Вперше вивчено вплив СТ, призначеної в денний і нічний час, на циркадні ритми різних систем (ФЗД, імунний гомеостаз, глюкокортикоїдне та тиреоїдне забезпечення) і біоритми біохімічних процесів організму, що дозволило розробити та обґрунтувати диференційоване призначення нових режимів СТ з комбінованим застосуванням денних і нічних сеансів лікування.
Порівняльний аналіз ефективності різних за тривалістю курсів денної спелеотерапії і лікувальних комплексів, що містять різні комбінації денних і нічних спелеосеансів, довів, що у хворих на БА без порушень ФЗД найбільш ефективним є призначення денної СТ (23-25 сеансів загальною тривалістю 115-123 годин), тоді як призначення комбінованої СТ (8-10 денних і 12-14 нічних сеансів, загальною тривалістю 184-218 годин) доцільне у пацієнтів з наявними порушеннями ФЗД, особливо при поєднаній бронхіальній обструкції.
При порівняльному аналізі ефективності галоаерозольних лікувальних комплексів (ГЛК) з різним курсовим і процедурним галоаерозольним навантаженням, залежно від особливостей бронхіальної обструкції, встановлено, що у хворих на БА диференційоване призначення скорочених курсів ГАТ (15-16 сеансів) не зменшує ефективності лікування, а в певних ситуаціях навіть підвищує її. У пацієнтів із помірними порушеннями ФЗД і переважно дистальною обструкцією бронхів доцільно призначати скорочений ГЛК-2 зі звичайним галоаерозольним навантаженням. При значних порушеннях ФЗД і поєднаній бронхіальній обструкції оптимальним є призначення скороченого ГЛК-3 з більш інтенсивним галоаерозольним впливом.
Використання ГАТ в комплексному лікуванні хворих на БА, що постраждали внаслідок паводку, сприяє стабілізації перебігу захворювання, покращенню показників імунного гомеостазу та глюкокортикоїдного забезпечення організму, чого не вдається досягнути застосуванням лише медикаментозної терапії. Ефективність лікування залежить від переважаючого впливу певних факторів паводку та строків проведення лікування. Найбільш ефективною ГАТ була у пацієнтів, які зазнали лише впливу стресового фактору. Встановлено, що оптимальними строками для проведення відновлювального лікування у хворих на персистуючу БА після впливу паводку є 2-4 місяці. Доведено доцільність проведення повторних курсів відновлювального лікування у даного контингенту пацієнтів через 5-6 місяців.
Матеріали дисертації впроваджено в роботу НПО “Реабілітація” (м.Ужгород), Української алергологічної лікарні та обласної алергологічної лікарні (смт.Солотвино), кабінетів галоаерозольтерапії Ужгородської ЦМКЛ, ЦКЛ Мінського району м.Києва, санаторіїв Закарпаття, санаторію “Авангард” (м.Немирів, Вінницька обл.), санаторію “Україна” (м.Черкаси).
Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, опрацьовано ідею, визначено мету і завдання, обґрунтовано напрямки досліджень. Здобувач сформував групи спостереження, організував проведення клінічних, функціональних, лабораторних, імунологічних та біохімічних досліджень, організував і приймав участь у створенні електронно-оптичної системи контролю за концентрацією і дисперсністю аерозолю кам’яної солі, самостійно провів комп’ютерну обробку отриманих матеріалів, їх аналіз та інтерпретацію, сформулював висновки.
Апробація результатів дисертації. Основні положення, висновки і практичні рекомендації дисертаційної роботи доповідались і обговорювались на наукових та науково-практичних форумах різних рівнів (регіональному, державному та міжнародному), зокрема: І Національному конгресі фізіотерапевтів і курортологів України “Фізичні чинники в медичній реабілітації” (м.Хмільник, 13-14 травня 1998р.); Всесвітньому конгресі Interastma (Барселона, Іспанія, 8-10 грудня 1998р.); Міжнародній науково-практичній конференції “Медицинская реабилитация, курортология и физиотерапия” (м.Ялта, 29 вересня - 2 жовтня 1999 р.); Європейському конгресі з астми (м.Москва, 9-12 вересня 2001 р.); 12 Міжнародному симпозіумі по спелеотерапії (Йошвафо, Угорщина, 13-16 вересня 2001 р.); І з’їзді алергологів України (м. Київ, 3-5 квітня 2002 р.); ІІ з’їзді Всеукраїнської асоціації фізіотерапевтів та курортологів та науково-практичній конференції з міжнародною участю “Лікувальні фізичні чинники та здоров’я людини” (м.Одеса, 28-29 травня 2003 р.); ІІІ з’їзді фтизіатрів і пульмонологів України (м.Київ, 26-28 травня 2003 р.); ІІІ Національному конгресі фізіотерапевтів та курортологів “Медична реабілітація – сучасна система відновлення здоров’я” (3-6 жовтня 2006 р., АР Крим, м.Ялта); II з’їзді алергологів України (12-14 вересня 2006 р, м.Одеса).
Публікації. Матеріали дисертації викладені в 48 наукових працях, в тому числі в монографії, 21 статті у фахових виданнях ВАК України, 3 патентах України, у 22 тезах наукових конференцій, методичних рекомендаціях.
Структура й обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, 7 розділів, заключення і висновків. Загальний обсяг роботи становить 363 сторінки. Бібліографія містить 394 джерела вітчизняних і зарубіжних авторів (221 кирилицею, 172 латиницею). Дисертація ілюстрована 16 малюнками і 125 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріал, методи дослідження і лікування. Для вирішення поставлених завдань було обстежено і проліковано 621 хворого на БА у віці 18-60 років. Діагноз БА, важкість та фаза перебігу захворювання встановлювались згідно критеріїв класифікації БА, затверджених МОЗ України (наказ МОЗ України №499 від 28.10.2003 р.). Хворих на інтермітуючу БА було 85 чоловік, на персистуючу БА - 536 чоловік, серед яких легка персистуюча БА діагностована у 245 пацієнтів, а середньо-важка персистуюча БА - у 291 особи. До лікування у фазі ремісії знаходився 151 пацієнт, 439 обстежених були у фазі неповної ремісії, а 31 хворий поступив на лікування у фазі загострення БА. Як контроль, при проведенні хронобіологічних досліджень було обстежено 12 здорових волонтерів.
Для оцінки стану хворих і аналізу ефективності лікування використовували клінічні, функціональні, імунологічні та біохімічні методи досліджень. Вивчення ФЗД проводили на мікропроцесорному поліаналізаторі ПА-5-02 (Україна) та КТD8 (Угорщина). Визначались: форсована життєва ємність легень (ФЖЄЛ), об’єм форсованого видиху за першу секунду (ОФВ_I), пікова об’ємна швидкість видиху (ПОШ_ВИД), максимальна об’ємна швидкість видиху у точках 25%, 50% та 75% петлі ФЖЄЛ (МОШ₂₅, МОШ₅₀, МОШ₇₅), середня об’ємна швидкість видиху на відрізку 25–75% та 75-85% петлі ФЖЄЛ (СОШ_25-75, СОШ_75-85). Оцінка показників проводилась за Knudsen та Morris (1976). При вивченні циркадних ритмів дослідження ФЗД проводилось з інтервалом в 6 годин (о 6.00, 12.00, 18.00, 24.00). Переважаючий механізм обструкції бронхів визначали шляхом проведення спірометричних фармакологічних проб з інгаляційним застосуванням b₂-агоніста (сальбутамол в дозі 0,2 мг) та М-холінолітика (атровент в дозі 0,02 мг) через спейсер фірми Boehringer Ingelheim, за модифікованою нами методикою Палеєва Н.Р. (1990). Оцінку результатів проводили за показником ОФВ₁ та показниками прохідності бронхів в % до належних величин. Приріст ОФВ₁ оцінювали після застосування холінолітика через 60 хв., а після b₂-агоніста - через 15 хв. Електрокардіографію проводили на полікардіоаналізаторі 6-NEC (Німеччина). Для дослідження клітинної ланки імунітету проводили реакцію спонтанного розеткоутворення за методикою Jondal et al. (1972) та досліджували бласттрансформацію лімфоцитів у відповідь на ФГА за М.П. Григорьєвою та І.І. Копилян. Для оцінки неспецифічних факторів захисту визначали: фагоцитарну активність нейтрофілів за К.Ф. Чернушенко і Л.С. Когосовою (1978), стан киснево-залежного метаболізму нейтрофілів в реакції відновлення нітросинього тетразолію (НСТ-тест) за методикою Park et al. (1968), титр комплементу в реакції використання комплементу за В.М. Чекотило та В.В. Желтвай (1978). Для оцінки гуморального імунітету досліджували: рівні основних класів імуноглобулінів А, M, G методом дифузії в агарі за Manchini (1965), титри бактеріальних (стрепто-, пневмо-, стафілококових) і тканинних (легені, бронхи, наднирники, судини серця) антитіл в реакції використання комплементу за В.М. Чекотило, В.В. Желтвай (1978), рівень циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) за V. Haskova (1997). Для характеристики активності алергічного процесу визначали рівні загальних IгЕ-антитіл, гістаміну плазми за Г.Н. Кассиль та И.Л. Вайсфельд (1982). Активність церулоплазміну визначалась за класичною методикою Г.С. Бабенко (1988). Функціональний стан наднирників оцінювали за рівнем кортизолу, а тиреоїдну забезпеченість за вмістом в крові трийодтіроніну (Т₃), тіроксину (Т₄), які визначались радіоімунним методом з використанням ізотопних наборів “Immunotech” (Чехія) та Стерон-К-І¹²⁵. При дослідженні циркадних ритмів імунологічні та біохімічні дослідження проводились на протязі доби тричі (о 8.00; 13.00; 19.00). Ефективність лікування хворих на БА оцінювали з використанням системи балів, яка прийнята в пульмонології (Г.И.Марчук и др., 1985) і апробована при оцінці результатів СТ (М.Д.Торохтин и др., 1992). Враховували кількість хворих з наявністю даного симптому до лікування, кількість хворих з позитивним клінічним ефектом, який включав зменшення інтенсивності або зникнення даного симптому, розраховували процент позитивного клінічного ефекту, а також визначали середній процент позитивного клінічного ефекту (С%ПКЕ) для кожної групи обстежених пацієнтів. Отримані результати досліджень обробляли методами варіаційної статистики з використанням параметричних і непараметричних критеріїв. Віддалені результати лікування оцінювали методом анкетування, а частина хворих обстежувалась в повному обсязі через один рік після курсу лікування.
При аналізі ефективності СТ з урахуванням хронобіологічних змін функціонального стану основних систем організму спелеосеанси проводились за двома основними режимами. Денна СТ - денні спелеосеанси тривалістю 5 годин (з 14.00 до 19.00) і нічна СТ, при якій після 2-3 адаптаційних п’ятигодинних спусків в підземне відділення призначались дванадцятигодинні нічні спелеосеанси з 20.00 до 8.00 ранку. Перший нічний комплекс (НСТ-1) включав тільки нічні спелеосеанси, а при другому нічному комплексі (НСТ-2) – всім хворих додатково, враховуючи ритмологію ФЗД, призначали теотард (200 мг) на ніч. Курс лікування в цілому включав 20-22 спелеосеанси для кожного лікувального комплексу (ЛК). З метою визначення найбільш ефективного спелеотерапевтичного навантаження (дози) при різному вихідному стані ФЗД, досліджували особливості змін перебігу захворювання при поступовому збільшенні спелеотерапевтичного впливу від мінімального до максимального (табл. 1).

Таблиця 1

Характеристика спелеотерапевтичних лікувальних комплексів

Спелеосеанси	ЛК-1	ЛК-2	ЛК-3	ЛК-4	ЛК-5
Всього (кількість), в т.ч.:	18-20	23-25	20-23	20-24	20-23
- денні (кількість)	18-20	23-25	14-16	8-10	4-5
- нічні (кількість)	-	-	6-7	12-14	16-18
Загальна тривалість (години)	90-100	115-125	142-164	184-218	212-241

Курс ГАТ включав: період адаптації до клімату м. Ужгород 1-2 дні, протягом якого хворі проходили детальне клініко-функціональне і лабораторне обстеження; період адаптації до галоаерозолю - 2-3 дні, на протязі яких щоденно проходило поступове наростання тривалості сеансу ГАТ від 15 до 60 хвилин (15 хв., 30 хв., 45 хв. та 60 хвилин); основний лікувальний період, який включав щоденні, крім неділі, сеанси ГАТ тривалістю 30 або 60 хвилин в залежності від застосованого галоаерозольного ЛК (ГЛК). Характеристику ГЛК наведено у таблиці 2. З метою достовірної оцінки і визначення особливостей дії того чи іншого режиму ГАТ додаткові фізіотерапевтичні процедури хворим не призначали.
Таблиця 2

Характеристика галоаерозольних лікувальних комплексів

Галоаерозольні сеанси	ГЛК-1	ГЛК-2	ГЛК-3	ГЛК-4
Кількість сеансів	20-21	15-16	15-16	15-16
Тривалість одного сеансу (хв.)	60	60	30	30
Кількість сеансів в день	1	1	2 (без перерви)	2 (з 3-х годинною перервою)

При поступленні на лікування хворі на БА, які постраждали внаслідок повені, отримували комплексне лікування, яке включало медикаментозну терапію, а після стихання гострих явищ, в тому числі хворим, які поступали у фазі неповної ремісії, на фоні необхідної базової терапії, призначалася ГАТ (20-21 сеанс). Крім того, проводилися групові фітоінгаляції, електролікування, лазеротерапія та інші фізіотерапевтичні методики за показами.
Результати дослідження та їх обговорення. Відповідно до поставлених задач виконання дисертаційної роботи здійснювалося в три етапи.
Оскільки ключовою ланкою патогенезу БА є порушення бронхіальної прохідності та реактивності бронхів, мета першого етапу полягала в розробці нового патогенетично обґрунтованого підходу до диференційованого застосування ЛФЧ на підставі вивчення взаємозв’язку особливостей бронхіальної обструкції і реактивності бронхів з клінічним перебігом БА і функціональним станом інших систем організму (імунної та ендокринної), що мають провідне значення в регулюванні бронхіального тонусу, а також дослідження хронобіологічних особливостей функціонування досліджуваних систем та перебігу БА в цілому.
Аналіз особливостей перебігу захворювання у хворих на БА різного ступеню важкості і фази захворювання проводили у взаємозв’язку з наявністю та ступенем порушень ФЗД, рівнем ураження бронхіального дерева, а також за переважаючим патогенетичним механізмом бронхообструкції, який визначався на основі реакції бронхів на в₂ –агоніст та холінолітик.
Залежно від наявності та ступеню порушень ФЗД хворі були поділені на три групи: без порушень вентиляції, з помірними порушеннями вентиляції та зі значними порушеннями вентиляції. За рівнем ураження бронхіального дерева і локалізацією бронхообструкції виділено дві групи пацієнтів: з переважно дистальною обструкцією бронхів (СОШ_25-75³70%, але СОШ_75-85<60% від належних величин) і з поєднаною обструкцією бронхів (СОШ_25-75<70% та СОШ_75-85<60% від належних величин). За переважним патогенетичним механізмом бронхообструкції на основі визначення достовірного приросту ОФВ₁ під впливом в₂ –агоніста та холінолітика виділені чотири типи реактивності бронхів: 1-й тип реакції – достовірний приріст ОФВ₁ після застосування в₂-агоніста та холінолітика; 2-й тип реакції – достовірний приріст ОФВ₁ після застосування в₂-агоніста при відсутності приросту ОФВ₁ після холінолітика; 3-й тип реакції - достовірний приріст ОФВ₁ після застосування холінолітика при його відсутності після в₂-агоніста; 4-й тип реакції – відсутність достовірного приросту ОФВ₁ після застосування як в₂-агоніста, так і холінолітика.
В ході досліджень встановлено, що рівень бронхообструкції значною мірою зумовлений ступенем важкості БА, а також істотно залежить від фази захворювання. Зростання вираженості порушень ФЗД та розповсюдження обструкції бронхів відповідає наростанню важкості БА та активації захворювання. Показники ФЗД чітко відображають наростання патологічного процесу в бронхіальному дереві відповідно до важкості перебігу БА. При інтермітуючій та легкій персистуючій БА основні патологічні зміни проходять в дрібних бронхах, причому при легкій персистуючій БА їх вираженість різко наростає: СОШ_75-85 при інтермітуючій БА в середньому складає 71,0±1,9 % від належних величин, тоді як при легкій персистуючій БА - 60,5±1,1% (p<0,001). При середньо-важкій персистуючій БА запальний процес розповсюджується на всі відділи бронхіального дерева, що підтверджується суттєвим зменшенням прохідності як дрібних, так і середніх за діаметром бронхів і зумовлює наростання важкості клінічних проявів захворювання. Отже, при інтермітуючій БА переважає бронхообструкція на рівні дистальних бронхів, тоді як при персистуючій БА домінує поєднана обструкція бронхів. Підтвердженням цього є результати досліджень ФЗД у хворих на БА залежно від фази захворювання. У хворих на інтермітуючу БА спостерігається достовірна різниця (p<0,01) між значеннями ОФВ₁ в періоді ремісії (91,9±1,8%) і неповної ремісії (83,7±1,7%) переважно за рахунок різниці (p<0,02) величин СОШ_75-85 (відповідно 75,9±2,4% і 66,8±2,7%), тоді як у хворих на персистуючу БА, як з легким так і середньо-важким перебігом у фазі ремісії і неповної ремісії захворювання відмічається достовірна різниця всіх показників ФЗД, що характеризують прохідність дрібних та середніх за діаметром бронхів.
При аналізі показників ФЗД залежно від давності захворювання установлено, що при легкому перебігу БА стан вентиляції легень не залежить від тривалості хвороби, що можна пояснити відносним обмеженням запального процесу в бронхіальному дереві. Однак, при персистуючій БА середньо-важкого перебігу відмічено достовірне зниження показників прохідності бронхів (СОШ_25-75, СОШ_75-85) та ЖЄЛ у хворих з тривалістю хвороби 3 та більше років. Це, ймовірно, свідчить, що при розповсюдженому запальному процесі в бронхіальному дереві, який характерний для даного контингенту пацієнтів, наростання бронхообструкції проходить більш інтенсивно і швидко та потребує розробки адекватних лікувальних довгострокових програм вже на ранніх етапах розвитку БА.
Відмічено, що якщо ступінь порушень ФЗД і рівень бронхообструкції значною мірою відображають важкість БА та до певної міри залежать від фази перебігу захворювання, то тип реактивності бронхів більше асоціюється з особливостями генезу БА. Більш важкий перебіг захворювання і його активація асоціюється з 3 типом реактивності бронхів (позитивна реакція на холінолітик при відсутності реакції на b₂-агоніст), що є прогностично несприятливим фактором і можливо вказує на формування незворотних або малозворотних механізмів бронхообструкції.
Частота використання бронхолітиків істотно вища при наявності в пацієнтів поєднаної обструкції бронхів, ніж у хворих з переважанням дистальної бронхообструкції. Водночас, слід відмітити, що не приймали бронхолітиків 25% хворих з 2 типом реактивності, 8% та 11% обстежених з 1 і 4 типами відповідно. Всі пацієнти з 3 типом реактивності потребували бронхолітичної терапії.
Залежно від ступеню порушень ФЗД у хворих на БА вивчали також показники гуморального імунітету, деякі біохімічні показники та глюкокортикоїдне і тиреоїдне забезпечення. Встановлено, що у хворих на БА мають місце порушення з боку окремих показників гуморальної ланки імунітету, які виявляються у більшості обстежених і наростають відповідно до погіршення прохідності бронхів і вентиляції легень. Спостерігається зниження титру комплементу, зростання рівнів ауто-АТ до наднирників та рівню ЦІК, а також підвищення титру загальних ІгЕ-антитіл. Найбільш виражені зміни гуморального імунітету відмічені при значних порушеннях ФЗД.
Відповідно до наростання порушень ФЗД і активності запального процесу підвищувався також рівень гістаміну в плазмі крові, причому високий його рівень відмічався уже при нормальних показниках ФЗД (12,4±0,10 мкг%). При значних порушеннях ФЗД рівень гістаміну зростає до 19,3±0,94 мкг% (p<0,01).
Аналіз результатів досліджень функціональної активності наднирникових залоз у хворих на БА вказує на те, що амплітуда коливань рівня кортизолу в сироватці крові дуже велика і тому нами виділені три підгрупи хворих, які відрізняються між собою вихідною ранковою концентрацією кортизолу в крові: кортизол в межах норми, вище норми, нижче норми. Низький рівень кортизолу свідчить про недостатню базальну секрецію ендогенного гормону наднирниками, а високі показники – про напругу в адаптаційній системі або про порушення процесів тканинної утилізації гормону. Найчастіше пригнічена функція наднирників спостерігалась при значних порушеннях ФЗД (20% випадків), а його висока концентрація - у хворих з нормальними показниками вентиляції (50% випадків проти 40% при помірних та значних порушеннях ФЗД). Даний факт слугує підтвердженням провідної ролі порушень функціонального стану наднирників та глюкокортикоїдного обміну в розвитку і прогресуванні БА. У хворих без порушень ФЗД вміст кортизолу у межах норми спостерігався у 36% обстежених хворих (358-455 нмоль/л), у 50% вище норми (520-635 нмоль/л) і у 14% нижче норми (270-273 нмоль/л). При помірних порушеннях ФЗД 45% пацієнтів мали глюкокортикоїдну забезпеченість в межах норми (407-413 нмоль/л), 40% - вище норми (500-633 нмоль/л), а у 15% – спостерігалось пригнічення функції кори наднирників (230-253 нмоль/л). У хворих зі значними порушеннями ФЗД пригнічення функції кори наднирників спостерігалось у 20% випадків, нормальний рівень кортизолу зустрічався у 40% та вище норми – у 40% пацієнтів, причому серед них були зафіксовані як найнижчі величини базальної секреції (177–200 нмоль/л), так і найбільш високі концентрації кортизолу (до 795 нмоль/л).
З рівнем адаптивних гормонів тісно пов’язані і гормони щитоподібної залози. В цілому, у хворих на БА була виявлена гіпертрийодтиронінемія (1,63±0,07 нмоль/л, р<0,05) на фоні незначного підвищення концентрації Т₄ (127±7,7 нмоль/л, р<0,1). При цьому встановлено, що у 37% всіх обстежених хворих рівень Т₄ знаходився в межах значень практично здорових людей, а у 48% цієї групи зареєстрована гіпертироксинемія, і тільки у 15% пацієнтів відмічені знижені рівні цього гормону. Однак, частота реєстрації гіпер- або гіпосекреції тиреоїдних гормонів не залежала від ступеню та особливостей порушення ФЗД.
Проведено аналіз особливостей хронобіологічних проявів БА з урахуванням циркадних ритмів ФЗД, добових коливань функціональної активності наднирників та щитовидної залози, показників імунітету, які співвідносились з результатами обстеження здорових людей. На основі змін часу акро- та батифази ОФВ₁ у хворих на БА виділено 5 типів циркадних ритмів ФЗД. I та II типи мають добові коливання, наближені до нормальних, з батифазою ОФВ₁ опівночі та о 6 год. ранку. III та IV типи - атипові і характеризуються батифазою опівдні та о 18 год., а V тип патологічний – без суттєвих добових коливань ОФВ₁. Встановлено, що у половини хворих на БА (50,9% випадків) добові ритми вентиляції нагадували коливання їх у здорових людей з батифазою ОФВ₁ вночі (І, ІІ тип), а у інших зустрічались виразні збої з переважанням V типу (32,7%обстежених) - монотонно низькі величини ОФВ₁ на протязі доби. Серед хворих у фазі неповної ремісії, зміни циркадної ритміки були більш різноманітними і частішими, в порівнянні з пацієнтами в ремісії. Переважна більшість хворих з ІІІ-V типами порушень знаходились в фазі неповної ремісії, а частота реєстрації атипових типів (ІІІ, ІV) і патологічного V типу зростала порівняно із фазою ремісії у 3,6 та 2,2 рази відповідно.
Аналіз результатів дослідження імунологічних показників показав, що у хворих на БА є суттєві порушення імунологічної реактивності організму, особливо у фазі неповної ремісії з певними відхиленнями в циркадних ритмах деяких показників порівняно зі здоровими. Циркадні коливання Т-лімфоцитів (з акрофазою вранці – 53,0±2,6% і батифазою о 19.00 - 36,9±4,2 %, р<0,01) зберігаються тільки у хворих з І типом добової ритміки ФЗД, тобто нормальні добові зміни бронхіальної прохідності асоціюються з нормальними коливаннями вмісту Т-лімфоцитів, тоді як при ІІ, ІІІ, ІV типах добові коливання показника були монотонними, а при V типі спостерігається акрофаза вранці (44,1±4,2%) із недостовірним зниженням в обід (37,2±3,9%) та ввечері (36,9±3,2%). Показники гуморального імунітету у хворих на БА відрізняються від здорових більшим розмахом амплітуди коливань, а також відмінностями в часі акро- і батифаз. У хворих на БА у фазі ремісії найчастіше визначалась стафілококова сенсибілізація (у 36% випадків) протягом доби з акрофазою вранці, підвищені титри аутоантитіл до наднирників (у 24% обстежених) з мезором 13,6±3,2 ум.од., амплітудою 4,7 ум.од. і акрофазою вранці та підвищений рівень ЦІК (у 60% хворих) - вранці – 27,3±1,5 ммоль/л, опівдні – 20,7±3,0 ммоль/л і ввечері – 19,8±2,0 ммоль/л, з мезором 22,6 ммоль/л і акрофазою вранці. При неповній ремісії відмічалися підвищення рівню загального ІгЕ (вранці-11,6±1,9; в обід-7,2±2,6; ввечері - 4,4±0,9 ум.од., мезор 7,9 ум.од.), монотонне зниження титру комплементу (28,0±2,1 ум.од. вранці, 26,2±6,4 ум.од. опівдні і 29,8±4,4 ум.од. ввечері) і підвищення титру легеневих аутоантитіл (16,5±1,2 ум.од.; 4,0±1,4 ум.од.; 2,0±1,7 ум.од. відповідно ранком, в обід і ввечері з акрофазою вранці).
Індивідуальний аналіз імунологічних показників дає можливість виявити індивідуальну циркадну ритміку цих показників, яка вказує на значний поліморфізм добових коливань показників імунологічної реактивності, що відображає особливості розвитку та перебігу хвороби у кожного конкретного хворого і, без сумніву, має значення при підборі індивідуальної програми відновлювального лікування.
Рівень гістаміну в крові протягом доби аналізувався з урахуванням добових ритмів ФЗД. При І, ІІ та ІІІ типах циркадних ритмів ФЗД спостерігався певний добовий ритм гістаміну з акрофазою о 8.00, хоча найбільш чітким він був тільки при І типі. При ІV типі спостерігались дві акрофази рівню гістаміну – вранці та ввечері, а при V типі порушень ФЗД рівень гістаміну був рівномірно високим протягом доби. Отже, добові коливання рівню гістаміну в крові в більшості випадків відповідають типам циркадних коливань прохідності бронхів.
Проведені дослідження також виявили значні порушення циркадної ритміки у функціонуванні кори наднирників, які залежали як від важкості перебігу БА, так і від вихідного ранкового рівню кортизолу, і типу циркадних порушень ФЗД.
Виявлено три типи ритмологічних порушень секреції кортизолу: монотонна продукція гормону протягом доби, зміщення періоду найбільш високої продукції з ранку на полудень, або на вечір. При легкому персистуючому перебігу БА і високому ранковому рівні кортизолу нормальна добова ритміка в більшості випадків зберігається. На противагу цьому, при середньо-важкій персистуючій БА переважає монотонно високий вміст кортизолу в крові. При нормальному ранковому рівні кортизолу в крові акрофаза вранці є нечіткою незалежно від важкості БА. Це також вказує на певні зміни нормальної фізіологічної роботи наднирників навіть при нормальних концентраціях гормону в крові. При низькому ранковому рівні кортизолу акрофаза показника зміщується на обід або на вечір, що свідчить про нефізіологічну роботу наднирників, причому рівень показника порівняно з нормою протягом доби низький. Водночас, нормальна циркадна ритміка прохідності бронхів асоціюється з нормальними добовими коливаннями секреції кортизолу.
На основі коливань рівня Т₄ виділено 4 типи циркадних ритмів секреції цього гормону: фізіологічний з акрофазою вранці (у 34% хворих); зміщений з акрофазою опівдні (у 18% випадків); атиповий з переважанням вечірньої секреції Т₄ над ранковою (у 26% пацієнтів); монотонно високий зі значеннями Т₄ вище норми на протязі доби (у 22% обстежених). Коливання вмісту Т₃ не завжди співпадали зі змінами Т₄. При атиповій та монотонно високій добовій секреції Т₄ у хворих на БА виявляється гіпертрийодтиронінемія без чіткої акрофази. При аналізі особливостей добової ритміки Т₄ і Т₃ в залежності від циркадних ритмів ФЗД достовірних змін не встановлено.
Таким чином, дослідження, проведені на першому етапі виконання дисертаційної роботи показали, що у хворих на БА відмічається чіткий взаємний зв'язок особливостей формування бронхіальної обструкції і циркадних ритмів ФЗД з клінічними проявами захворювання та станом імунної і ендокринної системи, що дозволяє використовувати характеристику особливостей бронхіальної обструкції для диференційованого ефективного призначення ЛФЧ у відновлювальному лікуванні хворих на БА, як новий патогенетично обґрунтований підхід.
Отримані на першому етапі дисертаційної роботи дані дозволили перейти до другого етапу досліджень - апробації запропонованого підходу до призначення ЛФЧ у хворих на БА. Для цього були вибрані два методи лікування – СТ і ГАТ, які є одними із найбільш ефективних ЛФЧ, що використовуються у відновлювальному лікуванні хворих на БА. Однак застосування галоаерозольних середовищ і створення на їхній базі нових ефективних ЛК потребує відповідних засобів надійного контролю параметрів цих середовищ, без чого неможливо проводити контрольований лікувальний процес, дозувати ЛФЧ і вдосконалювати та розробляти нові методики лікування. Саме тому, нами була створена система оптичного контролю за концентрацією та дисперсністю галоаерозольних середовищ, що дозволяє контролювати спелеотерапевтичне, дозувати галоаерозольне навантаження та дотримуватись відповідних режимів СТ і ГАТ (рис.1).


Рис.1.Функціональна схема програмно-апаратного комплексу для контролю аерозольних середовищ кам’яної солі
У ролі вимірювача концентрації використовується розроблений нами двопроменевий фотометр, за допомогою якого вимірюється зміна оптичного пропускання та розсіювання в залежності від концентрації аерозолю в лікувальному середовищі. Вимірювачем дисперсності служить оптичний пристрій, принцип роботи якого заключається в реєстрації діаметру та інтенсивності ліній, що виникають внаслідок дифракції когерентного світла на аерозольних частинках. У ролі реєструючої оптичної системи використовується CCD-камера. Вологість вимірюється ємнісним двоканальним датчиком, а температура за допомогою терморезистора. Вимірювання атмосферного тиску проводиться за допомогою модернізованої системи на базі барометра-анероїда з додатково розробленим перетворювачем тиск-напруга. Всі вимірювачі мають електричний вихід і їх вихідні сигнали із використанням аналого-цифрового перетворювача та електронного комутатора передаються до системи комп’ютерної обробки.
За допомогою створеного програмно-апаратного комплексу були проведені дослідження парогазової фази повітря, концентрації та дисперсності аерозолю кам’яної солі в спелеостаціонарі і приміщеннях для ГАТ, а також складу десорбованих газів в пластах кам’яної солі підземного відділення Української алергологічної лікарні, результати яких суттєво розширили уявлення про процеси зміни характеристик і концентрації галоаерозолю в ході процедур ГАТ, зміни структури і форми аерозольних частинок кам’яної солі в процесі створення штучних галоаерозольних середовищ та під дією вологості повітря при проведенні лікувальних сеансів.
Отже, використання авторського програмно-апаратного комплексу моніторингу за параметрами галоаерозольних лікувальних середовищ дозволяє диференційовано призначати їх для цілеспрямованого впливу на різні відділи респіраторного тракту і дає можливість створювати нові медичні технології для направленого лікувального впливу залежно від особливостей формування бронхообструкції при БА.
З метою розробки нових високоефективних ЛК СТ на основі запропонованого підходу було вивчено та проаналізовано хронобіологічний вплив традиційної денної і нічної СТ на динаміку клінічних проявів, циркадні ритми ФЗД і функціональний стан імунної та ендокринної систем. Встановлено, що після курсу денної СТ у пацієнтів з гармонізацією циркадних ритмів ФЗД середній процент зникнення симптомів БА був достовірно вищим (70,3±3,1%), ніж у хворих, у яких не відмічено гармонізації циркадних ритмів ФЗД (58,1±2,9%). У всіх хворих, що поступили на лікування у фазі ремісії, відновились нормальні циркадні коливання показників ФЗД, однак мезор показників вентиляції до кінця курсу лікування не змінювався, або ж навіть зменшувався, що вказує на недостатню ефективність денної СТ у цієї категорії хворих. Спостерігалась чітка тенденція до зменшення МОШ₇₅ о 12.00, 18.00, 24.00 год., яка підтверджувалась такими ж змінами в середніх бронхах (МОШ₅₀) і зменшенням прохідності великих бронхів (МОШ₂₅) о 18 год. У пацієнтів у фазі неповної ремісії захворювання частота реєстрації І і ІІ типів циркадних ритмів ФЗД також суттєво збільшилася, водночас встановлено достовірне збільшення інтегральних показників вентиляції (ФЖЄЛ, ОФВ₁) та прохідності крупних бронхів (МОШ₂₅) на протязі доби, причому позитивна динаміка цих показників найбільш виражена о 12.00 год. Також відмічається тенденція до збільшення прохідності мілких і середніх бронхів (МОШ₇₅, МОШ₅₀) о 6.00 і 12.00, причому о 12.00 збільшення цих показників було більш значимим.
В цілому денна СТ справляє позитивний вплив на імунну реактивність та функціональний стан наднирників хворих на БА, сприяючи покращенню показників неспецифічної резистентності організму (титр комплементу, НСТ-тест), деякому зменшенню показників алергізації (загальний ІгЕ, ЦІК, гістамін, аутоантитіла до тканинних алергенів) зі зміщенням акрофаз досліджуваних показників. Але більшість досліджуваних показників не досягають норми, а добові ритми їх коливань не відновлюються. При денній СТ ритмологічні зміни рівню кортизолу були незначними, особливо у пацієнтів з ремісією БА.
При поглибленій оцінці ефективності денної СТ з врахуванням змін клініко-функціональних параметрів, імунологічних та біохімічних тестів, покращення відмічалось у 72,7% хворих, і незначне клінічне покращення у 27,3%.
Більш виражена позитивна динаміка клінічних та спірографічних показників спостерігається у хворих на БА після нічної СТ. При призначенні НСТ-1 та НСТ-2 середній процент зникнення симптомів БА складає 78,7±3,7%. В результаті призначення НСТ-1 спостерігалась певна гармонізація циркадних ритмів ФЗД з наближенням їх до нормальних ритмів – монотонне зниження на протязі доби збереглось лише у 10% хворих, тоді як після лікування за НСТ-2 монотонного зниження ФЗД на протязі доби взагалі не спостерігалось. Після призначення НСТ-1 хворим у фазі ремісії відмічена тенденція або достовірне зменшення всіх показників ФЗД о 6.00 і 24.00 порівняно з полуднем, яке проходило на фоні покращення вентиляції в цілому і свідчить про нормалізацію циркадних ритмів ФЗД. Призначення НСТ-1 хворим в фазі неповної ремісії було менш ефективним. Суттєве збільшення ФЖЄЛ і ОФВ₁ зареєстровано лише в полудень, ріст ОФВ₁ о 6.00 має лише характер тенденції. Відмічено достовірне покращення прохідності крупних бронхів (МОШ₂₅) о 6.00 і тенденцію до її збільшення о 18.00, але спостерігалась лише тенденція до покращення прохідності мілких та середніх бронхів (МОШ₇₅ і МОШ₅₀) о 6.00, 12.00 і 18.00 год. Водночас, після лікування за НСТ-2 у хворих спостерігалась позитивна динаміка всіх досліджуваних показників ФЗД, причому на протязі доби. Найбільш суттєвий приріст ФЖЄЛ відмічено о 6.00, а ОФВ₁ – о 6.00 і 24.00, прохідність бронхів покращувалась на всіх рівнях, особливо о 12.00, 18.00 і 24.00 год., причому покращення вентиляції було більш виразним, ніж при призначенні НСТ-1.
Призначення хворим СТ в нічний час в цілому справляло більш виразний вплив на імунний статус обстежених пацієнтів, однак призначення хворим на БА стандартного нічного комплексу СТ (НСТ-1) не дозволило досягнути достовірної нормалізації циркадних ритмів імунного гомеостазу, а також вмісту гістаміну. Тоді як призначення НСТ-2 сприяло нормалізації акро- і батифаз більшості імунологічних показників, добової ритміки вмісту гістаміну.
Призначення НСТ-2, на відміну від НСТ-1, сприяло ліквідації атипових циркадних ритмів рівню кортизолу у хворих на БА. Після лікування монотонна секреція кортизолу зникла у всіх пацієнтів з переносом акрофази на 8.00. Водночас проходить нормалізація циркадних ритмів циркуляції тиреоїдних гормонів з хорошою кореляцією між Т₃ і Т₄, особливо після НСТ-2.
Таким чином, порівняльний аналіз ефективності нічної СТ за НСТ-1 та НСТ-2 свідчить про перевагу НСТ-2, який також сприяє нівелюванню несприятливих збоїв циркадних ритмів ФЗД, імунної та ендокринної систем.
Порівняльний аналіз ефективності денної і нічної СТ (тривалість ремісії, кількість днів непрацездатності, об’єм медикаментозної терапії), проведений у віддаленому періоді, також показав переваги нічної СТ. Через рік всі хворі, які отримали нічну СТ (НСТ-1 і НСТ-2), оцінили її результат як “значне” або “помірне покращення”, тоді як після денної СТ 25% пацієнтів оцінювали її ефективність як “незначне покращення”, що відповідає безпосереднім результатам лікування.
Таким чином, під впливом СТ в денний і нічний час проходить певна корекція циркадних ритмів ФЗД, імунного і ендокринного гомеостазу з наближенням їх до біоритмів здорових людей. Аналіз динаміки змін хронобіологічних ритмів функціонального стану найважливіших систем організму під впливом СТ показав, що ефективність лікування в значній мірі залежить від особливостей ритмів бронхіальної прохідності та гармонізації циркадних ритмів ФЗД. Спроба корекції циркадних ритмів ФЗД з врахуванням часу виникнення нападів ядухи (переважно вночі) попереднім прийомом теотарду сприяла не лише гармонізації циркадних ритмів ФЗД, але і корекції циркадних порушень імунної системи, рівню гістаміну в крові, та відновленню добових ритмів секреції кортизолу, що визначає актуальність досліджень з підвищення ефективності СТ у хворих на БА в залежності від особливостей бронхіальної обструкції з урахуванням циркадних ритмів ФЗД.
Ґрунтуючись на результатах проведених досліджень з вивчення ефективності денної і нічної СТ з позицій хроноритмології, були розроблені нові диференційовані методики СТ залежно від особливостей бронхіальної обструкції і циркадних ритмів ФЗД, які передбачають різне хронобіологічне спелеонавантаження, а також різну тривалість лікування.
Після курсу диференційованої CТ за новими ЛК у переважної більшості обстежених хворих відмічались позитивні зміни в клінічному перебігу захворювання, динаміці показників ФЗД, глюкокортикоїдної забезпеченості і вмісту гістаміну, вираженість яких залежала від наявності чи відсутності порушень ФЗД, їх ступеню, рівню обструкції бронхів. Водночас спостерігались відмінності, що визначалися особливостями впливу кожного ЛК. Найбільш виразна позитивна динаміка клінічних ознак захворювання у хворих без порушень ФЗД спостерігалась під впливом ЛК-2, після застосування якого С%ПКЕ досяг 95%, тоді як після ЛК-1 у частини хворих зберігались основні клінічні симптоми хвороби (напади ядухи, затруднене дихання, задишка при фізичному навантаженні, жорстке дихання, сухі хрипи), що зумовило зниження С%ПКЕ до 75,2%. С%ПКЕ у хворих, що отримували ЛК-4, склав 82,2%, а у пацієнтів, що проходили курс СТ згідно ЛК-5 - 74,7%.
Дещо інша залежність спостерігалась у хворих з переважно дистальною обструкцією бронхів. При призначенні ЛК-1, ЛК-2, ЛК-3 та ЛК-5 стабілізації стану у частини хворих досягти не вдалося, а С%ПКЕ складав відповідно 66,8%, 74,2%, 80,1% та 85,8%, тоді як найбільш виражена позитивна динаміка клінічних ознак захворювання спостерігалась лише під впливом ЛК-4 (С%ПКЕ=91,2%). Подібна динаміка клінічних проявів захворювання спостерігалась і у хворих на БА з поєднаною обструкцією бронхів. С%ПКЕ при призначенні ЛК-1 склав 62,5%, при ЛК-2 – 79,3%, ЛК-3 – 75,6%, а при ЛК-5 – 82,7%, тоді як під впливом ЛК-4 – 97%.
Отже, аналіз динаміки основних клінічних симптомів показав, що у пацієнтів без порушень ФЗД найбільш ефективним є застосування ЛК-2, в той час як у хворих з наявною як дистальною, так і поєднаною бронхообструкцією, найбільш оптимальним є призначення ЛК-4.
Результати клінічних досліджень підтверджені також динамікою показників ФЗД. У хворих на БА без порушень ФЗД достовірні позитивні зміни всіх показників вентиляції (ЖЄЛ, ОФВ₁, ОФВ₁/ФЖЄЛ,СОШ_25-75,СОШ_75-85) спостерігались тільки при використанні ЛК-2, тоді як при призначенні ЛК-1 достовірно змінився тільки ОФВ₁, а при застосуванні інших ЛК достовірних змін показників ФЗД не відбулось. У хворих з переважно дистальною обструкцією бронхів під впливом ЛК-1 достовірно зросли тільки ОФВ₁ та СОШ_25-75, при призначенні ЛК-2 спостерігався достовірний приріст всіх показників крім ЖЄЛ, тоді як при використанні ЛК-4 після лікування достовірно зросли всі досліджувані показники вентиляції. Подібна динаміка відмічалась і у пацієнтів з поєднаною обструкцією бронхів – під впливом ЛК-4 достовірно зросли всі показники ФЗД, тоді як під впливом інших ЛК відмічено тільки тенденцію до покращення деяких показників ФЗД.
У хворих на БА без порушень ФЗД найбільш виражені зміни імунологічних показників спостерігались при використанні ЛК-4, про що свідчать зростання фагоцитарної активності нейтрофілів з 56,86±1,93% до 61,01±1,53% (р<0,05) та фагоцитарного індексу з 5,43±0,37 до 5,92±0,18 (р<0,05), на фоні зниження ЦІК від 60,6±4,1 ммоль/л до 50,7±3,2 ммоль/л, тоді як при застосуванні інших ЛК динаміка всіх імунологічних показників була недостовірною.
У хворих на БА з переважною дистальною обструкцією бронхів також найбільш суттєві позитиві зрушення імунологічної реактивності спостерігались під впливом ЛК-4 – зросли фагоцитарна активність нейтрофілів з 57,06±1,04% до 61,06±1,07% (р<0,02) і фагоцитарний індекс з 5,44±0,12 до 5,97±0,08 (р<0,01) та знизився НСТ-тест (з 14,25±1,38 до 9,67±0,59, р<0,01), тоді як після ЛК-2 відмічаються достовірні позитивні зміни тільки фагоцитарного індексу і НСТ-тесту, а після застосування інших ЛК достовірних змін цих показників не відбулось. У пацієнтів з поєднаною обструкцією бронхів спостерігалось тільки достовірне зниження вмісту ЦІК після ЛК-4, ЛК-1 та ЛК-2.
Водночас встановлено, що ЛК, які включають нічні спелеосеанси, більш виражено впливають на зниження гістаміну в крові у хворих на БА. Найбільше на рівень гістаміну впливає ЛК-4, після якого у хворих рівень гістаміну нормалізувався і утримувався на цьому рівні при дослідженні через рік (8,11±1,13 мкг/%), достовірно відрізняючись від вихідного рівню до лікування (11,4±0,79 мкг/%), тоді як у пацієнтів, що проходили лікування згідно інших ЛК, рівень гістаміну під впливом лікування достовірно знизився, але через рік піднявся до вихідного значення.
Аналіз глюкокортикоїдної забезпеченості показав, що СТ нормалізує функціональний стан наднирників, причому спрямованість змін залежить від ранкового рівню секреції кортизолу: при початковому підвищенні його концентрації – в кінці лікування спостерігається її зменшення (кількість хворих з нормальним рівнем кортизолу зросла від 24,6% до 69,9%), а при зниженій секреції – проходить її стимуляція (відсоток хворих з низькими величинами кортизолу зменшився з 33,9% до 7,5%). Найбільш ефективним є використання ЛК-4. Однак, у віддаленому періоді через 1 рік після СТ відмічена стійка стабілізація нормального вмісту глюкокортикоїдів (за винятком ЛК-1). Це свідчить про значний вплив СТ як природного ЛФЧ, який сприяє відновленню функціональної активності кори наднирників.
Таким чином, проведені дослідження з апробації нових лікувальних комплексів СТ у хворих на БА в залежності від особливостей бронхіальної обструкції дозволили розробити диференційовані покази до їх призначення: ЛК-2 доцільно застосовувати у хворих без порушень ФЗД, тоді як призначення ЛК-4 виправдане у пацієнтів з наявністю порушень ФЗД, особливо при поєднаній бронхіальній обструкції.
Створення системи контролю за концентрацією та дисперсністю галоаерозолю дало змогу також запропонувати і вивчити ефективність нових технологій застосування ГАТ у хворих з БА. З метою підвищення ефективності застосування ГАТ у хворих на БА був проведений аналіз динаміки клінічних проявів захворювання, функціональних, імунологічних і біохімічних показників у хворих з різними типами бронхообструкції під впливом диференційованих лікувальних режимів ГАТ, які відрізнялись кількістю сеансів ГАТ, інтенсивністю галоаерозольного впливу та тривалістю курсу лікування.
Під впливом всіх галотерапевтичних ЛК (ГЛК) у хворих спостерігається позитивна динаміка клінічних показників, але вираженість її була різною залежно від застосованого ГЛК. У хворих без порушень ФЗД найбільш ефективними виявились ГЛК-2 (75% покращень) та ГЛК-3 (86% покращень), при яких у всіх пацієнтів зникли напади ядухи. Водночас, вплив ГЛК-1 був менш виразним (56% покращень), причому напади БА збереглись у 11% хворих, після ГЛК-4 (57% покращень) напади ядухи зберігались у 29% випадків, а задишка і кашель – більш, ніж у половини хворих.
У пацієнтів з помірними порушеннями ФЗД найбільш ефективними також виявилися ГЛК-2 і ГЛК-3, а інші ГЛК були менш ефективними. Під впливом ГЛК-2 кількість нападів ядухи скоротилась майже в 4 рази, а після ГЛК-3 - у 5 разів. Після лікування за ГЛК-1 не приймали бронхолітики 57% пацієнтів, тоді як після ГЛК-2 –73% обстежених, а після ГЛК-3 – 62% осіб. У хворих зі значними порушеннями ФЗД найбільш ефективним є ГЛК-3 - 88% покращень, тоді як після застосування ГЛК-1 - тільки 70%, а найменша позитивна динаміка клінічної симптоматики відмічена при призначенні ГЛК-4 і ГЛК-2 – 45% і 38% покращень відповідно.
У пацієнтів з переважно дистальною бронхообструкцією найбільш ефективним виявився ГЛК-2, при якому з покращенням виписані 93% пацієнтів, у той час, як після ГЛК-1 – 33%, ГЛК-3 – 50% і ГЛК-4 – 40% хворих відповідно. Після застосування ГЛК-2 не приймали бронхолітики 86% пацієнтів, тоді як при інших режимах ГАТ цей показник коливався в межах 40-63%. У хворих з поєднаною обструкцією бронхів ФЗД найбільш ефективним є ГЛК-3, після якого напади ядухи припинились у 82% пацієнтів, тоді як після ГЛК-1 - у 48%, ГЛК-2 - у 60%, а ГЛК-4 - у 59%. З покращанням після ГЛК-3 виписано 89% хворих, тоді як після ГЛК-1 - 74%, ГЛК-2 - 56% і ГЛК-4 - 53% пацієнтів відповідно.
ГЛК-3 виявився також найбільш ефективним у пацієнтів з різними типами реактивності бронхів. Після його призначення з покращенням виписано 80% хворих з 1-м типом реактивності, 87,5% - з 2-м типом, 67% - з 3-м типом і 60% - з 4-м типом.
Результати клінічного обстеження підтверджені при оцінці динаміки показників ФЗД. У хворих на БА з помірними порушеннями ФЗД достовірне збільшення більшості швидкісних показників відмічається тільки у хворих, пролікованих за ГЛК-2 (ФЖЄЛ, ОФВ₁, МОШ₂₅) і ГЛК-3 (ФЖЄЛ, ОФВ₁, ПОШ_вид.). Тоді як у хворих із значними порушеннями ФЗД найбільш виражений достовірний ріст всіх швидкісних показників (ФЖЄЛ, ОФВ₁, ПОШ_вид, МОШ₂₅, МОШ₅₀, МОШ₇₅, СОШ_25-75,СОШ_75-85) відмічається тільки при застосуванні ГЛК-3.
Достовірний ріст МОШ₅₀ і МОШ₇₅ у пацієнтів з переважно дистальною обструкцією бронхів відмічений тільки при застосуванні ГЛК-2, тоді як у хворих з поєднаною бронхіальною обструкцією - тільки при застосуванні ГЛК-3.
У хворих з 1-м, 2-м, 3-м типом реактивності бронхів найбільш виражена позитивна динаміка відмічена при застосуванні ГЛК-3. У хворих з 4-м типом реактивності бронхів достовірного приросту показників ФЗД після проведеного курсу лікування не виявлено, незалежно від застосованого ГЛК. Однак, у хворих з 4-м типом реактивності бронхів в кінці відновлювального лікування, особливо після ГЛК-1 та ГЛК-2, у 45% випадків спостерігалось відновлення чутливості бронхів до дії бронхолітиків. Причому у 10% випадків з’являвся достовірний приріст ОФВ₁, як на дію в₂-агоніста, так і холінолітика. У 15% обстежених відновлювався 2-й тип реактивності бронхів, а в 20% випадків – 3-й тип. Це дає можливість проводити адекватну бронхолітичну терапію і покращити якість життя хворих.
Найбільший позитивний вплив на стан імунної системи та рівень гістаміну у хворих на БА, незалежно від відсутності або наявності порушень ФЗД, справляє ГЛК-2, при застосуванні якого спостерігається достовірне зниження загальних ІгЕ-антитіл з 11,8±2,6 ум.од. до 2,6±0,4 ум.од. на тлі підвищення титру комплементу від 31,3±1,7 ум.од. до 40,3±1,6 ум.од. та тенденції до покращення більшості інших показників, тоді як при застосуванні інших ГЛК відмічена лише тенденція до позитивної динаміки імунологічних показників.
Рівень гістаміну у хворих на БА без порушень ФЗД та з помірними порушеннями вентиляції під впливом ГЛК-2 нормалізувався, а у пацієнтів зі значними порушеннями ФЗД достовірно знижувався, проте залишався вищим за норму. Найбільш виражена позитивна динаміка рівню гістаміну у всіх групах хворих спостерігалась при ГЛК-1 та ГЛК-2.
Курс ГАТ веде до позитивної динаміки рівню кортизолу практично у всіх групах хворих з певними особливостями залежно від його вихідного ранкового рівню та застосованого ГЛК. Частота достовірних змін при різних за характером порушеннях вентиляції легень найбільша після курсу лікування з використанням ГЛК-1 і ГЛК-2. Ефективність ГЛК-4 відмічалась лише при значних порушеннях вентиляції.
Використання ГЛК-1 приводить також до зниження частоти виявлення гіпертиреоїдних станів у хворих на БА при всіх ступенях порушень ФЗД. Застосування ГЛК-2 і ГЛК-3 веде до часткового відновлення функціональної активності щитоподібної залози. Під впливом ГЛК-4 у хворих на БА відсоток частоти позитивних змін балансу тиреоїдних гормонів при всіх ступенях порушень ФЗД є найменшим.
Отже, хворим без порушень ФЗД і з помірними порушеннями більш доцільно призначати ГЛК-2 і ГЛК-3; хворим із значними порушеннями вентиляції більш доцільно призначати ГЛК-3. При переважно дистальній обструкції бронхів найбільш ефективне призначення ГЛК-2, тоді як при поєднаній бронхообструкції – ГЛК-3.
Таким чином, ефективність ГАТ і вибір оптимального режиму в лікуванні хворих на БА залежить від функціонального стану бронхо-легеневої системи, перш за все, від ступеню порушень ФЗД та рівню обструкції бронхів і в меншій мірі - від типу реактивності бронхів, а диференційоване призначення різних режимів ГАТ в залежності від особливостей бронхообструкції підвищує ефективність лікування.
На третьому етапі виконання дисертаційної роботи для вивчення особливостей впливу природної катастрофи (повені) на перебіг БА проведені комплексні клініко-функціональні та лабораторні дослідження у хворих, які постраждали внаслідок осіннього 1998 року, паводку на Закарпатті. Залежно від переважаючого чинника паводку виділено 4 групи хворих: група А - різке переохолодження та стрес, група Б - помірне переохолодження та стрес, група В - тільки стрес, група Г – переохолодження та стрес внаслідок професійної діяльності.
Встановлено, що у хворих на БА поєднання різкого чи помірного переохолодження і стресу під час паводку справляє більш виразний негативний вплив на перебіг захворювання, показники ФЗД, імунного гомеостазу, функцію кори наднирників та щитоподібної залози, ніж лише психо-емоційний стрес. У хворих, які зазнали переохолодження (групи А і Б), виникнення гострих респіраторних захворювань і загострення БА спостерігалось раніше - протягом 1-2-х тижнів після повені, тоді як у хворих груп В і Г виникнення гострих респіраторних захворювань і загострення БА відмічалось пізніше - протягом 1-2-х місяців після повені, при зниженні напруженості стресової ситуації.
Вплив чинників паводку негативно відобразився і на важкості перебігу захворювання у постраждалих пацієнтів. У всіх пацієнтів групи Г, 81,8% хворих групи А та 55,5% обстежених групи Б перебіг БА після повені став важчим, ніж до неї, тоді як в групі В більшість хворих (75%) не відмічали змін у перебігу БА після паводку. Напади ядухи середньої важкості реєструвались у 54,5% хворих групи А, 68,1% обстежених групи Б та 66,7% випадків групи Г, в той час як у групі В – тільки у 39,3% пацієнтів.
У більшості хворих всіх груп зареєстровані значні та різкі порушення бронхіальної прохідності незалежно від впливу головних чинників паводку. Більшість хворих (у групі В всі хворі) мали 1 тип реактивності, а 2-й тип спостерігався лише у хворих групи Б, тоді як 4 тип реакції, найбільш несприятливий у прогностичному плані, спостерігався переважно (36,4%) у хворих групи А.
У хворих на БА, які постраждали від повені, виявлені порушення глюкокортикоїдного та тиреоїдного забезпечення організму. Найбільший відсоток пригнічення секреторної функції кори наднирників відмічено у хворих групи А (54,5%) і тільки у 27,3% випадків вона була в межах норми, а у інших спостерігались підвищені концентрації гормону. Зниження секреції кортизолу відмічено лише у 22,7% хворих групи Б (кортизол на рівні 260 нмоль/л), ще 22,7% обстежених цієї групи мали підвищений рівень кортизолу в крові (601,7±61,6 нмоль/л). Водночас, у 68,7% пацієнтів групи В зафіксована нормальна активність кори наднирників (в середньому 358±19,6 нмоль/л).
При середньо-важкій персистуючій БА у хворих групи А в 72,7% випадків зареєстровано пригнічення функціональної активності щитоподібної залози з падінням інтенсивності утворення тиреоїдних гормонів. Більш, ніж у половини хворих групи Б (68,2%) зареєстрована гіперпродукція тиреоїдних гормонів, тоді як у подібної кількості пацієнтів групи В до лікування спостерігалась нормосекреція Т₃ і Т₄.
Екологічна катастрофа сприяла розладу механізмів імунного захисту організму хворих на БА. У переважної кількості хворих виявлялось зниження титру комплементу та вмісту Т - лімфоцитів а також значно підвищена функціональна активність нейтрофілів в НСТ-тесті. Найбільш виражене зниження імунологічної резистентності організму встановлено при середньо-важкій персистуючій БА у хворих груп А і Б.
Застосування ГАТ в комплексній терапії (в поєднанні з медикаментозним лікуванням) хворих на БА, які постраждали внаслідок паводку, дало можливість стабілізувати та покращити стан хворих, чого не вдавалось досягнути тільки медикаментозними заходами в умовах попереднього амбулаторного та стаціонарного лікування. Однак ефективність лікування залежала від характеру головних чинників повені. Напади ядухи зникли у 45,4% хворих групи Б і 53,5% групи В, тоді як в групах А і Г – тільки у 27,3% і 33,3% відповідно. Найбільш виражена позитивна динаміка показників ФЗД також відмічалась у групах Б (достовірний ріст практично всіх швидкісних показників) і В (достовірний приріст ФЖЄЛ, ОФВ₁, ПОШ_вид), тоді як у пацієнтів груп А і Г достовірного покращення показників ФЗД не зафіксовано.
ГАТ сприяла корекції імунологічних і гормональних порушень у хворих усіх груп. Спостерігалися: нормалізація рівню загального IгE, титру аутоантитіл до тканини наднирників та тенденція до зниження титру аутоантитіл до судин серця поряд з підвищенням вмісту Т- лімфоцитів та фагоцитарної активності нейтрофілів. Курс ГАТ у всіх групах привів до зрушень в бік нормалізації глюкокортикоїдного забезпечення організму, а також сприяв збільшенню частоти позитивної динаміки секреції тиреоїдних гормонів у хворих незалежно від ступеня важкості захворювання, особливо у хворих груп Б та В і, частково, у хворих групи А.
Щоб оцінити, як впливає термін, що пройшов після паводку, на ефективність відновлювального лікування із застосуванням ГАТ, пацієнтів було розподілено на 5 груп згідно строку поступлення на стаціонарне лікування після паводку: 1-а - хворі, які поступили на лікування в строк до 1 місяця; 2-а - через 2-4 місяці; 3-я - через 5-7 місяців; 4-а - від 8 місяців до 1 року; 5-а - через рік і більше. Після курсу ГАТ переважна більшість хворих 2-ї (73%) і 3-ї груп (75%) не мала нападів ядухи. У хворих 1-ї групи напади БА в кінці лікування не реєструвались у 53% випадків, тоді як у 4-й та 5-й групах - тільки 29% та 33% обстежених. У хворих 1-ої і 5-ої груп достовірних позитивних змін показників ФЗД після лікування не спостерігалось, в той час як у 2-ій і 4-ій групах достовірно зросли всі інтегральні показники, а за рядом швидкісних показників спостерігається тенденція до змін. В 3-ій групі достовірно зросла лише ФЖЄЛ і відмічена тенденція до підвищення інших показників. Найкраща позитивна динаміка імунологічних показників (достовірне зниження рівня загальних ІгЕ-антитіл, ЦІК, протилегеневих АТ і аутоантитіл до наднирників і судин серця) відмічена у пацієнтів 2-ої і 3-ої груп, тоді як в інших групах позитивна динаміка імунологічних показників була недостовірною.
Протягом року після курсу ГАТ у хворих на БА всіх груп відмічено зниження частоти амбулаторного і стаціонарного лікування, достовірне зниження кількості днів непрацездатності. Тривалість ремісії склала в різних групах від 5,6 до 5,8 місяців. Отже, курс комплексного відновлювального лікування із застосуванням ГАТ і медикаментозних засобів, дозволяє суттєво стабілізувати та покращити перебіг захворювання у більшості потерпілих внаслідок паводку хворих на БА. Найкращі результати лікування отримані у хворих, які зазнали лише впливу стресового фактору; дещо меншою була ефективність лікування пацієнтів у групі з помірним тривалим переохолодженням та стресом; найважче піддавались лікуванню пацієнти з різким переохолодженням і стресом та особи з переохолодженням і стресом, пов’язаним з професійною діяльністю. Встановлено, що найбільша ефективність лікування спостерігається в строки від 2-х до 4-х місяців після паводку, тоді як пізнє звертання за допомогою знижує її ефективність.
Таким чином, ефективність використання ЛФЧ у відновлюваному лікуванні хворих на БА можна підвищити шляхом їх диференційованого призначення з урахуванням особливостей формування бронхіальної обструкції і реактивності бронхів. Використання патогенетично обґрунтованого підходу до диференційованого призначення ЛФЧ у відновлювальному лікуванні хворих на БА в залежності від особливостей бронхіальної прохідності, що був розроблений на основі результатів вивчення реактивності (в тому числі і хронореактивності) бронхів у взаємозв’язку з клінічними проявами захворювання, функціональним і хроноритмологічним станом імунної та ендокринної систем, дозволяє досягнути більш вираженого і стійкого терапевтичного ефекту.
Дослідження ефективності СТ і ГАТ, проведені з урахуванням запропонованого підходу дозволили переглянути методологію призначення даних ЛФЧ у хворих на БА та розробити концепцію їх застосування у відновлювальному лікуванні хворих на БА, що предбачає врахування основних компонентів лікувального впливу СТ. ГАТ, на відміну від СТ, справляє в основному місцевий сануючий вплив, що і визначає особливості організації лікувального процесу з її використанням у системі відновлювального лікування хворих на БА/
Використання запропонованого підходу і концепції лікувального впливу СТ та ГАТ дозволили розробити нові ефективні лікувальні технології застосування данних ЛФЧ в відновлювальному лікуванні хворих на БА, які відрізняються за інтенсивністю спелео- чи галоаерозольного навантаження, тривалістю курсу лікування, а також визначити покази до їх диференційованого призначення.

ВИСНОВКИ
В дисертації наведене вирішення наукового завдання з обґрунтування і розробки нового патогенетичного і хронобіологічного підходу до диференційованого призначення удосконалених методик спелео- та галоаерозольтерапії у відновлювальному лікуванні хворих на БА з урахуванням особливостей бронхіальної обструкції та реактивності бронхів, використання якого дозволяє суттєво підвищити ефективність відновлювального лікування даного контингенту хворих.
1. Доведено, що ефективність використання лікувальних фізичних чинників (спелеотерапії і галоаерозольтерапії) у відновлювальному лікуванні хворих на БА суттєво залежить від особливостей бронхіальної прохідності: відсутності або ступеню порушень вентиляції, переважання дистальної або поєднаної обструкції бронхів та типу реактивності бронхів. Диференційоване призначення лікувальних фізичних чинників з урахуванням особливостей бронхіальної обструкції дозволяє досягти більш вираженого і стійкого терапевтичного ефекту.
2. Встановлено, що стан функції зовнішнього дихання у хворих на середньо-важку персистуючу БА, на відміну від пацієнтів з легкою персистуючою та інтермітуючою БА суттєво залежить від давності захворювання. У пацієнтів з тривалістю захворювання більше 3 років відмічається достовірне зниження показників вентиляції (ЖЄЛ – 77,1±2,0%; СОШ_25-75 – 53,3±3,0%; СОШ_75-85 - 45,1±2,7%) порівняно з хворими з давністю БА до 3 років (ЖЄЛ – 88,6±1,7%; СОШ_25-75 – 61,7±2,3%; СОШ_75-85 - 52,4±2,4%), що свідчить про швидке прогресування патологічних змін в бронхо-легеневій системі при більш важкому перебігу БА.
3. Доведено, що у хворих на БА інтенсивність основних клінічних проявів захворювання асоціюється не тільки зі значним ступенем порушень ФЗД, а і з поєднаною обструкцією бронхів, 3-м та 4-м типами реактивності бронхів та порушеннями циркадної ритміки функції зовнішнього дихання (відсутність добових коливань ОФВ₁ або його батифаза опівдні та о 18.00год.).
4. У хворих на БА встановлена пряма залежність між типами циркадних ритмів прохідності бронхів і добовими коливаннями імунологічних показників, рівню гістаміну у крові та функціонального стану наднирників. Порушення нормальної біоритміки зовнішнього дихання асоціюються як з монотонними добовими коливаннями, так зі зміщенням часу акрофаз і батифаз імунологічних показників та гістаміну, а також змінами добової ритміки базальної секреції кортизолу.
5. Використання створеного програмно-апаратного комплексу для визначення параметрів галоаерозольних лікувальних середовищ та їх моніторингу дозволяє стандартизувати курсове призначення спелеотерапії та галоаерозольтерапії і створювати нові лікувальні середовища із заданими параметрами галоаерозольного впливу, що істотно розширює можливості застосування даних лікувальних фізичних чинників у відновлювальному лікуванні хворих на БА.
6. Результати вперше проведених досліджень змін парогазової фази повітря, концентрації та дисперсності аерозолю в природних і штучних аерозольних середовищах кам’яної солі дозволяють диференційовано призначати галоаерозольтерапію для цілеспрямованого впливу на різні відділи респіраторного тракту залежно від рівню переважного ураження бронхіального дерева.
7. Вперше встановлено, що під впливом спелеотерапії в денний і, особливо, у нічний час проходить певна корекція циркадних ритмів вентиляції легень, імунного і ендокринного гомеостазу з наближенням їх до біоритмів здорових людей, а ефективність спелеотерапії у хворих на БА у значній мірі визначається гармонізацією циркадних ритмів функції зовнішнього дихання. Середній процент зникнення клінічних ознак БА у пацієнтів з нормалізацією циркадних ритмів ФЗД склав 70,3±3,1%, тоді як у хворих, у яких її не відбулось – лише 58,1±2,9%.
8. Порівняльний аналіз ефективності різних за тривалістю курсів денної спелеотерапії та лікувальних комплексів, що включають різні комбінації денних і нічних сеансів довів, що у хворих на БА без порушень ФЗД найбільш ефективним є призначення денної СТ (23-25 сеансів загальною тривалістю 115-125 годин), тоді як призначення комбінованої СТ (8-10 денних і 12-14 нічних сеансів, загальною тривалістю 184-218 годин) доцільне у пацієнтів з порушеннями ФЗД, особливо при поєднаній бронхіальній обструкції.
9. При порівняльному аналізі ефективності лікувальних комплексів галоаерозольтерапії з різним курсовим і процедурним галоаерозольним навантаженням залежно від ступеню та особливостей формування бронхіальної обструкції встановлено, що у хворих на БА диференційоване призначення скорочених курсів ГАТ (15-16 сеансів) не зменшує ефективності лікування, а в певних ситуаціях навіть підвищує її. У хворих без порушень ФЗД найбільш ефективним є використання ГЛК-2 та ГЛК-3, у пацієнтів з помірними порушеннями вентиляції і переважно дистальною обструкцією бронхів доцільно призначати ГЛК-2 зі звичайним галоаерозольним навантаженням. При значних порушеннях ФЗД і поєднаній бронхіальній обструкції оптимальним є призначення скороченого ГЛК-3 з підвищеним галоаерозольним впливом.
10. Доведено, що надання медичної допомоги хворим на БА, що постраждали від повені визначається характером та вираженістю впливу головних несприятливих чинників природної катастрофи (переохолодження та стрес). Встановлено, що у хворих на БА поєднання різкого чи помірного переохолодження і стресу під час паводку справляє більш виразний негативний вплив на перебіг захворювання, показники функції зовнішнього дихання та імунного гомеостазу, порушення функції кори наднирників і щитоподібної залози, ніж лише психоемоційний стрес.
11. Використання галоаерозольтерапії в комплексному лікуванні хворих на БА, що постраждали внаслідок паводку сприяє стабілізації перебігу захворювання у більшості пацієнтів, чого не вдається досягнути звичним застосуванням медикаментозної терапії. Встановлено, що оптимальними строками для проведення відновлювального лікування у хворих на персистуючу БА після впливу паводку є 2-4 місяці. Доведено доцільність проведення повторних курсів відновлювального лікування у даного контингенту пацієнтів через 5-6 місяців.
12. Розроблена концепція застосування спелеотерапії і галоаерозольтерапії у відновлювальному лікуванні хворих на БА, що базується на урахуванні основних компонентів механізму терапевтичного впливу СТ та механізмі лікувальної дії ГАТ, дозволила створити нові ефективні диференційовані лікувальні технології використання СТ та ГАТ, які відрізняються за величиною спелео- чи галоаерозольного впливу та тривалістю курсу лікування, підвищують ефективність відновлювального лікування хворих на БА і покращують якість життя пацієнтів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. При використанні спелеотерапії і галоаерозольтерапії у відновлювальному лікуванні хворих на БА, з метою моніторингу концентрації і дисперсності лікувального середовища та дозування галоаерозольного навантаження, рекомендовано використання програмно-апаратного комплексу оптичного контролю, що дозволяє стандартизувати курсове призначення даних методів лікування, створювати нові лікувальні середовища із заданими параметрами та керувати інтенсивністю галоаерозольного впливу.
2. Хворим на БА без порушень ФЗД рекомендовано призначення денної СТ (23-25 сеансів загальною тривалістю 115-123 годин) або скороченого курсу ГАТ (15-16 сеансів) зі звичайним галоаерозольним навантаженням (один сеанс в день тривалістю 60 хвилин).
3. У хворих на БА з незначними і помірними порушеннями ФЗД та переважно дистальною обструкцією найбільш оптимальним є призначення комбінованої СТ (8-10 денних та 12-14 нічних сеансів тривалістю 184-218 годин) або ж скорочених курсів ГАТ (15-16 сеансів) зі звичайним (один сеанс в день тривалістю 60 хвилин) чи підвищеним галоаерозольним впливом (послідовно два сеанси по 30 хвилин без перерви).
4. У хворих на БА з вираженими та значними порушеннями ФЗД при наявності генералізованої бронхіальної обструкції доцільним є призначення комбінованої спелеотерапії (8-10 денних і 12-14 нічних спелеосеансів, загальною тривалістю 184-218 годин) або ж скорочених курсів ГАТ 15-16 сеансів із підвищеним галоаерозольним навантаженням (послідовне перебування в двох свіженапилених камерах по 30 хвилин без перерви).
5. У хворих на БА, потерпілих в результаті природної катастрофи (паводку), відновлювальне лікування з використанням ГАТ (24-25 сеансів, тривалістю 60 хвилин кожен) рекомендується проводити через 2-4 місяці після катастрофи, призначення якого, на відміну від використання тільки медикаментозної терапії, сприяє швидкому досягненню контролю за перебігом захворювання у більшості пацієнтів. Повторні курси відновлювального лікування в даних хворих найбільш доцільно проводити через 5-6 місяців.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
МОНОГРАФІЯ
1. Торохтин М.Д., Чонка Я.В., Лемко И.С. Спелеотерапия заболеваний органов дыхания в условиях микроклимата соляных шахт. - Ужгород: ”Закарпаття”, 1998. - 287c.
(Автором проведено аналіз клінічної ефективності лікування хворих на бронхіальну астму в умовах мікроклімату соляних шахт).
СТАТТІ У ФАХОВИХ ВИДАННЯХ ВАК УКРАЇНИ
2. Лемко О.И., Казанкевич В.П., Лемко И.С. Некоторые аспекты иммунокоррегирующего воздействия спелеотерапии // Курортология и физиотерапия. – К.: Здоров’я, 1991. – С.77-80.
(Дисертантом особисто проведений відбір хворих, їх розподіл на групи).
3. Механізми впливу спелеотерапії на функцію дихання через анаболічний відділ ендокринної системи / Т.О. Задорожна, І.С. Лемко, М.Л. Габор, В.М. Горбачов // Науковий вісник Ужгородського університету. – Серія Медицина. – Ужгород, 1995. – Вип.2. – С.148-152.
(Дисертантом сформульована основна ідея дослідження, проведене загально-клінічне обстеження хворих).
4. Залежність ефективності комплексного лікування хронічних бронхітів та бронхіальної астми від складу чинників штучного мікроклімату / М.Д. Торохтін, І.С. Лемко, Т.М. Медведєва та ін. // Науковий вісник Ужгородського університету. – Серія Медицина. – 1996. – Вип.3. – С.271-273.