Реферат Препараты гормонов коры надпочечников
Работа добавлена на сайт bukvasha.net: 2015-10-28Поможем написать учебную работу
Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
от 25%
договор
20.6. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ (КОРТИКОСТЕРОИДЫ)
Кора надпочечников продуцирует более 40 стероидов. Многие из них играют важную биологическую роль. Ряд кортикостероидов жизненно необходим (гидрокортизон, кортикостерон, альдостерон). Обычно кортикостероиды подразделяют на 3 группы.
1. Глюкокортикоиды Гидрокортизон
11-Дегидрокортикостерон Кортикостерон
2. Минералокортикоиды Альдостерон
11-Дезоксикортикостерон
11 -Дезокси- 17-оксикортикостерон
3. Половые гормоны Андростерон Андростендион Эстрон Прогестерон
Кортикостероиды синтезируются из холестерина. Биосинтез и выделение глю-кокортикоидов контролируются в основном АКТГ передней доли гипофиза (по принципу отрицательной обратной связи). Продукция минералокортикоидов зависит от общего объема экстраиеллюлярной жидкости и содержания в плазме ионов натрия и калия. Важную роль играет также система ренин—ангиотензин. АКТГ имеет меньшее значение.
Большая часть кортикостероидов подвергается химическим превращениям в печени, где они образуют конъюгаты с остатками глюкуроновой и серной кислот. Выделяются с мочой.
Половые гормоны представлены в специальном разделе; здесь рассматриваются только глюко- и минералокортикоиды (табл. 20.7).
Таблица 20.7. Основные гормоны коры надпочечников, их препараты и синтетические аналоги
Кортикостероиды | Гормоны | Препараты |
Глюкокортикоиды | Гидрокортизон Кортикостерон | Препараты естественных гормонов и их эфиров Гидрокортизон Гидрокортизона ацетат Синтетические препараты Преднизолон Дексаметазон Триамцинолон Синафлан (флуоцинолона ацетонид) Флуметазона пивалат Беклометазон |
Минералокортикоиды | Альдостерон 11-Дезоксикортико- стерон | Дезоксикортикостерона ацетат Дезоксикортикостерона триметилацетат |
20.6.1. ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
Действуют глюкокортикоиды внутриклеточно. Они взаимодействуют со специфическими рецепторами в цитоплазме клеток. При этом рецептор «активируется», что приводит к его конформационным изменениям. Образовавшийся комплекс «стероид+рецептор» проникает в ядро клетки и, связываясь с Д Н К, регулирует транскрипцию определенных генов. Это стимулирует образование специфических иРНК, которые влияют на синтез белков и ферментов.
Глюкокортикоиды (гидрокортизон и др.) оказывают выраженное и многообразное влияние на обмен веществ. Со стороны углеводного обмена это проявляется повышением содержания сахара в крови, что связано с более интенсивным гликонеогенезом в печени. Возможна глюкозурия.
Утилизация аминокислот для гликонеогенеза приводит к угнетению синтеза белка при сохраненном или несколько ускоренном его катаболизме (возникает отрицательный азотистый баланс). Это является одной из причин задержки регенеративных процессов (кроме того, подавляются клеточная пролиферация и фиб-робластическая функция). У детей нарушается формирование тканей (в том числе костной), замедляется рост.
Влияние на жировой обмен проявляется перераспределением жира. При систематическом применении глюкокортикоидов значительные количества жира накапливаются на лице (лунообразное лино), дорсальной части шеи, плечах.
Типичны изменения водно-солевого обмена. Глюкокортикоиды обладают ми-нералокортикоидной активностью: задерживают в организме ионы натрия (увеличивается их реабсорбция в почечных канальцах) и повышают выделение (секрецию) ионов калия. В связи с задержкой ионов натрия возрастают объем плазмы, гидрофиль-ность тканей, повышается артериальное давление. Больше выводится ионов кальция (особенно при повышенном содержании его в организме). Возможен остеопороз.
Глюкокортикоиды оказывают противовоспалительное и иммунодепрессивное действие (см. главы 26 и 27).
Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов связан с их влиянием на образование медиаторов воспаления, на сосудистый компонент, а также на клетки, участвующие в воспалении. Под влиянием глюкокортикоидов суживаются мелкие сосуды и уменьшается экссудация жидкости. Сокращается накопление в зоне воспаления лейкоцитов, снижается активность макрофагов и фибробластов. Уменьшается продукция простаноидов, лейкотриенов и фактора, активирующего тромбоциты (ФАТ). Последнее обусловлено ингибированием фосфолипазы А2. В данном случае стероиды действуют опосредованно. Они индуцируют биосинтез в лейкоцитах специальных белков липокортинов (синоним: аннексины), которые и ингибируют указанный фермент. Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают экспрессию индуцированной циклооксигеназы (ЦОГ-2).
Иммунодепрессивный эффект глюкокортикоидов связан с подавлением активности Т- и В-лимфоцитов, уменьшением продукции ряда интерлейкинов и других цитокинов, а также содержания комплемента в плазме крови, снижением уровня циркулирующих лимфоцитов и макрофагов, а также с угнетаюшим влиянием на фактор, ингибирующий миграцию (МИФ).
При применении препаратов глюкокортикоидов изменяется кроветворение. Характерно уменьшение в крови количества эозинофилов и лимфоцитов. Одновременно возрастает содержание эритроцитов, ретикулоцитов и нейтрофилов. Глюкокортикоиды оказывают угнетающее влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (по принципу отрицательной обратной связи) и вследствие этого уменьшают продукцию АКТГ. Развивающаяся при этом недостаточность коры надпочечников особенно ярко проявляется при резкой отмене приема глюкокортикоидов.
Могут возникать нарушения высшей нервной деятельности. Проявляется это эйфорией, психомоторным возбуждением, психическими реакциями.
В качестве лекарственного средства используют естественный гидрокортизон или его эфиры (ацетат, сукцинат). Применяют препараты гидрокортизона парентерально и местно в мазях; внутрь и внутримышечно назначают редко. При недостаточности надпочечников и при других экстренных показаниях следует внутривенно вводить водорастворимый препарат гидрокортизона гемисукци-нат (сополкорт).
Другие глюкокортикоиды, применяемые в медицинской практике, представляют собой аналоги и производные естественных гормонов. По фармакологическим свойствам они сходны с гидрокортизоном. Отличаются от последнего соотношением противовоспалительной и минералокортикоидной активности, а некоторые препараты (синафлан, флуметазона пивалат) — низкой всасываемостью при накожном применении.
Преднизолон (дегидрированный аналог гидрокортизона) по противовоспалительной активности превосходит гидрокортизон в 3—4 раза; в несколько меньшей степени, чем гидрокортизон, задерживает в организме ионы натрия. Для внутривенного введения используют водорастворимый преднизолона гемисукцинат.
Выпускается также производное преднизолона метилпреднизолон (мети-пред). Минералокортикоидная активность выражена у него в небольшой степени. Имеются препараты метилпреднизолона пролонгированного действия.
Метилпреднизолона ацепонат (адвантан) используется местно в виде мазей, крема, эмульсии. Он легко проникает через роговой слой кожи. Обладает выраженной противовоспалительной и противоаллергической активностью, значительно превосходящей таковую преднизолона. Применяется 1 раз в сутки.
Системные эффекты препарата незначительны, так как с кожной поверхности всасывается менее 1%. Кроме того, он быстро инактивируется в печени.
Атрофии кожи практически не вызывает или она минимальна, чем существенно отличается от фторсодержащих глюкокортикоидов.
Более благоприятны соотношения между противовоспалительной и минералокортикоидной активностью у фторсодержащих производных преднизолона -дексаметазона и триамцинолона. Дексаметазон (дексазон) как противовоспалительное средство примерно в 30 раз активнее гидрокортизона, при этом влияние на водно-солевой обмен минимальное. Имеется водорастворимый препарат дексаметазона для внутривенного и внутримышечного введения (дексамета-зон-21 -фосфата натриевая соль). Сходным с дексаметазоном препаратом является бетаметазон.
Триамцинолон (полкортолон) как противовоспалительное средство активнее гидрокортизона примерно в 5 раз. На выведение ионов натрия, хлора, калия и воды практически не влияет. Однако триамцинолон может вызывать другие побочные эффекты: атрофию мышц, потерю аппетита, депрессивные состояния.
Прямым показанием к применению препаратов глюкокортикоидов является острая и хроническая недостаточность надпочечников. Однако наиболее широко их используют в качестве противовоспалительных и противоаллергических средств. Благодаря этим свойствам глюкокортикоиды с успехом применяют при коллагенозах, ревматизме, воспалительных заболеваниях кожи (экзема и др.), аллергических состояниях (например, при бронхиальной астме, сенной лихорадке), некоторых заболеваниях глаз (ириты, кератиты). Их назначают также при лечении острых лейкозов. Нередко в медицинской практике глюкокортикоиды используют при шоке. Иммунодепрессивное действие может быть полезным для подавления иммунных реакций при пересадке органов и тканей.
Глюкокортикоиды широко используют при различных кожных заболеваниях с выраженным воспалительным компонентом. Однако большинство отмеченных препаратов всасываются при накожном нанесении и, оказывая резорбтивное действие, вызывают нежелательные побочные эффекты. В связи с этим возникла необходимость в препаратах, плохо всасывающихся при местном применении. Такие глюкокортикоиды были синтезированы. Это производные преднизолона, содержащие в своей молекуле по 2 атома фтора, — синафлан (флуоцинолона аце-тонид) и флуметазона пивалат. Они обладают высокой противовоспалительной, противоаллергической и противозудной активностью. Применяют их только местно в мазях1, кремах. Они очень мало всасываются через кожу и практически не оказывают резорбтивного действия. Следует, однако, учитывать, что, помимо терапевтического эффекта, такие препараты снижают сопротивляемость кожи и слизистых оболочек и могут быть причиной суперинфекции. Поэтому считают рациональным сочетать их с противомикробными средствами, например с нео-мииином (мази «Синалар-Н», «Локакортен-Н»).
Для местного применения рекомендован глюкокортикоидный препарат бу-десонид (апулеин), выпускаемый в виде мази и крема. Всасывание активного вещества из мази происходит медленнее, чем из крема. В связи с этим местный противовоспалительный эффект сохраняется более продолжительно при использовании препарата на вазелиновой основе. Будесонид применяется также в виде порошка для ингаляций (бенакорт).
К препаратам глюкокортикоидов, которые практически не оказывают системного действия, относится также беклометазона дипропионат2, применяющийся в виде ингаляций главным образом при бронхиальной астме и вазомоторном рините (поллинозе). Для ингаляций предназначен также глюкокортикоид флу-тиказона пропионат (фликсотид), практически не оказывающий системного действия (биодоступность при ингаляционном пути введения около 1%). Выпускается в виде аэрозоли или мелкодисперсной пудры в ингаляторах с дозирующим устройством. Применяют при бронхиальной астме. Назначают 2 раза в день1.
Побочные эффекты, как правило, являются проявлением основных свойств глюкокортикоидов, но степень их превышает физиологические нормы. Так, наличие минералокортикоидной активности, приводящее к нарушению электролитного баланса, может быть причиной задержки в тканях избыточных количеств воды, развития отеков, повышения артериального давления. Возможны значительное увеличение содержания сахара в крови, нарушение распределения жира. Замедляется процесс регенерации, возможны изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, остеопороз. Снижается сопротивляемость к инфекциям. Отмечены психические расстройства, нарушения менструального цикла и другие нежелательные эффекты.
Известны и антагонисты глюкокортикоидов. Одни препараты ингибируют их синтез (метирапон, митотан), другие — блокируют рецепторы глюкокортикоидов (мифепристон, ранее известный как антагонист гестагенов). Их используют иногда при синдроме Кушинга2, а также для исследования продукции кортико-тропина (метирапон). Митотан, являющийся токсичным препаратом, назначают только при неоперабельной опухоли коры надпочечников.
20.6.2. МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ
Естественными минералокортикоидами являются альдостерон и 11-дезокси-кортикостерон. Основной минералокортикоид альдостерон по влиянию на обмен электролитов превосходит 11-дезоксикортикостерон в 20—30 раз. Альдостерон аналогично глюкокортикоидам связывается с рецепторами, которые локализуются внутриклеточно. Главным проявлением физиологической активности минералокортикоидов является влияние на водно-солевой обмен. Воздействуя на дистальные отделы нефрона, минералокортикоиды повышают обратное всасывание ионов натрия и изоосмотических количеств воды. Одновременно повышается секреция ионов калия (см. главу 16).
Углеводный обмен минералокортикоиды изменяют незначительно. Противовоспалительные и противоаллергические свойства у них отсутствуют.
Первоначально с лечебной целью был рекомендован дезоксикортико-стерона ацетат (дезоксикортона ацетат), так как альдостерон малодоступен. В основном дезоксикортикостерон вводят внутримышечно или имплантируют подкожно в виде таблеток. Более продолжительным эффектом обладает дезок-сикортикостерона триметилацетат. В настоящее время в качестве препарата с минералокортикоидной активностью используется в основном фторгидрокор-тизона ацетат (флуорокортизон, флоринеф). Он оказывает также выраженное противовоспалительное действие. Вводится внутрь.
Применяют минералокортикоиды при хронической недостаточности коры надпочечников (в том числе при болезни Аддисона). Кроме того, их используют при миастении, адинамии, так как они повышают тонус и работоспособность мышц.
Побочные эффекты связаны с чрезмерной задержкой в организме ионов натрия и воды. Появляются отеки, пастозность тканей, асцит'. Повышается артериальное давление. В тяжелых случаях может развиваться левожелудочковая недостаточность с отеком легких.
Существуют антагонисты минералокортикоидов. Некоторые нарушают их синтез (например, метирапон), однако действуют неизбирательно и одновременно угнетают синтез глюкокортикоидов. Вместе с тем имеются антагонисты, блокирующие специфические рецепторы и избирательно устраняющие эффекты минералокортикоидов на почечные канальцы. К таким антагонистам относится с п и-ронолактон, используемый в качестве диуретика (см. главу 16).
Препараты
Название | Средняя терапевтическая доза1 для взрослых; путь введения | Форма выпуска |
Препараты глюкокортикоидов | ||
Гидрокортизон — Hydrocortisonum | Внутрь 0,005 и 0,03 г; наружно 1—2,5% мазь; внутривенно и внутримышечно 0,05 и 0,3 г | Ампулы по 0,025 и 0,1 г препарата; таблетки по 0,005; 0,01 и 0,02 г; 1 % и 2,5% мазь в тубах по 5 и 20 г |
Преднизолон -Prednisolonum | Внутрь 0,005—0,01 г; наружно 0,5% мазь | Таблетки по 0,001 и 0,005 г; 0,5% мазь в тубах по 10 и 20 г |
Преднизолона геми-сукцинат — Prednisoloni hemisuccinas | Внутривенно и внутримышечно 0,05-0,2 г | Ампулы по 0,025 г препарата (растворяют перед употреблением) |
Дексаметазон — Dexamethasonum | Внутрь 0,0005-0,001 г | Таблетки по 0,0005 г |
Триамцинолон — Triamcinolonum | Внутрь 0,002-0,004 г | Таблетки по 0,004 г |
Синафлан — Synaflanum | Наружно 0,025% мазь | 0,025% мазь в тубах по 10 и 15 г |
Флуметазона пивалат — Flumethasoni pivalas | Наружно 0,02% мазь | 0,02% мазь в тубах по 15 г |
Беклометазона дипро-пионат — Beclometasoni dipropionas | Ингаляционно 0,00005-0,0001 г | В аэрозольной упаковке для ингаляций (по 0,00005 г в одной дозе) |
Препараты минералокортикоидов | ||
Дезоксикортикостерона ацетат —Desoxycor-licosieroni acetas | Внутримышечно и сублингваль-но 0,005 г | Ампулы по 1 мл 0,5% раствора в масле; таблетки по 0,005 г (для сублингвального применения) |
Дезокси корти костеро-на триметилацетат — Desoxycorticosteroni tri-meihylacetas | Внутримышечно 0,025 г 1 раз в 2 нед | Ампулы по 1 мл 2,5% суспензии |
1 Дозы варьируют в зависимости от характера и течения заболевания, возраста и т.д.
1 Накопление жидкости в полости брюшины. От греч. askos — мех для хранения жидкости.
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Воспаление является универсальной реакцией организма на воздействие разнообразных экзогенных и эндогенных повреждающих факторов, к которым относятся возбудители бактериальных, вирусных и паразитарных инфекций, а также аллергены, физические и химические стимулы. Они вызывают как местные, так и общие (генерализованные) реакции. Воспалительные реакции, возникающие при многих формах патологии инфекционной и неинфекционной природы, могут быть чрезмерно выраженными, что приводит к нарушению функции органов и тканей. Отсюда ясно, что, помимо этиотропной терапии (если она возможна), рациональное подавление процесса воспаления имеет большое практическое значение. В настоящее время противовоспалительные средства являются обязательным компонентом фармакотерапии многих заболеваний и патологических состояний.
Воспаление — сложный процесс, регулируемый многими эндогенными веществами. Последние продуцируются различными клеточными элементами, участвующими в воспалении (тучные клетки, полиморфноядерные лейкоциты, моноциты/ макрофаги, клетки эндотелия, тромбоциты). Они секретируют такие биологически активные вещества, как простаноиды, лейкотриены, NO, фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ; PAF1), гистамин, некоторые интерлейкины и др.2 Поэтому возможности фармакологической регуляции воспаления довольно разнообразны. Обычно они сводятся к подавлению выработки и высвобождения веществ, стимулирующих процесс воспаления.
С точки зрения создания противовоспалительных средств большой интерес представляют вещества, влияющие на образование биологически активных веществ из фосфолипидов клеточных мембран клеток, принимающих участие в воспалительном процессе (схема 26.1; табл. 26.1)3. Основная направленность действия таких веществ сводится к следующему:
1. Ингибирование фосфолипазы А2, контролирующей образование простано-идов (простагландинов, тромбоксана), лейкотриенов и ФАТ; по такому принципу действуют глюкокортикоиды.
2. Ингибирование циклооксигеназы, регулирующей биосинтез простаноидов (нестероидные противовоспалительные средства).
3. Блокада простаноидных рецепторов (например, антагонист тромбоксана сулотробан).
4. Блокада 5-липоксигеназы, участвующей в образовании лейкотриенов (зи-леутон).
5. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (для JITD4 зафирлукаст).
6. Блокада рецепторов, с которыми взаимодействует ФАТ (аналоги ФАТ, алп-разолам).
В таблице 26.2. приведены простаноиды и лейкотриены, их препараты и производные, а также вещества, влияющие на биосинтез эндогенных лигандов и их рецепторы. Все это дано применительно к периферическим тканям.
Противовоспалительные средства по химическому строению принято подразделять на стероидные и нестероидные.
Таблица 26.1. Простаноиды, их рецепторы и вызываемые эффекты
Простаноид | Рецептор | Основной эффект | |
ПГЕ,1 | | ЕР, | Сокращение мыши бронхов и желудочно-кишечного тракта |
| ЕР | ЕР2 | Расслабление мышц бронхов, сосудов и желудочно-кишечного тракта |
| | ЕР3 | Сокращение мышц бронхов, матки; угнетение секреции железами желудка НС1 и повышение секреции слизи; угнетение липолиза; снижение высвобождения медиаторов в вегетативной нервной системе |
| | ЕР4 | Вазодилатация |
nTF, | FP | | Сокращения матки |
nrD2 | DP | | Вазодилатация (мезентеральных, коронарных, почечных сосудов) и вазоконстрикция (легочных сосудов); угнетение агрегации тромбоцитов; релаксация матки и мышц желудочно-кишечного тракта |
ПП2(про-стациклин) | IP | | Угнетение агрегации тромбоцитов; вазодилатация |
ТХА2 (тром-боксан) | TP | | Стимуляция агрегации тромбоцитов; вазоконстрикция |
' Неизвестен тип рецепторов для следующих эффектов ПГЕ2: повышение температуры тела, угнетение пролиферации Т-лимфоцитов, угнетение активации макрофагов, стимуляция высвобождения кортикоетероидов и эритропоэтина.
Таблица 26.2. Метаболиты арахидоновой кислоты, их препараты и синтетические производные, ингибиторы их биосинтеза и блокаторы рецепторов
Эндогенные лиганды | Препараты эндогенных лигандов | Синтетические производные эндогенных лигандов | Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) | Ингибиторы других ферментов | Блокаторы рецепторов |
I | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
Простагландин F2a Простагландин Е2 Простагландин Е, | Динопрост Динопростон Апростадил | Карбопрост Мизопростол | Ингибиторы ЦОГ-1 Кислота ацетилсалициловая в малых лозах Ингибиторы ЦОГ-1-2 Кислота ацетилсалициловая Ибупрофеи Диклофенак-натрий Индометацин Пироксикам Ингибиторы ЦОГ-2 Целекоксиб | | |
Простациклин (ПП2) | Эпопростенол | | |||
Тромбоксан (ТХА2) | | | Ингибиторы ЦОГ-1 Ингибиторы ЦОГ-1-2 | Ингибиторы тромбоксансинтетазы Дазоксибен | Блокаторы тромбоксановых рецепторов Дальтробан |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
Лейкотриены (цистеинил-лейкотриены; CysLT) | | | | Ингибиторы 5-липоксигеназы Зилеутон | Блокаторы лейкотриеновых (CysLT) рецепторов Зафирлукаст |
К стероидным противовоспалительным средствам относятся глюкокортикоиды. Механизм их противовоспалительного действия связан с угнетением фосфо-липазы А2, необходимой для синтеза арахидоновой кислоты (схема 26.2). Имеются данные о том, что сами глюкокортикоиды не оказывают прямого действия на фос-фолипазу, а способствуют синтезу и высвобождению группы эндогенных протеинов — липокортинов (синоним — аннексины), которые и ингибируют указанный фермент. Учитывая, что глюкокортикоиды оказывают влияние на уровне синтеза арахидоновой кислоты, в их противовоспалительном действии имеет значение угнетение синтеза не только простаноидов, но и оксикислот и лейкотриенов, а также ФАТ (см. схему 26.1)1. Более подробно о фармакодинамике глюкокортикоидов см. в главе 20; 20.5.
К нестероидным соединениям, обладающим противовоспалительной активностью, относятся вещества, оказывающие ингибирующее влияние на циклооксигеназу и таким путем снижающие биосинтез простаноидов (простагландинов и тромбоксана). За последние годы показано, что существуют по крайней мере две разновидности циклооксигеназ — 1-го и 2-го типов. Циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1; СОХ-11) продуцируется в обычных условиях и регулирует образование в организме простаноидов. Продукция циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в значительной степени индуцируется процессом воспаления2. Поэтому начался поиск веществ, влияющих на различные типы циклооксигеназ. Наибольший интерес вызывает поиск избирательных ингибиторов ЦОГ-2, так как это, обеспечивая противовоспалительный эффект, снижает вероятность развития многих побочных про явлений, связанных с ингибированием физиологического (не связанного с воспалением) биосинтеза простаноидов. Первые избирательные ингибиторы ЦОГ-2 получены и прошли клинические испытания, поэтому нестероидные противовоспалительные средства целесообразно классифицировать следующим образом.
Производные индолуксусной кислоты
Индометацин Производные фенилуксусной кислоты
Диклофенак-натрий Производные фенилпропионовой кислоты
Ибупрофен Производные нафтилпропионовой кислоты
Напроксен Оксикамы
Пироксикам Лорноксикам II. Избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) Целекоксиб
Большинство нестероидных противовоспалительных средств оказывают противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие.
Как уже отмечалось, механизм противовоспалительного действия этих препаратов связывают с их ингибирующим влиянием на фермент циклооксигеназу, необходимую для синтеза циклических эндопероксидов. В результате уменьшается продукция простаноидов (см. схему 26.1). Это приводит к снижению таких проявлений воспаления, как гиперемия, отек, боль.
Механизм анальгетического действия связан с угнетающим влиянием этой группы веществ на синтез простагландинов (в результате ингибирования фермента циклооксигеназы; рис. 26.1). Как известно, простагландины вызывают гипераль-гезию — повышают чувствительность ноцицепторов к химическим и механическим стимулам. Поэтому угнетение синтеза простагландинов (ПГЕ2, nrF2a, ПП2) предупреждает развитие гиперальгезии. Порог чувствительности к болевым стимулам при этом повышается.
Обычно анальгетический эффект таких препаратов особенно выражен при воспалении1. В этих условиях в фокусе воспаления происходят высвобождение и взаимодействие простагландинов и других медиаторов воспаления. Как было отмечено, простагландины вызывают гиперальгезию, и на этом фоне болевая реакция на брадикинин, гистамин и другие медиаторы воспаления с ноцицеп-тивной активностью значительно усиливается (как и в ответ на механическое раздражение). Поэтому подавление синтеза простагландинов приводит к болеутоляющему эффекту, что при воспалении проявляется особенно ярко.
Значение противовоспалительных свойств веществ в снижении боли обусловлено также и чисто механическими факторами. С уменьшением отека, инфильтрации тканей снижается давление на рецепторные окончания, что способствует ослаблению болевых ощущений.
Центральный компонент в болеутоляющем действии данной группы препаратов не исключен, что подтверждается на примере парацетамола, у которого периферический компонент (противовоспалительные свойства) практически отсутствует, а болеутоляющий эффект выражен в достаточной степени. И в данном случае имеет значение угнетение синтеза простагландинов, которые образуются в ЦНС. Очевидно, при этом нарушается только проведение болевых стимулов в афферентных путях без влияния на психический компонент боли и ее оценку.
Нестероидные противовоспалительные средства характеризуются жаропонижающим эффектом. Последний также связан с нарушением синтеза простагландинов, что проявляется уменьшением их пирогенного действия на центр тепло-регуляции, расположенный в гипоталамусе. Особенно активным пирогеном является простагландин Е,.
Снижение температуры тела происходит вследствие увеличения теплоотдачи (расширяются сосуды кожи, возрастает потоотделение). Жаропонижающий эффект достаточно отчетлив только при условии применения указанных средств на фоне лихорадки. При нормотермии они практически не изменяют температуру тела.
Из приведенной классификации следует, что большинство применяемых нестероидных противовоспалительных средств относится к неизбирательным ингибиторам циклооксигеназ (табл. 26.3).
Типичными представителями этой группы являются производные салициловой кислоты (салицилаты). Из них наиболее часто используют кислоту ацетилсалициловую (аспирин).
Таблица 26.3. Ингибирующее влияние ряда препаратов на разные типы циклооксигеназы (ЦОГ)
Препараты | Сравнительная ингибируюшая активность* | |
ЦОГ-1 | ЦОГ-2 | |
Кислота ацетилсалициловая (аспирин) | ++ | ± |
Диклофенак натрий (ортофен, вольтарен) | ++ | ++ |
Анальгин (дипирон, метамизол натрий) | + | + |
Ибупрофен (бруфен) | + + | ++ |
Индометацин (метиндол) | +++ | ++ |
* Определялись концентрации препаратов, в которых они ингибируют ииклооксигеназу на 50%. Дана примерная относительная активность веществ в отношении разных типов циклооксигеназ (опыты на ЦОГ собак).
(+) — незначительная активность. Количеством (+) обозначена разная степень активности.
Салицилаты оказывают болеутоляющее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Кроме того, они влияют на функции многих систем и органов. В частности, стимулируют дыхание, что особенно четко проявляется при их введении в больших дозах. Объясняется это прямым возбуждением центра дыхания, а также повышенным образованием в тканях угольной кислоты. Увеличение частоты и амплитуды дыхания может приводить к респираторному алкалозу. При назначении салицилатов в терапевтических дозах нарушение кислотно-основного равновесия ограничивается компенсированным алкалозом, так как почки быстро выделяют основные соединения (а также К+ и Na+), и рН нормализуется. Однако буферная емкость тканевых жидкостей при этом снижается. На сердечно-сосудистую систему салицилаты влияют мало. Лишь в высоких дозах они оказывают некоторое прямое сосудорасширяющее действие.
Салицилаты могут влиять на печень, усиливая отделение желчи. Выделительную функцию почек они в целом не нарушают, угнетается лишь реабсорбция уратов и фосфатов. При применении салицилатов в больших дозах происходит увеличение экскреции мочевой кислоты (за счет уменьшения ее реабсорбции). В небольших дозах салицилаты угнетают только секрецию мочевой кислоты, и это может привести к повышению ее концентрации в крови.
На кроветворение в терапевтических дозах салицилаты не влияют. Возможна гипопротромбинемия (обычно в результате применения больших доз). Кислота ацетилсалициловая препятствует агрегации тромбоцитов, что имеет важное практическое значение. Это связано с угнетением биосинтеза тромбоксана (см. главу 19; 19.1).
В высоких дозах салицилаты стимулируют гипоталамус и повышают выделение АКТГ и соответственно глюкокортикоидов. Однако противовоспалительное действие салицилатов этим не определяется.
Салицилаты оказывают влияние на обмен веществ. При введении их в больших дозах наблюдаются уменьшение синтеза и увеличение распада аминокислот, белков и жирных кислот. При сахарном диабете салицилаты способствуют снижению содержания глюкозы в крови.
При введении внутрь салицилаты всасываются частично в желудке, но в основном в тонкой кишке: Абсорбируются быстро и полно. Метилсалицилат хорошо всасывается с кожной поверхности. Легко проникают салицилаты через тканевые барьеры. Более половины их связывается с белками крови. Химические превращения салицилатов происходят главным образом в печени. Образующиеся конъюгаты и неизмененные Соединения выделяются почками.
Применяют салицилаты в качестве Противовоспалительных средств при лечении острых и хронических ревматических заболеваний, а также как анальгети-ческие средства при невралгии, миалгии, суставных болях.
Не следует злоупотреблять жаропонижающим действием салицилатов. Как известно, лихорадка является защитной реакцией организма, поэтому подавление ее в большинстве случаев дает не положительный, а отрицательный результат. Назначение салицилатов с целью снижения температуры тела целесообразно только при очень высокой температуре, которая неблагоприятно сказывается на состоянии организма.
Побочные эффекты при назначении салицилатов проявляются преимущественно диспепсическими явлениями. Так, довольно часты тошнота и рвота. Объясняется это в основном центральным влиянием веществ (на хеморецепторы пусковой зоны рвотного центра) и частично раздражением слизистой оболочки желудка.
Вследствие нарушения синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка и раздражающего действия салицилаты вызывают ее повреждение; появляются изъязвления, геморрагии. При систематическом приеме кислоты ацетилсалициловой эти явления возникают в значительном проценте случаев. Кроме того, у ряда больных отмечаются звон в ушах, ослабление слуха, аллергические реакции (ангионевротический отек, кожные высыпания, бронхоспазм и др.); в отдельных случаях бывает идиосинкразия к салицилатам.
Привыкание к салицилатам и лекарственная зависимость не развиваются.
При остром отравлении салицилатами наблюдаются нарушения со стороны ЦНС (головная боль, звон в ушах, расстройства зрения, психики), желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастральной области), кислотно-основного состояния (респираторный алкалоз или метаболический ацидоз). Кроме того, возникают гипокалиемия и дегидратация тканей, приводящие к повышению содержания в крови ионов натрия. Температура тела повышается.
Если препарат полностью не всосался из пищеварительного тракта, необходимо сделать промывание желудка, назначить адсорбирующие средства и солевые слабительные (см. главу 15; 15.8). Первостепенной задачей является устранение нарушений кислотно-основного состояния (предварительно необходимо точно установить характер изменений), а также электролитного и водного баланса. Выраженный ацидоз нивелируется дробным внутривенным введением раствора натрия гидрокарбоната, дегидратация — внутривенной инфузией жидкости, гипокалиемия — калия хлоридом. Применение мочегонных (например, фуросеми-да) с растворами щелочей (натрия гидрокарбонат) способствует более энергичной экскреции салицилатов почками. В тяжелых случаях показаны переливание крови, гемодиализ или перитонеальный диализ. Кроме того, при гипертермии необходимо наружное охлаждение тела.
Хроническое отравление (салицилизм) обычно наблюдается при длительном применении салицилатов и связано с некоторой их передозировкой. В целом симптоматика аналогична отмечаемой при остром отравлении, но менее выражена. Кроме того, возможны кожные высыпания, геморрагии (в связи с гипопротромбинемией). Лечение хронических отравлений сводится к прекращению введения салицилатов. При наличии геморрагии целесообразно назначить витамин Кг В основном лечение салицилизма симптоматическое и зависит от конкретных проявлений токсического действия салицилатов.
К производным антраниловой (орто-аминобензойнои) кислоты относятся кислота мефенамовая (понстан, паркемед), кислота флуфенамовая (арлеф) и ряд других препаратов. Все они характеризуются выраженными противовоспалительными, анальгетическими и жаропонижающими свойствами. В эксперименте по всем этим видам действия они превосходят салицилаты. Однако по эффективности в клинике в качестве противовоспалительных и анальгетических средств производные антраниловой кислоты примерно соответствуют кислоте ацетилсалициловой.
Из желудочно-кишечного тракта производные антраниловой кислоты всасываются хорошо. Частично связываются с белками плазмы. Из организма выделяются в основном почками в виде метаболитов и частично в неизмененном виде.
Применяют их для подавления процесса воспаления при хронически протекающих ревматических заболеваниях. Побочные эффекты в основном проявляются в виде диспепсических явлений, связанных с раздражающим действием веществ и угнетением синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка. Нередко возникают диарея, рвота, иногда — боли в области живота, могут быть кожные высыпания.
Кислота нифлумовая (доналгин) несколько более эффективна, чем мефенамовая. Применяется по тем же показаниям, что и другие нестероидные противовоспалительные средства.
К производным индолуксусной кислоты относится индометацин (метиндол). Основной эффект этого препарата — противовоспалительный; выражено и аналь-гетическое действие. Кроме того, у индометацина имеются жаропонижающие свойства.
Индометацин считают одним из наиболее эффективных противовоспалительных средств. Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. В организме индометацин подвергается биотрансформации, частично выделяется в неизмененном виде. Выводится почками, а также с экскрементами.
Применяют индометацин в качестве противовоспалительного средства при ревматоидном артрите и других хронических ревматических заболеваниях. Его используют также при острой подагре. И в данном случае лечебный эффект связан с противовоспалительным действием, так как экскрецию мочевой кислоты индометацин не повышает. С целью анальгетического и жаропонижающего действия индометацин обычно не назначают в связи с частыми побочными эффектами и высокой токсичностью.
Неблагоприятные влияния индометацина наблюдаются у значительной части больных (30—50%). Часты осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, изъязвление слизистой оболочки, диарея) и ЦНС (головная боль, головокружение). Иногда отмечаются психические расстройства в виде депрессий, галлюцинаций. В ряде случаев нарушается зрение. Реже побочные эффекты связаны с угнетением кроветворения (лейкопения, апластическая анемия). В целом индометацин относится к весьма токсичным препаратам.
Он противопоказан при психических заболеваниях, эпилепсии, паркинсонизме, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Не рекомендуется назначать его беременным женщинам и кормящим матерям.
К производным фенилуксусной кислоты относится диклофенак-натрий (ор-тофен, вольтарен). Он является одним из наиболее активных противовоспалительных средств. Обладает выраженными анальгетическими свойствами, а также жаропонижающей активностью.
Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Почти полностью связывается с белками сыворотки крови. Выделяется из организма с мочой и желчью, главным образом в виде метаболитов. Токсичность у диклофенак-на-трия низкая, широта терапевтического действия значительная. Препарат хорошо переносится. Может вызывать диспепсические нарушения, аллергические реакции.
Из производных фенилпропионовой кислоты в медицинской практике используют препарат ибупрофеи (бруфен). Он оказывает выраженное противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие. По противовоспалительной активности близок к бутадиону и превосходит салицилаты.
Эффективен при приеме внутрь. Максимальная концентрация в крови при приеме препарата натощак определяется примерно через 45 мин, а при приеме во время еды или после нее — через 1,5—3 ч. Выделяется ибупрофеи почками, в основном в виде метаболитов. Небольшая часть препарата выводится в неизмененном виде.
Применяют ибупрофеи по тем же показаниям, что и индометацин. Переносится он хорошо. Наиболее типичными осложнениями являются тошнота, диарея, боли в области живота.
К производным нафтилпропионовой кислоты относится напроксен (напро-син). Уступает по противовоспалительной активности диклофенак-натрию, но превосходит его по болеутоляющему действию. Отличается более длительным эффектом. В связи с этим его назначают только 2 раза в сутки. Переносится хорошо. Иногда может вызывать различные диспепсические явления, кожные аллергические реакции.
К группе оксикамов относятся пироксикам, лорноксикам, мелоксикам и др.
Пироксикам аналогичен по свойствам и применению другим неизбирательным ингибиторам циклооксигеназы. При энтеральном введении всасывается хорошо. Действует продолжительно (принимают 1 раз в сутки). Метаболизируется в печени. Метаболиты и небольшие количества неизмененного вещества выделяются в основном почками.
Производным оксикамов является также лорноксикам (ксефокам). Он относится к неизбирательным ингибиторам циклооксигеназы. Обладает выраженным болеутоляющим и противовоспалительным эффектами. Жаропонижающее действие проявляется только в больших дозах. В небольшой степени снижает агрегацию тромбоцитов.
Быстро и полностью всасывается из пищеварительного тракта. В организме превращается в неактивные метаболиты, которые выводятся кишечником (~ 60-65%) и почками (~ 30-35%).
Назначают лорноксикам по тем же показаниям, что и другие нестероидные противовоспалительные вещества. Однако с учетом выраженной анальгетической активности этот препарат применяется в качестве болеутоляющего средства не только при воспалительных процессах (остеоартрите, ревматоидном артрите), но и в послеоперационном периоде, а также при болях, связанных с опухолями. Вводят препарат 2—3 раза в день.
Побочные эффекты: в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсия, боли, поражение слизистой оболочки желудка, тошнота, диарея), редко угнетение функции печени и почек.
противовоспалительное — у бутадиона. Последний заметно увеличивает выведение почками мочевой кислоты (за счет угнетения ее реабсорбции), в связи с чем нашел применение при подагре. У анальгина этот эффект выражен непостоянно и потому практического интереса не представляет.
Анальгин легко растворяется в воде, поэтому удобен для парентерального введения.
Все производные пиразолона хорошо и достаточно полно всасываются из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация создается через 1—2 ч. Анальгин всасывается быстро, действует непродолжительно. Более длительный эффект дает бутадион. Снижение его концентрации в плазме крови на 50% происходит примерно через 72 ч. Из организма вешества выделяются почками в виде метаболитов и конъюгатов и лишь в незначительной степени — в неизмененном виде.
Применяют анальгин в качестве анальгетика при головной, зубной боли, невралгии, миалгии. При непереносимости салицилатов анальгин может быть в ограниченном количестве использован при ревматической лихорадке, однако при обязательном контроле состава периферической крови. Угрожающим моментом является возможность развития агранулоцитоза, который может завершиться смертельным исходом. В связи с этим применение анальгина во многих странах существенно сокращено или прекращено полностью.
Бутадион с учетом его противовоспалительной активности в основном применяют при неспецифическом инфекционном полиартрите, а также при острой подагре.
Неблагоприятные эффекты при употреблении бутадиона наблюдаются очень часто (примерно в 50% случаев). Он может вызывать диспепсические нарушения (тошнота, рвота, диарея, желудочные кровотечения), отеки (вследствие увеличения реабсорбции в почечных канальцах ионов натрия и хлора), аллергические реакции (кожные реакции, артрит). Возможны тяжелые осложнения со стороны кроветворения (агранулоцитоз, апластичес-кая анемия) и печени. Поэтому в значительном числе стран его не применяют.
Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназ (ЦОГ-1 + ЦОГ-2) в неодинаковой степени влияют на эти типы фермента. ЦОГ-1 в большей степени ингибируют кислота ацетилсалициловая, индометацин, в меньшей — ибупрофеи, пироксикам и мефенамовая кислота. Примерно одинаково ингибируют оба типа циклооксигеназ — диклофенак-натрий и напроксен. Соответственно чем больше ингибирование ЦОГ-1, тем чаще возникают побочные явления (изъязвление слизистой оболочки желудка и кровотечения; неблагоприятное влияние на функцию почек: уменьшается клубочковая фильтрация, снижается экскреция ионов натрия и воды).
Большое внимание привлекают избирательные (преимущественные) ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Они в основном угнетают активность фермента, который образуется в очаге воспаления. Поэтому такие препараты в меньшей степени вызывают побочные эффекты, типичные для нестероидных противовоспалительных средств, неизбирательно ингибирующих циклооксигеназы (например, со стороны желудочно-кишечного тракта).
Одним из первых препаратов этого типа является целекоксиб (целебрекс). Относится к неконкурентным ингибиторам ЦОГ-2. Он в сотни раз более активно ингибирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Обладает противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим эффектами. На агрегацию тромбоцитов не влияет, так как ЦОГ-2 в тромбоцитах не образуется. У целекоксиба обнаружена способность предупреждать развитие раковой опухоли и полипоза толстой и прямой кишок. Последнее отмечено и для других нестероидных противовоспалительных средств. Однако это лишь предварительные данные, требующие более тщательных исследований.
Вводят целекоксиб внутрь. Он хорошо всасывается. Препарат почти полностью метаболизируется в печени. Выделяются метаболиты преимущественно с желчью в кишечник и в меньшей степени — почками.
Применяется при ревматоидном артрите, остеоартритах. в комплексной терапии при семейном аденоматозном полипозе толстой кишки.
Из побочных эффектов отмечаются аллергические реакции, поражения пищеварительного тракта (изъязвления слизистой оболочки, кровотечения, гастро-патия наблюдаются реже, чем при применении нестероидных противовоспалительных средств неизбирательного действия). Возможное нефротоксическое действие (проявляется, в частности, задержкой воды, отеками) аналогично по характеру и частоте возникновения вызываемому другими препаратами этой группы (неизбирательными). Иногда отмечаются анемия, угнетение функции печени.
Препарат противопоказан при гиперчувствительности к сульфаниламидам1 и салицилатам, а также при аллергических состояниях (бронхиальная астма, крапивница). Естественно, что следует иметь в виду и возможную гиперчувствительность к самому целекоксибу.
Избирательные ингибиторы ЦОГ-2 привлекли большое внимание и их стали широко использовать как противовоспалительные средства. Однако, совсем недавно были опубликованы данные о кардиотоксичности одного из таких препаратов — рофекоксиба, проявляющейся в повышенной частоте возникновения инфаркта миокарда. Возможно, что в основе этого лежит активация тромбообра-зования, в связи с уменьшением содержания в плазме крови простациклина. Полученные данные послужили основанием для прекращения применения рофекоксиба. Появились данные о кардиотоксичности еще одного ингибитора ЦОГ-2 — вальдекоксиба. Закономерен вопрос — типичен ли этот серьезный побочный эффект для всей группы избирательных ингибиторов ЦОГ-2. Судя по имеющимся публикациям больше оснований за то, что это касается только конкретных препаратов, так как для целекоксиба кардиотоксического действия пока отмечено не было. Тем не менее, осторожность при назначении таких препаратов вполне оправдана. Очевидна и необходимость более широких и тщательных исследова-
Таблица 26.2. Фармакокинетика некоторых нестероидных противовоспалительных средств при их введении внутрь
| | ; J s | S 2 | | | |
| | I я « | те | | | |
| ON Л | " 5 о. с g а | 5 & m | | X | S 2 о 33 |
Препарат | о о X с >. S- о о | юсть накс имальной и в плазме | ывание с 1 лы крови, | болизм аратов, % | Я «ПОЛуЖ! Ч | О 3- X о Ш I с 5 ¥ и X X ш S » h el 5 о |
| Биод | о g 5 * g 3 | £ я ю с; U с | Мета преп: | У ■ CJ IN О. - со. с. | Выве неиз! веще |
Кислота ацетилсалициловая1 | 65-70 | ~0,4 | ~ 50 | > 95' | 0,25' | 1-3 |
Индометацин | ~98 | - из | 90 | >65 | 2-2,5 | 10-20 |
Диклофенак-натри й | ~ 50 | 2-3 | >99 | > 99 | 1-1,5 | < 1 |
Ибупрофен | > 80 | - 1,6 | > 99 | >99 | 1,5-2,5 | < 1 |
Напроксен | 99 | 2-4 | > 99 | >95 | 14 | < 5 |
Пироксикам | | 3-5 | 99 | > 90 | 50 | - 5 |
Лорноксикам | 100 | 1-2 | ~99 | - 100 | ~ 4 | 30-35 |
Целекоксиб | 36 | ~3 | ~ 97 | >97 | 11,2 | < 3 |
1 Кислота ацетилсалициловая быстро превращается в организме в кислоту салициловую.
1 Объясняется наличием сульфаниламидной группировки в структуре целекоксиба.
ний наличия кардиотоксичности у всех ингибиторов ЦОГ-2. Это касается и неизбирательных ингибиторов ЦОГ.
В качестве противовоспалительных средств при ревматоидном артрите иногда используют препараты золота (кризанол и др.). По принципу действия они существенно отличаются от указанных нестероидных противовоспалительных средств. Их эффект развивается медленно (через 2—3 мес) и сохраняется длительно. Применение препаратов золота ограничивают их относительно высокая токсичность и ряд серьезных побочных влияний (поражение почек, печени, кроветворения, аллергические реакции).
Противовоспалительным эффектом обладают также вяжущие и обволакивающие средства (см. главу 1).
Препараты
Название | Средняя терапевтическая лоза для взрослых; путь введения | Форма выпуска |
Кислота ацетилсалициловая — Acidum acetylsalicylicum | Внутрь 0,25-1 г | Порошок; таблетки по 0,1; 0,25 и 0,5 г |
Метилсалицилат — Methylii salicylas | Применяется наружно per se и в составе линиментов и мазей | |
Индометацин — Indometacin | Внутрь 0,025-0,05 г; ректально 0,05 г | Капсулы и драже по 0,025 г; суппозитории ректальные по 0,05 г; 10% мазь по 30 и 40 г |
Ибупрофеи — Ibuprofen | Внутрь 0,2-0,4 г | Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,2; 0,4 и 0,6 г |
Диклофенак-натрий — Diclofenac-natrium | Внутрь 0,025-0,05 г; внутримышечно по 0,075 г | Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,025 г и 0,015 г; 2,5% раствор в ампулах по 3 мл |
Напроксен — Naproxen | Внутрь 0,25-0,375 г | Таблетки по 0,25; 0,375 и 0,5 г |
Целекоксиб — Celecoxib | Внутрь 0,1-0,2 г | Таблетки по 0,1 г |