Merenstein G.B. Prospective validation of a scoring after acute perinatal asphyxia // J. Pediatr. - 1998. - v. 132. - P.619 - 623.
     
191. 
     Cassady G. The small for date infant // Patophysiol Manage Newborn. - 1981. -v. 15.- P. 262.
     
192. 
     Chelebowsky R.T., Adam P. Glucose production in the newborn dog. Evolution of autonomic and enzymatic control in the isolated perfused canine liver // Pediatr. Res. - 1985. - v.9. - P. 821 - 828.
     
193. 
     Chiolero A., Boret P., Paccaud T. Association between maternal smoking and low birth weight in Switzerland // The EDEN study Swiss Med. Wkly. - 2005. - V.135.-P. 525-530.
     
194. 
     Chou Y.H., Tsou Yan K.Y. Clinical application of the.measurement of cord plasma lactate and pyrurate in the assessment of high-risk neonates // Ac.Paed. - 1998. - N 87(7). - P. 764 - 768.
     
195. 
     Crowether C.A. Hospitalisation and bed rest for multiple pregnancy (Cochrane Review) // In: The Cochrane Library Issue 2. - Oxford, 1999.
     
196. 
     Crowether C.A. Caesarean delivery for the second twin (Cochrane Review) // In: the Cochrane Library Issue 2. - Oxford, 1999.
     
197. 
     De Vore G.R., Platt L.S. Diagnosis of intrauterine growth retardation: the use of sequential measurements of fetal growth parameters // Clin. Obstet. Gynecol. - 1987.-P. 968-984.
     
198. 
     Van Duyne C.M., Havel R.J., Fetts J.M. Placental transfers of palmific acid 1C 14 in rabbits // Am J. Obstet. gynec. - 1962. - V. 84. - P. 1069 - 1074.
     

199. 
     Devos P., Hers H.G. Glycogen metabolism in the liver of the Fetal raf

11 Biochem. J. - 1990. - v. 140. - N3. - P. 331 - 340.

1. 
   Diszfalusy E. Endocrine functions of the human fetus and placenta // Amer. J. Obstet. Gynec . - 1974. - v .119. - P. 419 - 423.
   
2. 
   Duvanel C., Fawer C., Cotting J., Hoheferd P. Long-term effects of neonatal hypoglycemia on brain growth and psychomotor development in small - for gestation age preteme infants // J. Pediatr. - 1999. - vol. 134. - №4. - P. 41 - 45.
   
3. 
   Elphick M.C., Fishie G.V., Hull D. Passage of fat emulsion across the human placenta // Brit. J. of Obstet. Gynecology. - 1978. - v. 85. - P.610 - 615.
   
4. 
   Ellis М., Costello A.M. Antrapartum risk factors for newborn encephalopathy // Brit. Med. J. - 1999. - v. 318. - P. 1414 - 1418.
   
5. 
   Ergaz Z., Avgil М., Omoy A. Intrauterine growth restriction -etiology and consequences: what do we know about the human situation and experimental animal models? // Reprod Toxicol. - 2005. - 20(3). - P. 301 - 322.
   
6. 
   Ferrazzi E., Nicolini U., Kusterman A. Routine obstetric ultrasound - effectiveness of cross - sectional screening for fetal growth retardation // J. Clin. Ultrasound. - 1986. - v. 14. - P. 17-22.
   
7. 
   Gazzolo D., Marinoni E., Giovannini L. Circulating adrenomodullin is increased in pretem newborns developing intraventricular hemorrhage // Pediatr. Res.-2001.-№50(4).-P. 544-547.
   
8. 
   Gleason C.A., Rudolph A.M. Gluconeogenesis by the fetal sheep liver in vivo //J. Dev. Physiol.- 1985.-v. 7.-№3.-P. 185- 194.
   
9. 
   Gluckman P.D., Hanson M.A. Maternal constraint of fetal growth and its consequences // Semin Fetal Neonatal Med. - 2004. - 9(5). - P. 419 - 425.
   
10. 
    Gunn A.J. Selective head cooling in newborn infants after perinatal asphyxia: a safety study // Pediatrics. - 1998. - №102 (4ptl). - P. 885 - 892.
    
11. 
    Kaneoka Т., Taguchi S., Shimizu H. Prenatal diagnosis and treatment of uterine growth retardation // J. Perinatal Med. - 1983. - vol. 11. - P. 204 - 205.
    
12. 
    Kilian A., Cuoted J., Goodlin R. History of fetal monitoring //Am. J. Obstet. Gynecol. - 1979.- v.133. - P. 325.
    

212. 
     Klevit H.D. Fetal placental maternal interrelations involving steroid hormones // Pediatr. Clin. J. Amer. - 1966. - v.13. - P. 59 - 73.
     
213. 
     Klopper A. Diagnosis of growth retardation by biochemical methods // Clin. Obstet. gynec. - 1984. - v. 11. -№2. - P. 415 -436.
     
214. 
     Konig S., Vest M, Stahl.V. Interrelation of maternal and free Fatty acid. The role insulin and glucose // J. Pediatr. - 1998. - v.128. - P.187 -195.
     
215. 
     Klovza A., Dihorean M.T. Insulin and glucagon during perinatal period Secretion and metabolic effects on the liver // Biol. Neonate. - 1985. - v.48. - P. 204 - 220.
     
216. 
     Hahn P., Beatty C.H., Bocelc R.M. Carnitine transferase in brown fat of newborn and developing primates // Biol. Neonate. - 1976. - v. 30. - P. 30 - 34.
     
217. 
     Hanrahan J.D., Cox L. Persistent increases in cerebral lactate concentration after birth asphyxia // Pediatr. Res. - 1998. - 44(3). - P. 304 -311.
     
218. 
     Hay W. W., Myers S.A., Sparks Y. Glucose and lactate oxidation rates in fetal lamb // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1983. - v. 73. - P. 553 - 563.
     
219. 
     Hay W.W., Sparks J.M.,Quissell B.J. Simultaneous measurement of umbilical uptake fetal utilization rate of glucose // Am. J. Physiol. - 1981. - v. 240. - E 662-E 668.
     
220. 
     Heinze W., Frohman L.A. Hypothalamus control of energy metabolism // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1983. - v.173. - P. 553 - 563.
     
221. 
     Holt R.I., Byrne C.D. Intrauterine growth, the vascular system and the metabolic syndrome // Semin. Vase. Med. - 2002. - 2(1). - P. 33 - 43.
     
222. 
     Hung K.C., Su B.H., Lin T.W., Peng C.T. Glucoso-insulin infusion for the early treatment of monoliguric hyperkalemia in extremely-low-firth-weight infants // Acta Pediatr. - Taiwan. - 2001. - №2(5). - P. 282 - 286.
     
223. 
     Jagi K., Nishigaki J., Chama H. Studies on lipoperoxide of normal pregnant women and patient with toxemia of pregnancy // Jap. J. Vitamin. - 1968. - №84. - P. 1 -9.
     
224. 
     Jianty P., Chervenak F., Grannum P., Hobbins J.C. Normal ultrasonic size and characteristics of the fetal adrenal glands // Prenatal Diagn. - 1984. - v.4. - N1. - P. 21-28.
     

225. 
     James A., Low E., Jans Derrick. Newborn complication after intrapartum asphyxia with metabolic acidosis in the term fetus // J. Obstet. Gynec. - 1994. - v. 170.-P. 1081 - 1087.
     
226. 
     Jones C.T. Lipid synthesis in vivo by tissues of the maternal and foetal guinea pig//Biochem. J. - 1976. - v.154. - P. 159- 161.
     
227. 
     Jones C.T. Comparative aspect of hepatic glucose metabolism during fetal development // Biochem. Sol. Trans. - 1981. - v.9. - P. 375 - 376.
     
228. 
     Jones C.T. The development of metabolism in fetal liver // Amsterdam: Elsevier. - 1982. - P. 249 - 286.
     
229. 
     Jones C.T., Rolph T.P. Metabolism during fetal life: a functional assessment of metabolic development // Physiol. Rev. - 1985. - v. 65. - №2. - P. 357 - 430.
     
230. 
     Jones M.D., Burd L. J., Makowski E.L. Cerebral metabolism in the sheep: a comparative study of the adult, the lamb and fetus // Am. J. Physiol. - 1975. - v.229.-P. 235-239.
     
231. 
     Manning F.H. Fetal biophysical profile score and the nonstress test: a comparative trial // Obstet. Gynecol. - 1984. - v. 64. - P. 326.
     
232. 
     Mark A., Ganduly S., Leslie N., Lanat K. Fetal-perinatal catecholamine secretion role in perinatal glucose homeostasis sperling // Amer. J. Physiol. - 1984. - v.247. -№1. - P. 69-74.
     
233. 
     Massroor P., Henrietta Bad. Prognostic significance of cerebrospinal fluid cyclic adenosine monophosphate in neonatal asphyxia // J. Pediatr. - 1999. - V.134.-P. 90-96.
     
234. 
     Menuelles P., Plar C. Relation between insulin binding and glucogenesis in cultural fetal hepatocytes // Diabetologia. - 1991. - v. 20. - P. 647 - 683.
     
235. 
     Milner K.D., Hill D.J. Fetal growth control: the role of insuline and related peptides // Clin. Endocrinol. - 1984. - v. 21. - №4. - P. 415 - 433.
     
236. 
     Moodley S.Y., Ashmead G.G., Reed G.B. Intrauterine growth Restriction (IUGR) // Essentials of Maternal Fetal Medicine. N.Y. International Thompson Publ.- 1997.-P. 89-93.
     

238. Murphy B.E. Human fetal serum cortisol levels related to gestinnal age // Am. J. Obstet. gynecol. - 1982. - v. 144. - №3. - P. 276 - 282.

239. 
     Noda К. Studies on development changes in rat pancreatic endocrine system during perinatal period // Acta Obstet. Gynecol. - 1989. - v. 141. - №4. - P. 441 - 448. "
     
240. 
     Ott W.J. Intrauterine growth restriction and Doppler ultrasonography // J. Ultrasound Med. - 2000. - v. 19. - P. 23 - 34.
     
241. 
     Papageorghion A.T., Yu C.K. Second trimester uterine artery Doppler Screening in unselected population: a review // J. Matem. Fetal. Neonatal Med. - 2002. -v. 12. -P. 78-88.
     
242. 
     Prior R.L., Scott R.A. Ontogeny of gluconeogenesis in the bovine fetus: influence of maternal dietary energy // Develop. Biol. - 1977. - v.58. - P. 384 - 392.
     
243. 
     Resnic R. Intrauterine growth restriction // Obstet gynecol. - 2002. - v.90. - №3.-P. 490.
     
244. 
     Rosenberg A.A., Jones M.D. Response of cerebral blood flow to changes in fetal, ntwbom and adult sheep // Am. J. Physiol. - 1962. - v. 242. - P. 862 - 866.
     
245. 
     Salafia C.M. Placental pathology of fetal growth restriction // Clin. Obstet. gynecol. - 1997. - v. 40. - P. 740 - 749.
     
246. 
     Sanderson D.A., Wilcox M.A., Johnson J.K. The individualised birth weight ratio: a new metod of identification intrauterine growth restriction // Br. J. Obstet gynecol. - 1997. - v.101. - P. 310 - 314.
     
247. 
     Singer D. Neonatal tolerance to hypoxia: a comparative - physiological approach // Comp. Biochem. Phisiology. - 1999. - v. 123. - P. 221 - 234.
     
248. 
     Sirek A., Seeling G. Bovine Hypotalamic corticotropin realising factor: chemical a biological Characteristics // Fed. Proc. - 1979. - v. 36. - P. 2100.
     
249. 
     Sheppard B.L., Bonnar J. Ultrastructural abnormalities of placental villi in placenta from pregnancies complicated by ultrauterine fetal growth retardation their relationship to decidual spinal arterial lesions // Placenta. - 1980. - v.l. - P. 145- 156.
     
250. 
     Snijders R.J.M. Fetal growth retardation: associated malformation chromosomal Abnormalities // Am. J. Obstet. gynecol. - 1993. - v.l68. - P. 547 - 555.
     

251. 
     Sola M.C., del Vecchio A., Edwards T.J., Suttner D. The relationship between hematocrit and bleeding time in very low birth weight infants during the first week of life // J. Perinatol. - 2001. - № 21 (6).-P. 368-371.
     
252. 
     Sridhar K., Kumar P., Katariya S., Narang A. Postashyxial encephalopathy in preterm neonates // Indian J. Pediatr. - 2001. - № 68 (12). - P. 1121-1125.
     
253. 
     Steep P., Evans S., Neunoam J., Williams L. Factors influencing relative weights of placenta and newborn infant// Brit. Med. J. - 1997. - V.315. - P. 1542.
     
254. 
     Subnash M.N., Shanraz S.K., Sridhars R., Rao В. C. Lactate dehydrogenase isoenzyme patterns in human fetal tissues during development // Indian J. Phisiol and Pharmac. - 1996. - v. 30. - №4. - P. 271 - 279.
     
255. 
     Suguihara C., Hehre D., Huang Y., Decreased ventilatory response to hypoxia in sedated newborn piglets prenatally exposed to cocaine // J.Pediatr. - 1996. - V.128.-P. 389-395.
     
256. 
     Shephard M.J., Richard V.A., Berkoviz R.K. An evaluation of two equations for predicting fetal weig ultracound // Obstet gynecol. - 1982. - v.142. - № 1. - P. 76-88.
     
257. 
     Taylor S., Lamden М., Tappel A. Sensitive fluometric method for tissue tocoherol analysis // Lipids. - 1976. - V.l 1. - № 7. - P. 530 - 538.
     
258. 
     J. Tan T.Y., Yeo G.S. Intrauterine growth restriction7/ Curr. Opin. Obstet. gynecol. - 2005. - 17(2). - P. 135 - 142.
     
259. 
     Timimi A., Fox H. Immunohistocheminal Localization of Follicle-Stimulating hormone, Growth Hormone, Adrenocorticotrophic hormone and Prolactin in the Human placenta // Placenta. - 1996. - №7. - P. 163 —172.
     
260. 
     Warsof S.L., Cooper D.J. Routine ultrasound screening for antenatal detection of intrauterine growth retardation //Am. J. Obstet. Gynecol. - 1986. - v.l78. - P. 33 -39.
     
261. 
     Watts C., Gain K.R. Liver glycogen syntase in the developing fetal rat // Biophys. Acta. - 1981.-v. 659. -№1. -P. 23-30.
     
262. 
     Williams S.E., Mallard E.C., Tan W.K.M. Gluckman P.D. Pathophysiology of perinatal asphyxia // Clin. Perinatology. - 1993. - №20. - P. 305 - 308.
     

263. 
     Williams J. Marshall. Clinical chemistry // Senior Lectures in clinical biochemistry. - London. 1999. - P. 35 - 47.
     
264. 
     Wolfe H.M., Gross Th.Z., Sokol R.J. Reccurent small birth weight: Perinatal risk and outcomes // Am. J. Obstet. Gynec. - 1987. - vol. 157. - №2. - P. 288 - 293.
     
265. 
     Woodgate P.G., Davies M.W. Permissive hypercapnia .for the prevention of morbility and mortality in mechanically ventilated newborn infants // Cochrane Database Syst. Rev. - №2. - P. 2061.