Реферат Влияние производных бензодиазепина, фуросемида и этакриновой кислоты на почки
Работа добавлена на сайт bukvasha.net: 2015-10-28Поможем написать учебную работу
Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
от 25%
Подписываем
договор
Министерство образования Российской Федерации
Пензенский Государственный Университет
Медицинский Институт
Кафедра Терапии
Зав. кафедрой д. м. н
Реферат
На тему:
«Влияние производных бензодиазепина, фуросемида и этакриновой кислоты на почки»
Выполнила: студентка V курса
Проверил: к.м.н., доцент
Пенза 2010г.
План
1. Производные бензодиазепина
2. Фуросемид
3. Этакриновая кислота
Литература
1. Производные бензотиадиазина
К этой большой группе диуретиков относятся сульфон-амидные соединения, содержащие два конденсированных кольца: бензольное и тиадиазиновое. Синтез их начался в
В отличие от диакарба, также являющегося сульфон-амидным соединением, тиазиды очень слабо ингибируют карбоангидразу. Они не влияют и на активность мембранной АТФазы.
В настоящее время считают, что тиазиды угнетают энергетический обмен, в частности потребление жирных кислот в клетках начальной части дистального отдела нефрона, лежащей в наружной зоне мозгового вещества (толстый отдел восходящего колена петли) и частично в корковом, т. е. в «разводящем» сегменте. Уже говорилось, что жирные кислоты являются основным источником окислительного обмена в почках, тогда как потребление глюкозы в них весьма невелико.
В последние годы выявляется и другая сторона фармакодинамики тиазидов — их способность снижать экскрецию кальция и повышать его содержание в крови или, по крайней мере, не снижать реабсорбцию кальция, несмотря на угнетение транспорта натрия, тогда как обычно экскреция этих ионов изменяется, как правило, параллельно. Согласно данным микропункционных исследований, усиление реабсорбции кальция под влиянием тиазидов происходит в дистальном отделе нефрона. Экскреция его снижается у собак и при введении хлортиазида в почечную артерию. Следовательно, это влияние не является экстраренальным и не связано, например, с действием паратгормона, тем более что, после удаления паращитовидных желез отношение кальций/натрий в моче под влиянием хлортиазида продолжало снижаться. Введение животным, лишенным паращитовидных желез, хлортиазида и паратгормона вызывает усиленную задержку кальция. Между тем имеются данные о способности кальция блокировать натрийзависимое фосфорилирование АТФазы. Кроме того, кальций способствует снижению проницаемости апикальной мембраны для натрия. В нашей лаборатории было показано, что циклометиазид в отличие от других диуретиков (ртутные препараты, фуросемид) не усиливает экскрецию магния у крыс (Никитин А. И., 1973). Сходные результаты были получены в клинике у больных, получавших дихлотиазид (Наточин Ю. В. и др., 1974).
Кроме всего прочего, тиазиды стабилизируют цАМФ, ингибируя фосфодиэстеразу в мозговом веществе почки, уменьшают количество титруемых SН-групп в мембранной фракции, что, возможно, вызывает конформационные изменения мембранных белков, влияющие на их проницаемость. Имеются указания о влиянии тиазидов на гликолиз: они угнетают, например, образование молочной кислоты в гомогенате мозгового вещества почек крыс и собак. При этом тиазиды не угнетают лактатдегидрогеназу. При внутривенном введении крысам политиазида в почках через 30—45 минут снижается содержание лактата (больше в мозговом веществе) и пирувата (только в мозговом веществе) вследствие угнетения гликолиза, возможно, на уровне фосфоглицераткиназы. Те же авторы сообщают об угнетении под влиянием политиазида окислительного обмена в митохондриальной фракции коркового (но не мозгового) вещества за счет ингибирования малат-, глутамат- и сукцинатдегидрогеназы.
Вместе с действием в основном в дистальном отделе нефрона («разводящий» сегмент) тиазиды проявляют эффект и в проксимальном отделе. Так, на собаках было показано, что хлортиазид, если устранить его сосудосуживающее действие обладает значительным эффектом в проксимальном отделе. С этой целью в почечную артерию одной почки инфузировали ацетилхолин в дозах, не изменяющих фильтрацию, но увеличивающих почечный кровоток и натрийурез. Внутривенное введение на этом фоне хдортиазида приводило к еще большему усилению натрийуреза данной почки, несмотря на некоторое снижение фильтрации. С помощью микропункции установлено, что этот эффект зависел от угнетения проксимальной реабсорбции натрия. При перфузии перитубулярных капилляров почек у крыс йзоосмотическая реабсорбция натрия в проксимальном отделе под влиянием хлортиазида была также угнетена. Возможно, что при этом определенную роль играет некоторое угнетение активности карбо-ангидразы, хотя диуретическая активность некоторых тиазидов не коррелирует с их влиянием на этот фермент.
2. Фуросемид
Фуросемид — один из самых популярных современных диуретиков — известен с 1964 года и представляет собой сульфаниламидное соединение— производное антраниловой кислоты с метилфуриловым радикалом. Отличительной особенностью является быстро наступающее действие (3—4 минут после внутривенного введения), хотя продолжительность его сравнительно невелика. По силе действия он превосходит большинство других диуретиков.
Как будет показано далее, фуросемид угнетает реабсорбцию натрия в восходящем колене петли Генле и проксимальном отделе канальца. Однако механизм этого действия, несмотря на обилие исследований, остается неясным. Так, например, было найдено, что после введения крысам 100 мг/кг фуросемида резко угнетается активность Na+К+-АТФазы в Клетках восходящего колена петли и в извитой части дистального отдела канальца. Отсутствие изменений в проксимальном отделе авторы пытаются объяснить различным образом, например меньшой ролью АТФазы в этом отделе. Между тем Т. В. Крестинская и Н. Б. Манусова (1975) на высоте диуреза, вызванного фуросемидом, обнаружили снижение активности этого фермента (а также сукцинатдегидрогеназы) в проксимальном отделе и петле Генле. В опытах in vitro угнеталась активность сукцинатдегидрогеназы, но не АТФазы. В связи с этим авторы предполагают, что влияние на Nа, К-АТФазу является следствием снижения транспорта натрия, зависящего от угнетения фуросемидом метаболизма в клетке. Снижение АТФазной активности в гомогенатах почек отметили Носk, Williamson (1965), которые, однако, не нашли корреляции между этим влиянием и натрийуретическим действием. Другие исследователи вообще не находили изменений активности АТФазы мембранной фракции при введении фуросемида крысам или добавлении его в инкубационную среду. Фуросемид не изменяет перенос натрия кожей лягушки, хотя в ней имеется АТФазный транспортный механизм (Наточин Ю. В., 1973). Подводя итоги, можно считать, что нет достаточных бснбваний объяснять эффект фуросемида угнетением активности АТФазы.
Переходя к действию фуросемида на энергетический обмен, следует отметить, что, согласно некоторым авторам, фуросемид угнетает гликолиз, особенно в мозговом веществе почек крыс, даже при внутривенном введении всего 5 мг/кг. Поскольку угнетение активного транспорта натрия может, как мы уже видели, вызвать вторичное угнетение энергетического обмена, некоторые авторы изучали этот вопрос в бесклеточных системах, где может проявиться только прямое влияние препарата на метаболизм. При этом было отмечено уменьшение образования молочной кислоты из предшественников. Авторы установили, что образование пирувата из фруктозо-1,6-дифосфата ингибировалось фуросемидом, но такого эффекта не было получено, если субстратом служил 3-фосфоглицерат. В последнем случае, однако, угнеталось образование молочной кислоты. Это указывает на две точки приложения для фуросемида в цепи гликолиза: одна между фруктозо-дифосфатом и 3-фосфоглицератом (возможно, фосфоглицератдегидрогеназа), вторая — между пируватом и лактатом (лактатдегидрогеназа). Интересно, что в обеих точках в качестве кофермента участвует НАД. С другой стороны, имеются данные о том, что гликолиз угнетается только в случае введения больших концентраций диуретика, тогда как в опытах на перфузируемой почке крысы гликолиз не изменялся при введении эффективных концентраций препарата. Авторы считают, что угнетение гликолиза не играет существенной роли в проявлении действия фуросемида на транспорт натрия.
Что касается аэробных процессов, то и в этом вопросе нет единства взглядов. Наряду с данными о снижении дыхания, а также активности малат-, глутамат- и сукцинатдегидрогеназы, есть данные об отсутствии изменений в потреблении кислорода, несмотря на угнетение реабсорбции натрия (Fulgraff, 1970). Fulgraff выдвигает две возможности для объяснения действия фуросемида: а) повышение проницаемости базальной мембраны для натрия, что снижает эффективность насоса и б) повышение сопротивления мембран переносу натрия, в результате чего при прежней трате кислорода реабсорбция натрия снижается. Возможно, что влияние фуросемида на проницаемость мембран находится в связи с его способностью блокировать SН-группы, так как их титруемое количество в мембранной фракции снижается. Фуросемид повышает натриевую проницаемость искусственных фосфолипидных мембран, а также клеточных мембран мочевого пузыря лягушки, как апикальной, так и базальной (Лебедев и др., 1975). Отсутствие четких доказательств значения АТФазы и метаболических нарушений в проявлении натрий-диуретического действия фуросемида стимулировало дальнейшие поиски. Когда удалось изолировать и перфузировать наряду с другими отделами нефрона толстую восходящую часть петли Генле в почке кролика, было показано, что в этом отделе происходит активная реабсорбция хлора, вслед за которым пассивно реабсорбируется натрий. При этом не исключается также и активная реабсорбция натрия, на что указывает высокое содержание Nа+, К+ -АТФазы. Вместе с тем можно допустить присутствие в этом отделе С1-активируемой АТФазы. В дальнейших исследованиях было показано, что введение фуросемида (10~5— 10~6 М) в просвет канальца угнетает активный транспорт хлора в этом сегменте. Это снижает также реабсорбцию натрия и транстубулярный потенциал. При введении тех же или более концентрированных растворов в проксимальный отдел или собирательные трубки эффект отсутствовал. Фуросемид был эффективен только при введении в просвет канальцев, но не в омывающий их раствор. Авторы считают, что механизм его действия связан главным образом с торможением активного транспорта хлора, а вслед за ним и натрия в восходящем колене. Получены данные о снижении под влиянием фуросемида проницаемости для хлора наружной поверхности кожи лягушки.
В последнее время появились исследования о возможном влиянии фуросемида на активность аденилат-циклазы. В гомогенатах коркового и мозгового вещества почки происходит угнетение активности фермента, которое снижается в корковом веществе под влиянием паратгормона или изадрина, а в мозговом — вазопрессина. В модельных опытах (мочевой пузырь жабы) фуросемид угнетает стимулируемый АДГ транспорт натрия, реализуемый через цАМФ. Авторы считают, что препарат не снижает содержание цАМФ, а отделяют его от специфического белка-носителя и, кроме того, ингибирует фосфорилирование гистонов цАМФ-зависимой киназой.
Имеются данные о влиянии фуросемида на почечное кровообращение. На изолированной почке собаки наблюдалось усиление кровотока, особенно в мозговом веществе. При введении больным в дозе 10 мг внутривенно фуросемид увеличивает почечный кровоток и незначительно усиливает фильтрацию. В результате этого при снижении относительной реабсорбции натрия с 98 до 85,6% абсолютная его реабсорбция и потребление кислорода снижаются незначительно. Причина сосудистого действия фуросемида не очень ясна. Он активирует или освобождает у крыс калликреин и стимулирует образование кинина, что может обусловить расширение сосудов. По данным других авторов, посредниками в этом эффекте являются простагландины, так как индометацин (ингибитор синтеза простагландинов) при действии фуросемида предотвращает увеличение почечного кровотока у собак. В дальнейшем было показано, что внутривенное введение собакам 2 мг/кг фуросемида не только повышает почечный кровоток, но почти вдвое увеличивает содержание ПГЕ в крови, оттекающей из почки. Содержание ПГА и ПГР не изменяется. Индометацин предупреждает влияние фуросемида как на почечный кровоток, так и на содержание ПГЕ. Имеются данные об ингибировании фуросемидом ферментов, участвующих в инактивации ПГЕ2 (ПГЕ2-9-кеторедуктаза и ПГЕ2-оксидегидрогеназа), что может повести к повышению его содержания в почке. Необходимо отметить, что при введении больших доз фуросемида может уменьшиться фильтрация в ответ на резкое снижение объема внеклеточной жидкости.
Фуросемид фильтруется клубочками в незначительном количестве, так как в большей части связан белками плазмы. С помощью флуорометрического определения показано, что 65% фуросемида образует прочные связи с сывороточными белками. В связи с этим он попадает в просвет канальца главным образом путем секреции в проксимальном отделе. Но сам фуросемид в терапевтических дозах не влияет на секреторный транспорт у людей, а также у крыс (Берхин Е. Б., Баклыкова О. К., 1970) и собак (Зверев Я. Ф., 1977).
Из сказанного становится ясным, что действие фуросемида локализуется главным образом в петле Генле (восходящее колено), что было показано еще в исследованиях Buchborn, Anastasakis (1964) и Deetjen (1966). Наряду с этим установлено и его влияние на проксимальный отдел канальца в опытах на крысах (Бессонов Б. И, Буцук С. В., 1972), собаках, а также на людях. В пользу этого говорит и способность фуросемида снижать реабсорбцию фосфатов, которая происходит в этом отделе параллельно с реабсорбцией натрия. В нашей лаборатории также отмечена повышенная экскреция фосфатов у крыс при введении 20 мг/кг фуросемида (Селянин М., 1974). В опытах с микроперфузией дистального отдела канальца (ниже петли Генле) не было найдено изменений реабсорбции натрия под влиянием фуросемида. Авторы считают, что в малых концентрациях диуретик действует в основном в петле Генле, причем эффект начинается немедленно после контакта фуросемида с апикальной мембраной, а при увеличении концентрации в действие вовлекается также и проксимальный отдел.
Таким образом, следует признать, что, несмотря на обилие исследований, не складывается четкого представления о механизме действия фуросемида. Во всяком случае, он оказывает, по-видимому, влияние на проницаемость базальной мембраны проксимального отдела, а также на транспорт хлора через апикальную мембрану восходящего колена петли Генле.
3. Этакриновая кислота
Этакриновая кислота синтезирована в
Неоднократно сообщалось, что этакриновая кислота угнетает активность Nа, К-АТ Фазы. При этом она мешает фосфорилированию фермента, т. е. реакции, происходящей на внутренней стороне базальнои мембраны. Тем самым этакриновая кислота отличается от сердечных гликозидов, которые препятствуют дефосфорилированию фермента. Это действие, проявляемое в гомогенатах, не связано с блокадой SН-групп, так как не снималось цистеином. Однако торможение активности Nа, К-АТФазы не было подтверждено в работах Landon, Fortе (1971) и др. (1972), хотя Nechay, Contreras (1972), Lie и др. (1974) сообщили о подобном действии препарата, в связи с чем вопрос остается спорным. Меченая этакриновая кислота связывается с мембранной фракцией почек собак в количестве, которое в 1000 с лишним раз меньше необходимого для угнетения фермента на 50%. Таким образом, вероятно, правы авторы, не считающие возможным связывать натрий-уретическое действие этакриновой кислоты с угнетением Nа, К-АТФазного насоса. Это не означает, однако, что этакриновая кислота не ингибирует другие АТФазы, о чем будет сказано далее.
Большое число работ посвящено влиянию этакриновой кислоты на энергетический обмен. На срезах коркового и мозгового слоя почек снижается под воздействием ее потребление кислорода, что напоминает действие ртутного препарата. Этакриновая кислота угнетает дыхание срезов в таких концентрациях, которые еще не влияют на гликолиз (Jones, Landon, 1967). Угнетение метаболизма в клетке приводит к набуханию срезов коры почек крыc. Тормржение дыхания и окислительного фосфорилирования не является вторичным и наступает независимо от угнетения транспорта натрия (Саsе еt аl., 1973). Этакриновая кислота угнетает и гликолиз. Вполне вероятно, что влияние этакриновой кислоты на энергетический обмен связано, по крайней мере, частично, с давно установленной способностью блокировать тиоловые группы ферментов. Она может ингибировать АТФ-зависимое накопление кальция в митохондриях коркового вещества почек крыс с одновременным снижением потребления кислорода в них. Этот эффект снижается при введении цистеина или глутатиона и связан с ингибированием этакриновой кислотой активности митохондриальной АТФазы в присутствии кальция (но не магния), т. е. Са-зависимой АТФазы. Цистеин предотвращает вызываемое этакриновой кислотой угнетение дыхания в изолированных митохондриях почек крыс (Кантария В. А. и др., 1976), хотя другие авторы (Eknoyan еt аl., 1975), работающие с изолированными митохондриями почки собаки, не обнаружили способности цистеина снимать угнетающее влияние этакриновой кислоты на дыхание. Сходный эффект промерана снижает цистеин. Угнетение гликолиза этакриновой кислотой, по-видимому, зависит от ингибирования фосфоглицерат-дегидрогеназы, содержащей SН-группы. Это подтверждается тем, что данный эффект удавалось снять донаторами SН-групп. Между прочим, это свойство этакриновой кислоты дало основание в свое время считать ее близкой по действию ртутным диуретикам. Отметим, однако, что в клинических наблюдениях унитиол не оказал влияния на диуретический и салурический эффект этакриновой кислоты, что ставит под сомнение значение блокады SН-групп (Лукомский П. В. и др., 1970). Возможно, что другой причиной угнетения дыхания и гликолиза может быть снижение стимулирующего влияния мембран, о чем мы подробно говорили при разборе ртутных диуретиков.
Этакриновая кислота в слабых концентрациях угнетает дыхание, стимулирумое добавлением мембранной фракции.
Картина, однако, несколько меняется, если перейти от интерпретации данных, полученных на срезах и гомогенатах, к результатам, полученным при введении диуретика животным. Ранее сделанные предположения о снижении потребления кислорода почками собак не нашли подтверждения. В опытах с перфузией почек крыс эффективными в отношении натрийуреза концентрациями этакриновой кислоты не было получено влияния на гликолиз. При внутривенном введении крысам, в отличие от опытов in vitro, отсутствовало угнетающее влияние этакриновой кислоты на дыхание митохондрий (Кантария В. А. и др., 1976), При инфузии этакриновой кислоты в почечную артерию собаки натрийурез не сопровождался соответствующим угнетением тканевого дыхания (Wolf еt аl., 1969). Авторы предположили, что диуретик повышает проницаемость мембран для обратной диффузии натрия. Это согласуется с тем, что этакриновая кислота связывается в мембране на 90% с низкомолекулярными белками и только на 10% с белками, обладающими АТФазной активностью. Данные о влиянии этакриновой кислоты на проницаемость мембраны совпадают с данными А. А. Лебедева и др. (1975) и Fulgraff (1970). Электрофизиологические исследования на мочевом пузыре жабы также показали, что в угнетении транспорта натрия при действии этакриновой кислоты принимает участие усиление пассивной диффузии натрия в обратном направлении (Неrrеrа, 1975). Правда, в опытах на коже лягушки не было найдено влияния на проницаемость, судя по движению ионов натрия в направлении концентрационного градиента из раствора Рингера в раствор маннита (Ивашкова И. И., 1972). Попутно отметим, что электропроводность бимолекулярных фосфолипидных мембран, которые являются моделью для изучения пассивной ионной проницаемости, под влиянием различных концентраций этакриновой кислоты не изменяется (Михайлов Г. М. и др., 1973). По другим данным, проницаемость таких мембран для ионов натрия и водорода в присутствии этакриновой кислоты повышается (Singer, 1974).
В настоящее время появилась возможность объяснить действие этакриновой кислоты, исходя из представления о наличии в клеточной мембране натриевого насоса, отличного от Na, К-АТФазного. Согласно этому представлению, кроме натрий-калиевого насоса, чувствительного к сердечным гликозидам, имеется второй насос, который может действовать в присутствии гликозидов и не зависит от присутствия внеклеточного калия. Этот насос активно переносит натрий, за которым следует хлор и вода, без обмена на калий. Этакриновая кислота является ингибитором этого насоса, который,, возможно, связан с Мg-зависимой АТФазой, активность которой угнетает этакриновая кислота. Имеются данные в пользу того, что этакриновая кислота, подобно фуросемиду может снижать активный транспорт хлора в восходящем колене петли Генле. Этим можно объяснить выраженное хлоруретическое действие этакриновой кислоты, напоминающее влияние ртутных диуретиков и фуросемида.
Этакриновая кислота угнетает транспорт хлора через мембрану эритроцита, и этот эффект не зависит от влияния на тиоловые группы, так как дигидроэтакриновая кислота, которая не связывает SН-группы, оказала то же влияние на транспорт хлора. При сравнении других производных феноксиуксусной кислоты выяснилось, что они угнетают транспорт хлора в эритроциты пропорционально липофильности. В связи с этим авторы предположили, что этакриновая кислота взаимодействует с гидрофобными участками мембранных белков, участвующих в транспорте хлора.
Важной особенностью действия этакриновой кислоты является нарушение концентрационной функции почек, на что указывает угнетение реабсорбции «осмотически свободной» воды в дистальном отделе нефрона. Это может быть результатом не только угнетения транспорта натрия и хлора в восходящем колене петли, но и снижения проницаемости стенок собирательных трубок для воды, т. е. действия, противоположного эффекту АДГ. В связи с этим интересны данные о торможении этакриновой кислотой аденилатциклазы в гомогенатах почек, причем это действие не устранялось введением АДГ или изадрина (Ebel, 1974). Во фракции плазматических мембран мозгового слоя почки собаки этакриновая кислота и ее главный метаболит цистеин-этакриновая кислота угнетают аденилат-циклазу, стимулируемую АДГ (Barnes еt аl., 1975). Уровень цАМФ в стенке мочевого пузыря жабы также снижается. На перфузируемых собирательных трубках почки кролика показано, что этакриновая кислота (10~5 М) на 50% угнетает эффект АДГ (но не влияет на действие теофиллина или цАМФ). Следовательно, этакриновая кислота является антагонистом АДГ на уровне рецептора.
Другой причиной нарушения концентрации мочи, может быть, усиление кровотока в мозговом слое, поскольку показано, что градиент осмотической концентрации в сосочковом слое по сравнению с наружным слоем мозгового вещества (а тем более корковым веществом) под влиянием этакриновой кислоты практически исчезает. Действительно, сопротивление сосудистой стенки в почке собаки после внутривенного введения диуретика кратковременно увеличивается, а затем длительно снижается, что указывает на расширение сосудов (Dluhy еt аl., 1970). Артериальное давление при этом не изменяется. Возможно, что ускорение почечного кровотока, особенно мозгового, связано с усилением биосинтеза простагландинов, которое, как мы видели, вызывает также введение фуросемида. При введении этакриновой кислоты в почечную артерию собаки наблюдалось увеличение почечного кровотока на 66±22 мл/мин. Однако, если перед этим животные получали индометацин, нарушающий синтез простагландинов, увеличение кровотока составило всего 8± ±6 мл/мин, т. е. практически отсутствовало (Williamson еt аl., 1974). Это указывает на возможное участие простагландинов в усилении почечного кровотока под влиянием этакриновой кислоты. Попутно отметим, что влияние этакриновой кислоты на клубочковую фильтрацию не отличается постоянством. Например, в трех одновременно выполненных исследованиях московких клиницистов фильтрация у больных снижалась (Лукомский П. Е. и др., 1970), повышалась (Сивков И. И. и др., 1970) или не изменялась (Ратнер Н. А. и др., 1971). Правда, в первом случае препарат вводили внутривенно. Кроме того, при изучении этого вопроса могли иметь значение условия введения препарата, подбор больных и др. По-видимому, введение препарата внутрь чаще увеличивает фильтрацию (Наточин Ю. В. и др., 1974). Упомянем, наконец, что, помимо рассмотренного подробно влияния на дистальный отдел нефрона, этакриновая кислота снижает реабсорбцию натрия также в проксимальном отделе, что показано методом микропункции на крысах и собаках. Это согласуется с данными более ранних исследований, проведенных на собаках с помощью метода остановленного мочеотделения. В. А. Кантария и А. А. Лебедев (1973) нашли снижение короткозамкнутого тока в проксимальном канальце крысы при введении этакриновой кислоты, что говорит от угнетении активного транспорта натрия в этом отделе.
ЛИТЕРАТУРА
1) Фармакология почек и ее физиологические основы Е.Б. Берхин. – М.: Медицина,1979.
2) Физиология почек А. Вандер Санкт-Петербург, 2000.
