Реферат Подробное описание фармокенетических свойств лекарственных веществ
Работа добавлена на сайт bukvasha.net: 2015-10-28Поможем написать учебную работу
Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
от 25%
Подписываем
договор
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ...................................................................................................... 3
1. Фармакокинетика и фармакодинамика
лекарственных веществ...................................................................... 5
1.1. Основные положения фармакокинетики.................................................. 5
1.2. Основное положение фармакодинамики.................................................. 34
2. ВЛИЯНИЕ ПИЩИ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ И
ФАРМАКОДИНАМИКУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ............................ 39
2.1. Процессы в желудочно-кишечном тракте................................................ 39
2.2. Особенности взаимодействия и влияния пищи на
лекарственные вещества.................................................................................. 41
ЗАКЛЮЧЕНИЕ................................................................................................ 48
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ........................................... 50
Введение
Для рациональной и безопасной фармакотерапии врачу и провизору необходимо знать фармакокинетику и фармакодинамику.
Знание механизма действия позволяет осмысленно выбрать необходимый препарат для лечения конкретного заболевания. Кроме того, знание механизма действия необходимо также для правильного комбинирования лекарств и предвидения возможного возникновения нежелательных эффектов.
Знание фармакокинетики лекарственного средства дает врачу возможность осуществить индивидуальный подбор лекарственной терапии данному больному, исходя из особенностей функционирования его организма. Кроме того, знание фармакокинетики препарата позволяет предвидеть появление нежелательных эффектов, а также помогает выбрать оптимальный режим дозирования при данном пути введения для того, чтобы обеспечить терапевтическую концентрацию лекарственного вещества в области рецептора.
Активным средством в руках врача, с помощью которого он может влиять на течение того или иного заболевания, является лекарственный препарат.
Лекарственное средство в руках знающего врача приносит огромную пользу людям. Незнание лекарственных средств, неумение пользоваться ими, низкие морально-этические требования к себе могут привести к непоправимым последствиям для больного человека.
Нередко перед врачом стоит сложная задача – выбрать из большого арсенала лекарственных средств не только самое эффективное, но и наименее токсичное, а также уменьшить риск появления побочного действия. Это в значительной мере обусловлено тем, что при различных условиях одно и то же вещество может оказаться лекарством или ядом. Так, стрихнин, морфин, фосфакол и другие ядовитые и сильнодействующие лекарственные вещества в сравнительно небольших, так называемых терапевтических дозах оказывают лечебный эффект. С увеличением доз этих лекарственных средств выше допустимых они могут проявлять токсическое действие, нередко приводящее к тяжелым последствиям. Иногда обычные дозы лекарственных веществ вместо желаемого действия могут оказать отрицательное влияние на организм, что связывают с индивидуальной чувствительностью больных к этому лекарственному веществу. Отсюда вытекает необходимость знания особенностей фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных средств в повседневной деятельности провизора.
Общая фармакология изучает закономерности взаимодействия лекарственного вещества и живого организма. Основными разделами ее является фармакокинетика и фармакодинамика.
Любое лекарственное средство, покупаемое в аптеке, сопровождено специальной инструкцией по применению. Но часто ли мы внимательно относимся к этой информации? Между тем, соблюдение (или несоблюдение) правил приема может оказать большое, если не решающее, влияние на действие лекарства. Например, при приеме внутрь пища, а также желудочный сок, пищеварительные ферменты, желчь, которые выделяются в процессе ее переваривания, могут взаимодействовать с лекарственными веществами и изменять их свойства. Именно поэтому совсем не безразлично, когда лекарство будет принято: натощак, во время или после еды.
Чтобы легче было это понять, необходимо знать, что происходит в нашем желудке в разное время после приема пищи.
Цель работы является изучение фармакокинетики и фармокодинамики лекарственных веществ, а так же изучение влияния пищи на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных веществ.
1. Фармакокинетика и фармакодинамика
лекарственных веществ
1.1 Основные положения фармакокинетики
Фармакокинетика (от греч. φάρμακον лекарство и κίνεσις – приводящий в движение) – раздел медицины, изучающий кинетические закономерности химических и биологических процессов, происходящих с лекарственным средством в организме млекопитающего. Фармакокинетику не следует путать с фармакодинамикой; говорят, что фармакокинетика – это наука о реакции организма на лекарство, тогда как фармакодинамика – это наука о действии лекарства на организм.
Основы фармакокинетики создавались учёными разных специальностей в различных странах.
В 1913 немецкие биохимики Л. Михаэлис и M. Ментен предложили уравнение кинетики ферментативных процессов, широко используемое в современной фармакокинетике для описания метаболизма лекарственных средств.
Шведские физиологи Э. Видмарк, Д. Тандберг (1924) и T. Теорелл (1937) применяли системы дифференциальных уравнений при анализе различных способов введения лекарственных средств.
Американский физиолог В. Гамильтон и другие (1931) использовали метод статистических моментов для оценки параметров фармакокинетики по экспериментальным данным.
Основы метаболизма лекарственных средств были заложены английскими биохимиками X. Бреем, В. Торпом и К. Уайтом (1951).
Практические аспекты применения фармакокинетики для оптимизации фармакотерапии разрабатывали К. Лапп во Франции (1948-1956), А. ван Гемерт и др. в Дании (1950), Э. Крюгер-Тиммер (1960) и, собственно фармакокинетику, – Дост (1953-1968) в Германии (последний – автор термина «фармакокинетика»).
Развитие фармакокинетики до начала 50-х гг. 20 в. сдерживалось отсутствием высокочувствительных и селективных методов анализа микроконцентраций лекарственных веществ в биологических средах и недостаточной компьютеризацией исследований. С решением этих проблем фармакокинетика получила дальнейшее развитие. В России развитие фармакокинетики началось в 60-х гг. и связано с именами В. А. Филова, В. H. Соловьёва и В. П. Яковлева.
Основные фармакокинетические процессы: всасывание, экскреция (выведение), распределение и метаболизм.
Рисунок 2 – Трансформация лекарственного вещества в организме
Таким образом, фармакокинетика изучает особенности поступления препарата в организм в зависимости от пути введения, всасывания, связи с белками, плазмы крови, распределение и элиминацию лекарств и их метаболитов из организма.
Фармакокинетика содействует решению проблемы эффективности и безопасности фармакотерапии путём исследования зависимости терапевтического, токсического и побочных эффектов лекарственных средств от их концентраций в месте действия или в анализируемой биологической среде (чаще всего в крови) и расчёту оптимальных режимов введения препаратов для создания и поддержания оптимальных концентраций лекарственных веществ.
Для определения микроконцентраций лекарственных веществ и продуктов их метаболизма используют хроматографию, спектральный, иммунохимический, радиоизотопный и другие методы.
Выбор пути введения лекарств
Выбор пути введения лекарств зависит от способности растворяться в воде или липидах, их действующего вещества, локализации патологического процесса и степени тяжести заболевания. По классификации академика АМН СССР В.М. Карасика все пути введения лекарственных средств можно разделить на 2 вида:
а) без нарушения целостности кожных покровов – через рот (внутрь), через прямую кишку, ингаляционно, интраназально, трансдермально и т.п.;
б) с нарушением целостности кожных покровов – подкожно, внутримышечно, внутривенно, в полости плевры, брюшины, суставов, интралюмбально, в желудочки мозга и т.п.
Лекарственные препараты могут преодолевать тканевые барьеры с помощью следующих механизмов:
1. Пассивная диффузия через «водные поры» по градиенту концентрации между эндотелиальными клетками капилляров только для солюбилизированных молекул, имеющих массу не более 30 000 дальтон. Между клетками эпидермиса, эпителия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и т.п. промежутки меньше, и через них могут фильтроваться молекулы с массой не более 150 дальтон (например, ионы).
2. Пассивная диффузия через мембраны клеток по градиенту концентрации для липидорастворимых веществ. Это – наиболее важный механизм, так как для большинства лекарств характерна значительно большая растворимость в липидах, чем в воде.
Липидорастворимость препарата зависит от величины заряда его молекулы. Чем больше заряд, тем хуже вещество растворяется в жирах, и наоборот. Степень ионизации ксенобиотика зависит от рН среды, в которой он находится. Если препарат является слабой кислотой, то в кислой среде он будет находиться главным образом в неионизированном виде и лучше проникать через биологические мембраны, поэтому его надо назначать внутрь после еды, когда содержимое желудка максимально кислое.
И наоборот, лекарство, являющееся слабым основанием, правильнее назначать внутрь до еды (за 1-1,5 ч) или спустя 1,5-2 ч после еды, когда кислотность содержимого желудка минимальна. Важно учитывать наличие у больных нарушений кислотности (гипер - или гипоацидные состояния), а также возрастные особенности.
Например, рН в желудке на высоте секреции соляной кислоты составляете детей месячного возраста 5,8; в возрасте 3-7 мес около 5; 8-9 мес – 4,5; к 3 годам – 1,5-2,5, как у взрослых. Содержимое кишечника имеет слабощелочную реакцию (7,3-7,6).
Кроме того, лекарства – слабые кислоты лучше запивать кислыми растворами, а слабые основания – щелочными минеральными водами или молоком, которые к тому же ускоряют опорожнение желудка и поступление его содержимого в двенадцатиперстную кишку.
В плазме крови в физиологических условиях поддерживается рН 7,3-7,4. Однако при назначении лекарственных средств необходимо знать, что рН в некоторых жидких средах и тканях человека отличаются. Например, рН женского молока 6,4-6,7; слюны – 5,4-6,7; мочи – 4,8 (утром) – 7,4 (вечером) у старших детей и взрослых; клеток скелетных мышц 6,7-6,8; на поверхности кожи - 5,5; в очагах воспаления и некроза – кислая среда. При назначении препаратов это очень важно учитывать. Так, лекарство – слабое основание, попав в женское молоко, диссоциирует, что препятствует его возврату в кровь, и происходит его кумуляция в молоке, что представляет опасность при кормлении ребенка грудью. Лекарственное средство – слабая кислота, попав в мочу, имеющую кислую реакцию (утром), будет лучше реабсорбироваться, что, с одной стороны, может способствовать его задержке в организме, а с другой – уменьшать время нахождения препарата в моче, что нежелательно, если речь идет об использовании противомикробного препарата при инфекции мочевыделительной системы.
3. Облегченная диффузия через мембраны клеток с помощью специальных носителей: белков-ферментов или транспортных белков. Так осуществляется перенос глюкозы в ткани или транспортом аминокислот через гематоэнцефалический барьер и плаценту.
4. Активный транспорт через клеточные мембраны против градиента концентрации с участием транспортных систем и с затратой энергии. У детей и людей пожилого возраста такой путь проникновения лекарств плохо развит. Работа данного активного механизма зависит от состояния сердечно-сосудистой системы, гемодинамики в конкретном органе или ткани.
5. Пиноцитоз – поглощение внеклеточного материала мембранами с образованием везикул. Этот процесс особенно важен для лекарственных средств полипептидной структуры с молекулярной массой более 1000 килодальтон.
Фармакокинетические процессы:
1. Всасывание лекарственных средств при разных путях введения, во всех случаях, когда лекарственное средство вводится не в сосудистое русло, оно попадает в кровь путём всасывания; в случае твёрдой формы сначала происходит растворение (высвобождение), а затем молекулы лекарственного вещества проникают в системный кровоток, чаще всего путём простой диффузии из места введения, а иногда с помощью активного транспорта. Так называемые пролонгированные (ретардированные) лекарственные формы обеспечивают медленное, контролируемое поступление лекарственного вещества в организм и его биодоступность.
При приёме внутрь лекарственного вещества основного характера (амины) всасываются обычно в тонком кишечнике (сублингвальные лекарственные формы всасываются из ротовой полости, ректальные – из прямой кишки), лекарственные вещества нейтрального или кислого характера начинают всасываться уже в желудке.
Всасывание характеризуется скоростью и степенью всасывания (так называемой биодоступностью). Степень всасывания – это количество лекарственного вещества (в процентах или в долях), которое попадает в кровь при различных способах введения. Скорость и степень всасывания зависит от лекарственной формы, а также от других факторов. При приёме внутрь многие лекарственные вещества в процессе всасывания под действием ферментов печени (или кислоты желудочного сока) биотрансформируются в метаболиты, в результате чего лишь часть лекарственных веществ достигает кровяного русла. Степень всасывания лекарственного вещества из желудочно-кишечного тракта, как правило, снижается при приёме лекарства после еды.
Факторы, влияющие на всасывание:
- растворимость вещества в воде и липидах, полярность молекулы, величина молекулы, рН среды, лекарственная форма;
- биодоступность (количество неизмененного вещества в плазме крови относительно исходной дозы препарата), учитывающая потери вещества при всасывании из желудочно-кишечного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер (биодоступность при внутривенном введении принимают за 100 %).
Влияние лекарственных форм на всасывание, пути и способы введения лекарственных средств изучает специальный раздел фармакокинетики – биофармация.
Биофармация – это научная дисциплина фармации, занимающаяся исследованием влияния физических и физико-химических свойств действующих и вспомогательных веществ в лекарственных препаратах, производимых в различных лекарственных формах, но в одинаковых дозах, на их терапевтический эффект.
В биофармации выделяют не менее пяти биофармацевтических факторов:
- химическая модификация препарата, то есть соль, кислота, наличие эфирной связи, комплексное соединение);
- физико-химическое состояние лекарственного вещества (форма кристалла, размеры частиц, наличие заряда на поверхности, полиморфизм);
- вспомогательные вещества, их природа и количество;
- вид лекарственной формы и пути введения;
- фармацевтическая технология (влажное или иное гранулирование и т. д.).
Биофармацию рассматривают в комплексе с фармакокинетикой и фармакодинамикой. Изучение биофармации определенной лекарственной формы с помощью методов биофармацевтического анализа позволяет понять метаболизм лекарственных веществ (их биотрансформацию).
2. Распределение по органам и тканям.
В организме лекарственное вещество распределяется между кровью, межклеточной жидкостью и клетками тканей.
Распределение лекарственных веществ в организме в большинстве случаев оказывается неравномерным и зависит от состояния биологических барьеров – стенки капилляров, клеточных мембран, плацентарного и гематоэнцефалического барьеров. Трудности преодоления последнего обусловлены его структурными особенностями: эндотелий капилляров мозга не имеет пор, в них отсутствует пиноцитоз, они покрыты глиальными элементами, выполняющими функцию дополнительной липидной мембраны (в ткань мозга легко проникают липофильные молекулы).
Распределение лекарственных веществ зависит также от сродства последних к разным тканям и от интенсивности тканевого кровоснабжения; обратимое связывание лекарственных веществ с плазменными (преимущественно альбумином) и тканевыми белками, нуклеопротеидами и фосфолипидами способствует их депонированию.
Необходимое условие реализации фармакологического действия лекарственного вещества – его проникновение в ткани-мишени; напротив, попадание лекарственного вещества в индифферентные ткани снижает действующую концентрацию и может привести к нежелательным побочным эффектам (например, к канцерогенезу).
Для количественной оценки распределения дозу лекарственного вещества делят на его начальную концентрацию в крови (плазме, сыворотке), экстраполированную к моменту введения, или используют метод статистических моментов. Получают условную величину объёма распределения (объём жидкости, в котором нужно растворить дозу, чтобы получить концентрацию, равную кажущейся начальной концентрации). Для некоторых водорастворимых лекарственных веществ величина объёма распределения может принимать реальные значения, соответствующие объёму крови, внеклеточной жидкости или всей водной фазы организма. Для жирорастворимых лекарственных средств эти оценки могут превышать на 1-2 порядка реальный объём организма благодаря избирательной кумуляции лекарственного вещества жировыми и другими тканями.
3. Метаболизм.
Лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений (метаболитов).
При метаболизме наиболее распространены процессы окисления, восстановления, гидролиза, а также соединение (конъюгация) с остатками глюкороновой, серной, уксусной кислот.
Биотрансформация (превращение) лекарственных веществ в организме (метаболическая трансформация, конъюгация) – превращение лекарственных веществ путем окисления (с помощью микросомальных ферментов печени при участии НАДФ, О2 и цитохрома Р-450), конъюгация – присоединение к лекарственному веществу или его метаболиту химических группировок и молекул эндогенных соединений (глюкуроновой и серной кислот, аминокислот, глютатиона, ацетильных и метильных групп).
Метаболиты, как правило, более полярны и лучше растворимы в воде по сравнению с исходным лекарственным веществом, поэтому быстрее выводятся с мочой.
Метаболизм может протекать спонтанно, но чаще всего катализируется ферментами (например, цитохромами), локализованными в мембранах клеток и клеточных органелл печени, почек, лёгких, кожи, мозга и других; некоторые ферменты локализованы в цитоплазме. Биологическое значение метаболических превращений – подготовка липорастворимых лекарственных средств к выведению из организма.
В процессе биотрансформации активность вещества обычно утрачивается, что лимитирует время его действия, а при заболеваниях печени или блокаде метаболизирующих ферментов продолжительность действия увеличивается (понятие об индукторах и ингибиторах микросомальных ферментов).
Различают два этапа биотрансформации, каждый из которых может иметь и самостоятельное значение.
I этап – несинтетический (преобладает катаболическое направление реакций), идет перестройка молекул субстрата. Из лекарственных веществ путем окисления или, реже, восстановления образуются более полярные (а, значит, более гидрофильные)и менее активные метаболиты. Происходит это под влиянием монооксигеназной системы, основными компонентами которой являются цитохромы Р-450 и Р-В5, а также НАДФ (никотинамидадениндинуклеотид фосфорилированный). Однако под влиянием этой системы из ряда ксенобиотиков могут образовываться высоко реакционно-способные вещества, в том числе эпоксиды и азотсодержащие оксиды, которые при слабости обезвреживающих их систем (эпоксидгидраз, глутатионпероксидаз) способны взаимодействовать со структурными и ферментными белками и повреждать их. Они становятся чужеродными для организма и на них начинается выработка антител (аутоагрессия). Эпоксидыазотсодержащие оксиды и другие реакционно-способные метаболиты могут связываться и повреждать мембраны клеток, нарушат синтез нуклеиновых кислот, а, значит, вызывать канцерогенез, мутагенез, тератогенез.
2 этап – синтетический (анаболическая направленность реакций), образование конъюгатов с остатками различных кислот или других соединений. Образовавшиеся парные соединения фармакологически неактивны и высокополярны. Сульфатирование осуществляется в полной мере уже к рождению ребенка; метилирование - к концу 1-го месяца жизни; глюкуронидация – к концу 2-го; соединение с цистеином и глутатионом – в 3 мес, с глицином – в 6 мес. Недостаточное функционирование одного пути образования парных соединений в некоторых случаях может компенсироваться другим. Из-за незрелости ферментных систем печени в плазме крови новорожденных и грудных детей дольше остаются не подвергшиеся биотрансформации исходные жирорастворимые вещества, способные проникать в ткани и вызывать фармакологические эффекты. Вместе с тем, в печени детей этого возраста могут образовываться иные (иногда активные) метаболиты, необнаруживаемые у взрослых (например, теофиллин превращается в кофеин).
Лекарственные препараты могут влиять на скорость биотрансформации в печени, угнетая ее (индометацин, циметидин, аминазин, левомицетин, эритромицин, тетрациклин, новобиоцин, ПАСК и др.) или ускоряя (фенобарбитал, зиксорин, дифенилгидантоин (дифенин), бутадион, амидопирин, рифампицин, теофиллин, ноксирон, хлордиазепоксид и др.). Длительно назначая и/или комбинируя лекарственные препараты, необходимо учитывать такую возможность.
На биотрансформацию лекарств влияет печеночный кровоток. Если препараты (ацетилсалициловая кислота, имизин, изадрин, лидокаин, пропранолол (анаприлин), морфин, верапамил) способны быстро инактивироваться, то при остром гепатите, когда скорость кровотока не снижена (и даже может возрастать), их биотрансформация не меняется.
Она уменьшается при цирротическом процессе, с обеднением кровотока. Когда препараты (карбамазепин, дифенилгидантоин (дифенин), варфарин, дигитоксин, аминазин, хинвдин) медленно трансформируются в печени, более важна функция печеночных клеток, уровень активности ферментов которых снижался при гепатите.
4. Экскреция (выведение)
Экскреция – удаление ксенобиотика из организма может быть осуществлено печенью, почками, кишечником, легкими, железа ми внешней секреции. Главное значение имеют печень и почки.
Лекарственные вещества выводятся из организма с мочой, калом, потом, слюной, молоком, желчью, с выдыхаемым воздухом.
Выведение зависит от скорости доставки лекарственного вещества в выделительный орган с кровью и от активности собственно выделительных систем.
Выведение лекарственных веществ из организма в основном осуществляется с мочой и желчью: с мочой выводятся вещества путем фильтрации и активной кальциевой секреции, скорость их выведения зависит от скорости реабсорбции в канальцах за счет простой диффузии.
Фильтрация лекарств в клубочках осуществляется пассивно. Молекулярная масса веществ не должна быть больше 5-10 тыс., они не должны быть связаны с белками плазмы крови.
Секреция – процесс активный (с затратой энергии при участии специаль ных транспортных систем), не зависящий от связывания препаратов с белками плазмы крови.
Реабсорбция глюкозы, аминокислот, катионов и анионов происходит активно, а жирорастворимых веществ - пассивно. У детей младшего возраста (до 3 лет) эти процессы осуществляются медленнее, чем в более старшем возрасте. Способность почек к выведению лекарств путем фильтрации проверяется по экскреции эндогенного креатинина, так как оба процесса происходят параллельно с одинаковой скоростью.
Фильтрация – основной механизм экскреции почками лекарств, не связанных с белками плазмы крови. В связи с этим в фарма кокинетике элиминирующую функцию почек оценивают по скорости именно этого процесса.
При почечной недостаточности корректировку режима дозирования осуществляют с помощью расчета клиренса эндогенного креатинина (С/ кр). Клиренс – это гипотетический объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного средства за единицу времени. В норме клиренс эндогенного креатинина составляет 80-120 мл/мин.
Кроме того, для определения клиренса эндогенного креатини на существуют специальные номограммы. Они составлены с учетом уровня креатинина в сыворотке крови, массы тела и роста больного.
Определив клиренс, врач пользуется соответствующими рекомендациями по дозированию и/или кратности назначения соответствующего препарата.
Конечно, для контроля за коррекцией доз и режимом введения наиболее информативно определение уровня лекарств в плазме крови при известных терапевтических и токсических концентрациях вещества, но сделать это бывает не всегда возможно.
Количественно элиминацию ксенобиотика можно оценить и с помощью коэффициента элиминации. Он отражает ту часть (в процентах) лекарственного вещества, на которую происходит уменьшение его концентрации в организме в единицу времени (чаще за сутки).
Скорость фильтрации прямо пропорциональна концентрации свободного лекарственного вещества в плазме крови; канальцевая секреция реализуется насыщаемыми транспортными системами в нефроне и характерна для некоторых органических анионов, катионов и амфотерных соединений; реабсорбции могут подвергаться нейтральные формы лекарственных веществ.
Для процессов реабсорбции важное значение имеет рН мочи (в щелочной среде быстрее выводятся слабые кислоты, в кислой – слабые основания); скорость выведения почками характеризует почечный клиренс (показатель очищения определенного объема плазмы крови в единицу времени).
Полярные лекарственные вещества с молекулярной массой более 300 выводятся преимущественно с желчью и далее с калом: скорость выведения прямо пропорциональна потоку желчи и отношению концентраций лекарственного вещества в крови и желчи.
При выделении с желчью лекарственные вещества покидают организм с экскрементами и могут подвергаться в кишечнике повторному всасыванию (кишечно-печеночная циркуляция).
Остальные пути выделения менее интенсивны, но могут быть исследованы при изучении фармакокинетики. В частности, нередко анализируют содержание лекарственного вещества в слюне, поскольку концентрация в слюне для многих препаратов пропорциональна их концентрации в крови.
В удалении лекарственных веществ принимают участие и другие железы, включая молочные в период лактации (возможность попадания в организм грудного ребенка лекарств); одним из принятых фармакокинетических параметров является период полувыведения вещества (период полужизни Т1/2), отражающий время, в течение которого содержание вещества в плазме снижается на 50 %.
Связь между объемом распределения и клиренсом вещества выражается периодом полуэлиминации (t 1/2). Период полуэлиминации вещества – это время, за которое концентрация его в плазме крови снижается наполовину. Как показатель распределения или элиминации лекарств t 1/2 играет второстепенную роль. Точное представление о величине t 1/2 не всегда подсказывает тактику введения препарата больному, так как уменьшение наполовину концентрации лекарства в плазме крови может сопровождаться как сохранением еще терапевтически действующей новой концентрации, так и возникновением уровня препарата, значительно меньшего, чем терапевтический уровень.
Известно, что при введении постоянной поддерживающей дозы препарата при одинаковом интервале дозирования в среднем через 4-5 t 1/2 в плазме крови создается его равновесная концентрация. Поэтому после начала лечения в ответ на продолжающиеся жалобы больного надо начинать реагировать через 4-5 t 1/2, т.е. надо увеличивать дозу или менять препарат. Именно через этот период можно оценивать результат терапии после отмены препарата. Наконец, исчезновение большинства нежелательных эффектов (кроме аллергических) происходит тоже в это время.
Знание и строгий учет всех вышеперечисленных фармакокинетических параметров лекарств обеспечивает сохранение их концентрации в плазме крови в пределах терапевтического диапазона.
Это имеет особо важное значение для препаратов с малой широтой терапевтического действия.
Факторы, количественно и качественно изменяющие эффект лекарств:
1. Физиологические факторы:
а) возраст – дети часто более чувствительны к вызываемым лекарствами изменениям в водном и электролитном обмене, кислотно-щелочном балансе; пожилые больные могут необычно реагировать из-за нарушений распределения, инактивации и выведения лекарства вследствие возрастных анатомических и физиологических изменений в организме, а также из-за сопутствующих заболеваний;
б) пол – женщины, особенно во время беременности, могут быть более чувствительными к лекарствам;
в) хронестезия и хронергия;
хропестезия – циклические изменения в чувствительности биологических систем организма к лекарствам (циркадные изменения – в течение суток; циркатригентантные – в течение месяца; цирканнуальные – в течение года);
хропергия – ритмические изменения в биосистемных эффектах, в частности в эффективности лекарств; учет хронергии позволяет определять время достижения оптимального эффекта при минимальном риске побочных эффектов, например гормональных препаратов.
2. Особенности индивидуальной фармакокинетики лекарств.
3. Время приёма лекарств в зависимости от приёма и характера пищи, влияния факторов внешней среды.
4. Генетические факторы, влияющие на биоусвояемость и эффективность лекарств.
5. Лекарственное взаимодействие при приёме нескольких лекарств.
6. Сопутствующие патологические изменения в органах (печень, почки, желудочно-кишечный тракт).
7. Чувствительность больного к лекарству.
8. Приверженность больного назначаемому врачом лечению.
Таким образом, незнание фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств может повлечь за собой серьезные отклонения и отягощающие состояние больного человека.
Индивидуальные особенности фармакокинетики лекарственных веществ (ЛВ):
- снижение активности ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты при заболеваниях печени;
- уменьшение скорости выведения препаратов из организма при заболеваниях почек;
- нарушение распределения лекарственных веществ при сердечной недостаточности и ожирении.
Перечисленные факторы, а также другие заболевания (табл. 1) могут оказывать влияние на фармакокинетику лекарственных веществ даже в случае их применения в качестве монотерапии. Еще более сложные изменения фармакокинетики могут наблюдаться при лекарственных взаимодействиях.
Характер поступления, распределения и элиминации лекарственного вещества в организме определяется не только его природой, но и особенностями человека, которому назначается этот препарат. Существует, по меньшей мере, несколько факторов, определяющих индивидуальные особенности фармакокинетики лекарственных препаратов:
- генетические детерминанты, определяющие скорость метаболизма и переносимость ряда лекарственных препаратов;
- возрастные особенности, которые сказываются на объеме распределения препаратов, их почечном клиренсе. Кроме того, многие ферменты, метаболизирующие лекарственные вещества, появляются только в постнатальном периоде, что ограничивает применение соответствующих лекарственных препаратов у детей;
- периодические колебания активности гормонов и ферментов, метаболизирующих ЛВ, и, возможно, клеточных эффектов для лекарственных средств. В результате в течение суток могут изменяться не только эффективность применения препаратов, но и вероятность развития побочных эффектов;
- появление дополнительных систем метаболизма ЛВ и изменение объема распределения при беременности. Также ряд ЛВ может оказать прямое или опосредованное влияние на плод, что ограничивает их применение во время беременности.
-
Таблица 1 – Влияние ряда патологических состояний на фармакокинетику лекарственных веществ
| Заболевание | Препарат | Изменение фармакокинетики | Примечания |
| Заболевания дыхательных путей | |||
| Бронхиальная астма | Толбутамид | Быстрое снижение концентрации препарата в плазме крови | Изменение режима дозирования препарата не известно |
| Муковисцидоз | Диклоксациллин | Увеличение почечного клиренса, снижение площади под фармако-кинетической кривой | Указанные изменения не имеют клинического значения, изменения режима дозирования препарата не требуется |
| Пневмония | Теофиллин | Снижение клиренса препарата и повышение его концентрации в плазме крови | Необходимо снижение дозировки препарата, чтобы избежать развития токсических эффектов |
| Эмфизема легких | Морфин | Повышение чувствительности дыхательного центра | Необходимо снижение дозировки, чтобы избежать нарушения работы дыхательного центра |
| Заболевания эндокринной системы | |||
| Гипертиреоз | Дигоксин | Снижение эффекта | Необходима корректировка режима дозирования препарата |
| Микседема | Дигоксин | Повышение эффекта | То же |
Эффективность лекарственной терапии может определяться индивидуальными особенностями, а также исходным и/или предшествующим состоянием организма.
Существует так же личностный фактор.
Личностные особенности – фактор индивидуальной чувствительности к ЛВ.
В последние годы широко проводятся исследования по идентификации нейрохимических систем, ответственных за формирование личностных особенностей поведения. При этом наибольшее значение имеют дофаминергическая и серотонинергическая системы. В последние годы также появились публикации об индивидуальных особенностях функционирования и других нейрохимических систем. С нашей точки зрения, интересными представляются работы Соколова О. Ю., согласно которым время полужизни энкефалинов зависит от психотипа. Можно ожидать, что от различной активности энкефалин-деградирующих ферментов будет зависеть эффективность терапии наркотическими анальгетиками, однако данный вопрос нуждается в дальнейшем изучении.
Наличие индивидуальных особенностей эффективности фармакологической терапии наводит на мысль о ее связи с исходным и/или предшествующим состоянием организма. Однако по данному вопросу имеются единичные исследования на животных. Так, показано, что эффективность применения анксиолитических препаратов зависит не только от используемого поведенческого теста, но и от предшествующих воздействий на животных. С нашей точки зрения, изучение эффективности терапии в зависимости от предшествующих воздействий может открыть новые пути к повышению эффективности лекарственных воздействий уже в XXI-XXII вв.
Очевидно, что перечисленные выше факторы не исчерпывают особенности индивидуального назначения лекарственных средств, эффективность или неэффективность проводимой терапии, вероятность развития побочных эффектов. Вероятно, учесть все факторы, влияющие на эффективность терапевтических вмешательств, практически невозможно. Это связано с тем, что организм представляет собой целостную систему, поэтому нельзя ожидать, что даже местное заболевание или же местная терапия не окажут системного действия.
Одним из факторов, влияющих на эффективность лекарственной терапии, могут быть особенности высшей нервной деятельности. Доказано, что в ряде клинических ситуаций личностные особенности могут определять эффективность лекарственной терапии. Возрастающий интерес к этой проблематике отражает прошедшая в мае 2007 г. в Суздале конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». В западной литературе также обсуждаются вопросы индивидуальной чувствительности к лекарственной терапии. Например, показано, что заместительная гормонотерапия постменопаузальных расстройств более эффективна у женщин с низкими балльными оценками по шкалам тревожности, инсомнии и соматизации. Мы показали различную эффективность предмедикаментозной подготовки посетителей стоматологического кабинета в зависимости от результатов психологического тестирования по Спилбергеру.
Личностные особенности могут определять не только эффективность лекарственной терапии, но и предрасположенность к развитию различных соматических заболеваний. Личностные особенности сопряжены с риском развития привыкания к табаку. Лица, страдающие злокачественной гипертензией, значительно отличаются от здоровых людей по шкалам психологического тестирования, включающим в себя соматизацию, агрессию, невротизм и др. Согласно результатам психологического тестирования, больные с идиопатическим митральным клапаном существенно отличаются от здоровых лиц. Продукция интерферона-γ у этих больных зависит от уровня невротизма.
Примером индивидуальных особенности фармакокинетики ЛВ в отношении определенных органов человеа, в данном случае особенности работы почек.
Определение предела снижения функциональной активности почек, при котором дозу лекарственного средства следует снизить, зависит от степени его почечной элиминации (выводится в неизмененном виде или частично метаболизируется) и токсичности. Для многих лекарственных средств с небольшими или дозонезависимыми побочными эффектами можно использовать обычную схему снижения дозы. Суммарную дневную поддерживающую дозу лекарственного средства можно снизить либо уменьшением разовой дозы, либо увеличением интервала между приемами. Для некоторых ЛВ при снижении поддерживающей дозы для получения быстрого эффекта важно введение насыщающей (ударной) дозы, так как для достижения стабильной плазменной концентрации необходимо время, превышающее 5Т1/2 препарата. В связи с тем, что время полувыведения в плазме лекарственных средств, экскретируемых почками, удлиняется при почечной недостаточности, может потребоваться несколько дней, чтобы достичь терапевтической концентрации вещества в плазме путем снижения дозы. Насыщающая доза обычно равна начальной дозе для пациента с ненарушенной функциональной активностью почек.
Нефротоксичные средства по возможности не следует назначать пациентам с заболеваниями почек, так как последствия нефротоксичности могут быть более тяжелыми при уже сниженном резерве почек.
В первую очередь выведение лекарственных средств почками из организма зависит от интенсивности процессов гломерулярной фильтрации, которые оценивают по величине клиренса креатинина. При снижении величины клиренса креатинина или уменьшают разовую дозу лекарственного средства, или увеличивают интервалы между назначениями.
Следует заметить, что клиренс креатинина можно оценить по его концентрации в плазме крови.
В зависимости от выраженности изменения клиренса креатинина судят о сохранности функции почек:
- >80 мл/мин – нормальная функция;
- 50-80 мл/мин – умеренная почечная недостаточность. Подобные изменения могут наблюдаться у пожилых больных без заболеваний почек;
- 10-50 мл/мин – выраженная почечная недостаточность;
- <10 мл/мин – терминальная стадия почечной недостаточности.
При тяжелых заболеваниях почек происходит задержка воды в организме и наблюдается развитие отеков. Отечная жидкость может являться дополнительным «депо» для лекарственных средств, что приводит к дальнейшему увеличению периода их полувыведения из организма.
В первую очередь при почечной недостаточности меняют режимы дозирования антибиотиков. При заболеваниях почек режимы дозирования лекарственных веществ изменяют в зависимости от клиренса креатинина.
Причины изменений фармакокинетических параметров ЛВ при заболеваниях почек.
Практически все лекарственные вещества в той или иной степени выводятся из организма почками, поэтому при их заболеваниях ЛВ задерживаются в организме, что приводит к повышению вероятности развития токсических эффектов. Кроме того, многие заболевания почек сопровождаются изменением рН мочи, что также меняет интенсивность элиминации препаратов.
Использование лекарственных средств пациентами со сниженной функцией почек может вызывать проблемы по нескольким причинам:
- нарушение экскреции лекарственного вещества или его метаболитов может привести к интоксикации;
- чувствительность к некоторым ЛВ повышается, даже если их элиминация не нарушена;
- многие побочные эффекты плохо переносятся пациентами с почечной недостаточностью;
- некоторые ЛВ становятся неэффективными при снижении функциональной активности почек.
Многих из этих проблем можно избежать, снижая дозу или используя другие лекарственные средства.
Возрастные особенности фармакокинетики.
Возрастные особенности метаболизма, изменение кажущегося объема распределения ЛВ, а также сопутствующие заболевания и комплексная терапия диктуют необходимость возрастной коррекции доз при назначении лекарственных препаратов.
Почечный клиренс определяет скорость выведения большинства лекарственных веществ из организма, в свою очередь клиренс изменяется пропорционально поверхности тела.
Даже если нет сопутствующих заболеваний и ЛВ назначается в виде монотерапии, коррекция доз должна проводиться у детей с момента их рождения и у пожилых пациентов. Это связано с диспропорциональным изменением поверхности тела у детей по отношению к массе тела.
Пожилые характеризуются прогрессирующим снижением клиренса даже если у них нет почечной недостаточности.
Особенности дозирования препаратов у взрослых, корректировка доз ЛВ у новорожденных.
У взрослых корректировка дозы препаратов в зависимости от возраста, как правило, не проводится. Корректировка проводится при беременности, сопутствующих заболеваниях, включая ожирение, при приеме других ЛВ, в т.ч. пероральных гормональных средств и витаминов. Также корректировка может потребоваться в зависимости от пола и занятий спортом, однако данный вопрос практически не изучен.
Новорожденные характеризуются недостаточно развитыми системами элиминации лекарственных веществ. Кроме того, у них низкая масса тела и небольшой объем распределения. Поэтому у новорожденных достаточно легко может возникнуть передозировка ЛВ. С другой стороны, ряд препаратов попадает в организм человека в виде “пролекарств”, которые сами не обладают биологической активностью или имеют низкую активность, но приобретают ее при метаболизме ферментами печени. Назначение таких лекарственных веществ новорожденным не имеет смысла.
Следует иметь в виду, что в организм новорожденного многие препараты могут попасть от матери: через плаценту при внутриутробном развитии и при кормлении грудью. При этом вещества, для матери находящиеся в безопасной дозировке, могут попасть в организм новорожденного в чрезвычайно высоких концентрациях.
Во многом вопросы рационального подбора доз ЛВ для новорожденных остаются открытыми. С одной стороны, имеется ограниченный перечень препаратов, которые регулярно применяются у новорожденных. С другой стороны, вызывает большие сомнения этичность проведения полномасштабных клинических испытаний других лекарственных средств на новорожденных.
Расчет доз ЛВ у детей, корректировка доз ЛВ у пожилых.
У детей корректировку назначения препаратов проводят в зависимости от поверхности тела или его массы. Для большинства лекарственных веществ эмпирические формулы выглядят следующим образом:
(1)
Необходимо отметить, что при вычислении дозы на 1 кг тела у детей она окажется выше, чем у взрослых. Это связано с диспропорциональным изменением поверхности тела по отношению к его массе, в то время как клиренс изменяется пропорционально поверхности тела. Однако именно клиренс определяет скорость выведения лекарственных веществ из организма, т.е. от клиренса зависит доза.
Пожилые характеризуются прогрессирующим снижением клиренса, даже если у них нет почечной недостаточности. Поэтому пожилым пациентам снижают дозу препаратов по сравнению со взрослыми. Фактически пожилым необходимо порядка 70% взрослой дозы. Из-за того, что пожилым пациентам обычно назначают стандартную взрослую дозу, у них достаточно часто наблюдаются передозировки лекарственных средств.
У пожилых для расчета дозы можно воспользоваться следующими эмпирическими формулами:
(2)
Объем распределения и связывание белками крови ЛВ в зависимости от возраста.
У детей мышечная масса ниже, чем у взрослых. Это приводит к снижению кажущегося объема распределения препаратов в организме. Однако при пересчете на 1 кг веса у новорожденных объем распределения оказывается, как правило, больше, чем у взрослых. Кроме того, у детей белковый состав плазмы крови отличается от аналогичного у взрослых, что приводит к изменению связывания лекарственных веществ с белками плазмы крови. Как правило, наблюдается более низкое связывание с белками плазмы крови у детей, чем у взрослых (табл. 2). Перечисленные факторы обуславливают возрастные особенности дозирования ЛВ.
Таблица 2 – Влияние возраста на кажущийся объем распределения и связывание с белками крови ряда препаратов
| Препарат | Кажущийся объем распределения, л/кг | Свободная фракция в крови, % | ||
| новорожденные | взрослые | новорожденные | взрослые | |
| Фенобарбитал | 1 | 0,55 | 0,68 | 0,53 |
| Сульфисоксазол | 0,38 | 0,16 | 0,32 | 0,16 |
| Сульфадиметоксин | 0,47 | 0,24 | 0,43 | 0,38 |
| Дигоксин | 10 | 7 | 0,8 | 0,7 |
| Фенитоин | 1,3 | 0,63 | 0,2 | 0,1 |
Таким образом, существует множество факторов, определяющих возрастные особенности фармакокинетики (рис. 2), что требует корректировки режима дозирования в зависимости от возраста.
Изменения клиренса креатинина и выведение ЛВ от возраста.
Клиренс креатинина или очищение, депурация – это условное понятие которое характеризуется скоростью очищения крови, он определяется объемом плазмы, которая целиком очищается почками от того или иного вещества за 1 минуту. Сx – это клиренс креатинина,
Сх= (Ux*V)/Pх, (3)
где Ux и Px концентрации тествещества соответствеенно в моче и плазме;
V – величина минутного диуреза.
Рисунок 2 – Факторы, определяющие возрастные особенности
фармакокинетики
Определение клиренса креатинина необходимо для получения информации о деятельности почек (количественная характеристика) – о скорости клубочковой фильтрации. В качестве тест вещества используются различные вещества (инулин например), но, как правило используется клиренс эндогенного креатинина, что не требует введения дополнительных веществ.
(4)
Таблица 3 – Зависимость клиренса креатинина от пола и возраста у лиц без почечной недостаточности
| Возраст, лет | Клиренс креатинина, мл/мин | |
| Мужчины | Женщины | |
| 20 | 120 | 102 |
| 55 | 85 | 72 |
| 90 | 50 | 43 |
Снижение клиренса креатинина, наблюдаемое с увеличением возраста, приводит к задержке лекарственных веществ в организме. В качестве иллюстрации этого положения на рис. 3 приведены данные исследования по изучению периода полувыведения диазепама в зависимости от возраста. У новорожденных наблюдается высокое время полувыведения, что связано с несовершенством ферментативных систем. Наименьшее время полувыведения наблюдается у детей в возрасте 1-10 мес. После этого наблюдается нарастание времени полувыведения, пропорциональное снижению клиренса креатинина.
Рисунок 3 – Зависимость времени полувыведения диазепама из организма
от возраста
Возрастные особенности биодоступности ЛВ при пероральном приеме.
Перечисленные выше факторы и ряд других причин оказывают влияние на фармакокинетику. В частности, с возрастом снижается почечный клиренс креатинина, что приводит к задержке лекарственных веществ в организме. В качестве примера в табл. 4 приводятся сравнительные данные о фармакокинетике ряда препаратов у молодых и пожилых здоровых лиц. Как следует из таблицы, у пожилых существенно изменяются не только клиренс и объем распределения, но и биодоступность лекарственных веществ при его пероральном приеме. Поэтому у пожилых больных необходима коррекция назначения дигоксина.
Таблица 4 – Сравнение фармакокинетики ряда препаратов в различных возрастных группах (НД – нет данных, * – в пересчете на 1 кг веса)
| Препарат | Группа | Возраст, лет | Вес, кг | Биодоступность при пероральном приеме, % | Кажущийся объем распределения, л | Почечный клиренс, л/ч | Внепо-чечный клиренс, л/ч |
| Дигоксин | Молодые | 28 | 71 | 40-70 | 760 | 8,5 | 3,5 |
| Пожилые | 74 | 68 | 60 | 476 | 3,5 | 1,4 | |
| Дифен-гидрамин | Дети | 8,9 | 32 | НД | 690 | 93 | — |
| Взрослые | 32 | 70 | НД | 1223 | 98 | — | |
| Пожилые | 69 | 71 | НД | 966 | 50 | — | |
| Фелодипин | 20-39 лет | 26 | 76 | НД | НД | 18 | — |
| 40-59 лет | 52 | 88 | НД | НД | 24 | — | |
| 60-80 лет | 68 | 77 | НД | НД | 29 | — | |
| Леводопа | Взрослые | НД | НД | НД | 1,65* | 23,4* | — |
| Пожилые | НД | НД | НД | 1,01* | 14,2* | — |
Как было уже отмечено при пероральном применении на всасывание лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте (и в конечном итоге на их биодоступность) существенное влияние оказывает рН желудочного сока. Так, у новорожденных детей наблюдается гиперпродукция соляной кислоты, а кислотность желудочного сока достигает величин, сравнимых со взрослыми, только к третьему году жизни. Повышенная или пониженная кислотность желудочного сока также достаточно часто отмечаются у лиц пожилого возраста.
Возрастные особенности фармакокинетики ЛВ.
Помимо частоты использования лекарственных веществ в зависимости от возраста, с нашей точки зрения, существует несколько основных факторов, определяющих особенности фармакокинетики лекарственных препаратов в различных возрастных группах:
1. С возрастом изменяется масса тела и почечный клиренс лекарственных веществ, причем у детей клиренс возрастает пропорционально не массе тела, а его поверхности.
2. У новорожденных, в первую очередь, недоношенных детей наблюдается недоразвитость ферментативных систем печени. Из-за этого метаболизм ряда лекарственных веществ у детей может отличаться от такового у взрослых (табл. 5).
Таблица 5 – Возрастные аспекты развития ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты
| Фермент | Период развития | Примеры препаратов |
| Гидроксилаза | Постнатальный | Анилин, бензоперен, метахинолон |
| Глукоронилтрансфераза | Поздний эмбриональный Постнатальный Эмбриональный (ферменты матери) | Оксазепам, о-аминофенол, р-нитрофенол, хлорамфеникол, морфин, салицилаты Хлороквин |
| N-деалкилаза | Постнатальный | Амидопирин |
| N-демитилаза | Неонатальный | Фенобарбитал, вальпроевая кислота, дифенилгидантоин |
| Моноаминоксидаза | Постнатальный | Моноамины |
| Цитохром Р450 | Зависит от изоформы: для части ферментов – эмбриональный, для других – постнатальный (до 3 лет) | Развитие в постнатальный период способности метаболизировать барбитураты, кофеин, этанол, никотин, нейролептики, димедрол |
| ? | Постнатальный | Фенобарбитал, карбамазепин, толбутамид, парацетамол |
3. У детей строение нефрона отличается от такового у взрослых, что обуславливает особенности скорости элиминации ЛВ с мочой.
4. Женщины репродуктивного возраста часто употребляют гормональные противозачаточные препараты, что может приводить к изменению метаболизма ряда других лекарственных веществ.
5. У пожилых людей редко наблюдается одно заболевание, требующее назначения монотерапии, им необходима комплексная терапия. Кроме того, у пожилых людей, как правило, имеются сопутствующие заболевания, влияющие на фармакокинетику: почечная, печеночная, сердечная недостаточность и др.
Возраст и частота применения ЛВ.
Взросление и старение, являющиеся нормальными физиологическими процессами развития каждого живого организма, оказывают существенное влияние на особенности фармакокинетики лекарственных веществ. Для того чтобы говорить о возрастных особенностях фармакокинетики, необходимо выделить основные возрастные группы. Чаще всего в литературе, посвященной возрастным особенностям фармакокинетики, выделяют следующие группы:
- новорожденные (neonate) – с момента рождения до 1 месяца;
- младенцы (infant) – месяц – 2 года;
- дети (child) – 2 года – 12 лет;
- подростки (aldoscent) – 12-19 лет;
- взрослые (adult) – 19-60 лет;
- пожилые (elder) – 60-75 лет;
- • старики (old men) – старше 75 лет.
Для каждого возрастного периода характерны определенные заболевания, что обуславливает различную частоту использования тех или иных препаратов в зависимости от возраста. В качестве иллюстрации этого положения на рис. 4 приведены данные исследования, в котором сравнивалась частота назначения нитрофурантоина (бактерицидный препарат, использующийся в урологической практике) и дигоксина (сердечный гликозид) в Швеции. Как следует из данных рисунка, нитрофурантоин наиболее часто назначается лицам в возрасте 15-59 лет, тогда как дигоксин чаще используется лицами в возрасте 70-79 лет.
Рисунок 5 – Частота использования нитрофурантоина и дигоксина в различных возрастных группах
Пути введения лекарственных веществ – энтеральные (пероральный, сублингвальный, ректальный), парентеральные без нарушения целостности кожных покровов (ингаляционный, вагинальный) и все виды инъекций (подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, внутриполостные, с введением в спинно-мозговой канал и др.).
Виды фармакологического действия лекарств (местное, резорбтивное, прямое и косвенное, рефлекторное, обратимое, необратимое, преимущественное, избирательное, специфическое действие).
Во всех случаях лекарственное вещество взаимодействует с определенными биохимическими субстратами; активные группировки макромолекулярных субстратов, взаимодействующих с веществами, получили название рецепторов, а рецепторы, взаимодействие с которыми обеспечивает основное действие вещества, называются специфическими. Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса, обозначается термином «аффинитет»:
- способность вещества при взаимодействии с рецептором вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью;
- вещество, при взаимодействии с рецептором вызывающее биологический эффект, называется агонистом (они и есть внутренне активные);
- агонизм может быть полным (вещество вызывает максимальный эффект) и частичным (парциальным).
Вещества, при взаимодействии с рецептором не вызывающие эффекта, но устраняющие эффект агониста, называются антагонистами.
Типовые механизмы действия лекарственных веществ (миметическое, литическое, аллостерическое, изменение проницаемости мембран, освобождение метаболита от связи с белками и др.).
Фармакологические эффекты – прямые и косвенные.
Виды фармакотерапевтического действия (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое, главное и побочное).
1.2. Основное положение фармакодинамики
Фармакодинамика – раздел фармакологии, изучающий биохимические эффекты и физиологические действия лекарств на тело человека, на микроорганизмы или паразитов, находящихся внутри тела человека или снаружи. Она также изучает механизмы действия лекарств, связь между концентрацией лекарственных веществ и достигнутым ими действием.
Фармакодинамика наряду с фармакокинетикой является разделом фармацевтики. Фармакология, обремененная подготовкой специалистов и учебным процессом, продолжает причислять фармакодинамику к своим разделам.
Достигаемые эффекты выражают в виде уравнения L + R ↔ L*R, где L – это лиганд (лекарство), R – это рецептор (место приложения действия). Иногда говорят, что фармакодинамика – это наука о действии лекарства на тело человека.
Механизмы действия лекарственных средств.
Большинство лекарственных средств повторяют или подавляют нормальные физиологические/биохимические процессы. В других случаях они подавляют патологические процессы или жизненноважные процессы в эндо- или эктопаразитах, в микроорганизмах.
Подавляющее большинство лекарственных средств оказывает лечебное действие путем изменения деятельности физиологических систем клеток, которые вырабатывались у организма в процессе эволюции. Под влиянием лекарственного вещества в организме, как правило, не возникает новый тип деятельности клеток, лишь изменяется скорость протекания различных естественных процессов. Торможение или возбуждение физиологических процессов приводит к снижению или усилению соответствующих функций тканей организма.
Отмечают 5 главных эффектов, оказываемых лекарственными средствами:
- подавляющее,
- стимулирующее,
- разрушающее клетки (цитотоксическое),
- раздражающее,
- замещающее недостающие вещества.
Лекарственные вещества оказывают как желательные, так и нежелательные действия. К числу первых относят:
- нарушение клеточных мембран. В частности, полагали, что средства для общего наркоза нарушают мембраны нейронов, изменяя движение ионов Na+;
- химические реакции. Так, антациды химически соединяются в организме с кислыми продуктами;
- взаимодействие с ферментными белками. В частности, аспирин необратимо подавляет циклогеназу, чем предотвращает воспалительный ответ;
- взаимодействие со структурными белками. Так. колхицин взаимодействует со структурным белком тубулином;
- взаимодействие с белками-переносчиками. Дигиталис угнетает активность молекулы-переносчика нососа Na-K-ATФазы;
- взаимодействие с ионными каналами.
Лиганд связывается с рецепторами клеток, чем определяет деятельность этих клеток. Это может быть нормальная реакция – действует как агонист, это может быть блокирующая деятельность – действует как антагонист. Наконец, возможно необычная реакция – инвертный агонист. Лиганд связывается с гормономальным рецептором, с нейромодуляторным рецептором или нейропередающим рецептором.
К числу нежелательных действий относят:
- большую вероятность мутации клетки (карциногенное действие),
- повреждение клетки,
- взаимодействие с клеткой (суммирующее, умножающее или метаболическое),
- индуцирование физиологического повреждения или ненормального хронического состояния.
Терапевтическая широта при действии лекарственных средств представляет собой интервал между количеством лекарственного средства, которое дает эффект, и количеством, дающим больше побочного действия, чем желаемого результата.
Лекарственные средства могут действовать на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействовать с веществами клеток. Подробно механизмы действия лекарственных веществ изучаются в курсе общей или экспериментальной фармакологии. Ниже мы приводим лишь некоторые примеры основных механизмов действия лекарственных средств.
Действие на специфические рецепторы.
Рецепторы - макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям. Взаимодействие химических веществ с рецептором приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином клиническом эффекте.
Препараты, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, – антагонистами. Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.
Разнообразные рецепторы разделяют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинэргическими, чувствительные к адреналину – адренергическими. По чувствительности к мускарину и никотину холинергические рецепторы подразделяются на мускариночувствительные (м-холинорецепторы) и никотиночувствительные (н-холинорецепторы). Н-холинорецепторы неоднородны. Установлено, что их отличие заключается в чувствительности к различным веществам. Выделяют н-холинорецепторы, находящиеся в ганглиях автономной нервной системы, и н-холинорецепторы поперечнополосатой мускулатуры. Известны различные подтипы адренергических рецепторов, обозначаемые греческими буквами α1,α 2, β1, β2.
Выделяют также H1- и Н2-гистаминовые, допаминовые, серотониновые, опиоидные и другие рецепторы.
Влияние на активность ферментов. Некоторые лекарственные средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, физостигмин и неостигмин снижают активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, и дают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зиксорин, повышая активность глюкуронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови.
Физико-химическое действие на мембраны клеток. Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов.
Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.
Прямое химическое взаимодействие. Лекарственные средства могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами.
Связь «доза-эффект»
Является важным фармакодинамическим показателем. Обычно этот показатель представляет собой не простое арифметическое отношение и может графически выражаться по-разному: линейно, изогнутой вверх либо вниз кривой, сигмоидальной линией.
Каждое лекарство обладает рядом желательных и нежелательных свойств. Чаще всего при увеличении дозы лекарства до определенного предела желаемый эффект возрастает, но при этом могут возникать нежелательные эффекты. Лекарство может иметь не одну, а несколько кривых отношения "доза-эффект" для его различных сторон действия. Отношение доз лекарства, при которых вызывается нежелательный или желаемый эффект, используют для характеристики границы безопасности или терапевтического индекса препарата. Терапевтический индекс препарата можно рассчитывать по соотношению его концентраций в плазме крови, вызывающих нежелательные (побочные) эффекты, и концентраций, оказывающих терапевтическое действие, что более точно может характеризовать соотношение эффективности и риска применения данного лекарства.
Методы для изучения фармакодинамики.
Методы для изучения фармакодинамики должны обладать рядом важных свойств:
а) высокой чувствительностью – способностью выявлять большую часть тех отклонений от исходного состояния, на которое пытаются воздействовать, а также оценивать положительные изменения в организме.
б) высокой специфичностью – способностью относительно редко давать «ложноположительные» результаты.
в) высокой воспроизводимостью – способностью данным методом стабильно отображать характеристики состояния больных при повторных исследованиях в одинаковых условиях у одних и тех же больных при отсутствии какой-либо динамики в состоянии этих больных по другим клиническим данным.
2. ВЛИЯНИЕ ПИЩИ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ И ФАРМАКОДИНАМИКУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
2.1.
Процессы в желудочно-кишечном тракте
Через 4 ч. после еды или за 30 мин. до следующего приема пищи (такое время называют «натощак») желудок пустой, количество желудочного сока в нем минимально (буквально несколько столовых ложек). Желудочный сок (продукт, выделяемый железами желудка в процессе пищеварения) в это время содержит мало соляной кислоты. С приближением завтрака, обеда или ужина количество желудочного сока и соляной кислоты в нем возрастает, а с первыми порциями пищи его выделение начинается особенно обильно. По мере поступления пищи в желудок кислотность желудочного сока постепенно снижается за счет его нейтрализации пищей (особенно, в случае потребления яиц или молока). Однако в течение 1-2 ч после еды она снова возрастает, поскольку желудок к этому времени освобождается от пищи, а выделение желудочного сока еще продолжается. Особенно сильно такая вторичная кислотность проявляется после потребления жирного жареного мяса или черного хлеба. Все, кому известна изжога, могут подтвердить это. Кроме того, при употреблении жирной пищи ее выход из желудка задерживается и иногда даже возможен заброс панкреатического сока, вырабатываемого поджелудочной железой, из кишечника в желудок (так называемый рефлюкс).
Пища, перемешанная с желудочным соком, переходит в начальный отдел тонкого кишечника – двенадцатиперстную кишку. Туда же поступает желчь, вырабатываемая печенью, и панкреатический сок, выделяемый поджелудочной железой. Благодаря содержанию большого количества пищеварительных ферментов в панкреатическом соке и биологически активных веществ в желчи начинается активный процесс переваривания пищи. В отличие от панкреатического сока желчь выделяется постоянно, включая промежутки между приемами пищи. Избыточное количество желчи поступает в желчный пузырь, где создает резерв для нужд организма.
Результаты исследований свидетельствуют о том, что пища и ее компоненты могут влиять на фармакокинетику лекарственных средств. В первую очередь это касается перорального пути введения, однако некоторые компоненты пищи влияют и на распределение и/или метаболизм лекарственных препаратов.
Проблема взаимодействия лекарственных препаратов и пищи является комплексной.
Продукты питания, полученные на разных территориях, могут отличаться по микроэлементному составу, что определяется эндемическими особенностями. Разные географические и климатические условия предполагают выращивание различных сортов овощных культур, плодово-ягодных деревьев и кустарников, разведение различных пород домашнего скота и птицы и др. Все эти факторы могут обусловить различия в химическом составе пищи даже при одинаковой диете. При этом нельзя исключить, что даже незначительные различия химического состава могут оказать существенное влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов.
Кроме того, культура, национальные традиции, уровень жизни, другие социально-экономические факторы влияют не только на характер используемых продуктов питания, но и на способы их хранения, приготовления, сочетания нескольких продуктов питания за один прием пищи и т.д. Существует множество факторов, которые могут повлиять на химический состав употребляемых нутриентов. Поэтому в настоящее время большинство исследований посвящено влиянию не пищи, а отдельных ее компонентов на фармакокинетику лекарственных препаратов.
Всасывание лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте зависит не только от физико-химических свойств лекарств, но и от количества и состава принятой пациентом пищи. При прочих равных условиях чем меньше пищи в кишечнике, тем быстрее и полнее всасывается лекарство.
2.2. Особенности взаимодействия и влияния пищи на лекарственные вещества
Пища и эффективность препаратов.
Некоторые продукты питания могут влиять на фармакокинетику медикаментов, усиливая или ослабляя их активность или вызывая побочные эффекты. Медикаменты, в свою очередь, также влияют на усвоение организмом пищи.
Существует три основных механизма взаимодействия между препаратом и пищей:
1) пища влияет на всасывание и биодоступность медикамента;
2) лекарственное средство изменяет всасывание элементов пищи в пищеварительном тракте;
3) содержащиеся в пище фармакологические вещества изменяют метаболизм лекарства.
Пища и всасывание препарата.
Попав в желудок, часть пищи освобождается из него за считанные минуты. Это явление известно как адаптивная фаза опустошения желудка, а объем пищи, проходящей на этой стадии в тонкий кишечник, может значительно варьировать. Большинство лекарств в этой фазе оптимально абсорбируются в тонком кишечнике, образуя первичный пик своего накопления в плазме крови. Уровень этого пика зависит от скорости желудочно-кишечного транзита. Быстрый транзит уменьшает пик, а медленный – увеличивает.
Во время адаптивной фазы выделяются различные гормоны (т.к. холецистокинин), которые ведут к задержке пищи в желудке. Жирные продукты являются наиболее мощными индукторами этих гормонов. Твердая пища (преимущественно богатая жиром или диетическими волокнами) замедляет процесс прохождения перорально принятого препарата в дуоденальный отдел, уменьшая уровень абсорбции, и таким образом снижает его терапевтическое действие. Дополнительное присутствие углеводов в подвздошной кишке также может замедлить освобождение содержимого желудка.
Если медикаменты принимаются с пищей, обычно наблюдается вторичный лекарственный пик в плазме крови. Сила и продолжительность этого пика зависит от времени желудочно-кишечного транзита и от времени первого пика. Размер частиц лекарства также очень важен. Частицы до 1,1 мм в диаметре попадают в тонкий кишечник с пищей, но более крупные частицы остаются в желудке до полного завершения процесса переваривания пищи. Частицы больших размеров не попадают в кишечник до тех пор, пока не произойдет опустошение желудка, вследствие чего некоторые лекарства не абсорбируются до наступления ночи. Такие медикаменты нужно принимать на пустой желудок и избегать перекусывания между приемами пищи.
Очень сложно точно представить, как будет влиять пища на абсорбцию препарата у отдельных индивидуумов. Могут влиять такие факторы, как время желудочно-кишечного транзита, пол, возраст, наличие желудочно-кишечных заболеваний и стадия менструального цикла для женщин.
Традиционная рекомендация принимать препараты со стаканом воды на пустой желудок в большинстве случаев помогает достичь оптимальной абсорбции. При этом наблюдается только один пик его концентрации в плазме.
Вода – это лучшая жидкость для запивания таблеток.
Молоко мешает абсорбции некоторых медикаментов (образуя хелатные соединения с тетрациклином и линкомицином), может модифицировать действующее начало (уменьшается биодоступность цефалексина и пенициллина). Хотя рекомендуется им запивать медикаменты, раздражающие слизистую оболочку пищеварительного канала (бутадион, индометацин, преднизолон, резерпин, препараты железа).
Кофеин-содержащие напитки (кофе, чай, шоколод, кола) изменяют всасывание некоторых лекарств (эрготамина), замедляют интенсивность всасывания (аминазина, хлорпропамазина, галоперидола), потенцируют фармакологический эффект ненаркотических аналгезирующих препаратов (парацетамола, ацетилсалициловой кислоты), увеличивают максимальную концентрацию теофиллина в плазме крови и задерживает его катаболизм в печени.
Предпочтительно принимать препараты с прохладной жидкостью во избежание теплового разрушения препарата. Фруктовые соки могут уменьшать эффективность кислотонеустойчивых лекарств (пенициллин, эритромицин, ампициллин), усиливать фармакологический эффект вплоть до токсического (производных салициловой кислоты, барбитуратов, нитрофуранов), осаждать дигитоксин, кофеин-бензоат натрия. Сахарные сиропы замедляют всасывание амидопирина, ибупрофена, фуросемида. Чай уменьшает абсорбцию железа.
Когда требуется быстрый терапевтический эффект (обезболивание), лучше принимать медикаменты на пустой желудок. Однако, некоторые медикаменты (аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства) могут стать причиной раздражения пищеварительного тракта. Поэтому употреблять эти медикаменты нельзя на пустой желудок.
В таблице 6 даны примеры наиболее общих взаимодействий «лекарства с пищей».
Таблица 6 – Общие взаимодействия «лекарства с пищей»
| Лекарственная группа | Какая пища влияет на лекарственное средство |
| Влияющие на желудочно-кишечный тракт | |
| Тринатрия дицитратависмут (висмута хелат) | Большое количество молока может уменьшить язвозаживляющие свойства хелата вис мута |
| Влияющие на сердечно-сосудистую систему | |
| Блокаторы кальциевых каналов | Сок грейпфрута увеличивает сывороточные уровни нифедипина и возможно других дигидропиримидинов |
| Антикоагулянты | Могут снижать антикоагуляционное влияние авокадо, разрушают в больших количествах (более 500 г/день) зеленые овощи (шпинат, брокколи). Большое количество мороженого (более 1 л) имеет антагонистическое влияние по отношению к варфарину. Продукты из сои также оказывают редуцирующее воздействие по отношению к варфарину. |
| АКФ ингибиторы | При употреблении больших количеств богатой калием пищи (бананы) может возникнуть гиперкалиемия. |
| Воздействующие на респираторную систему | |
| Теофиллин | Высокобелковая диета способна снижать свойства теофиллина, а высокоуглеводная –увеличивает их. Кофеин усиливает риск бессонницы и сердечной аритмии (более чем 5 чашек в день) |
| Терфенадин | Нужно отказаться от грейпфрутового сока. |
| Воздействующие на центральную нервную систему | |
| Трициклические антидепрессанты | Высокий уровень клетчатки может снижать сывороточный уровень трициклических антидепрессантов. |
| Литий | Ограничение в соли может привести к повышению уровня лития в сыворотке крови до токсического уровня. Увеличение потребления соли или натрийсодержащих медикаментов нормализует концентрацию лития в крови. |
| Ингибиторы моноаминоксидазы | Тирамин-содержащая пища (выдержанные сыры, авокадо, соевые соусы) может ускорять гипертензивный кризис. |
| Леводопа | Высокопротеиновая диета редуцирует влияние медикамента. |
| Противомикробные и противовирусные средства | |
| Тетрациклин | Абсорбция тетрациклина снижается при употреблении молока и молочных продуктов (доксициклин и миноциклин не подвержены). Потребление возможно лишь спустя два часа после приема лекарства. |
| Квинолоны | Абсорбция ципрофлоксацина и норфлоксацина (но не офлоксацина) снижается при употреблении молока и молочных продуктов. Потребление возможно лишь спустя два часа после приема лекарства |
| Изониазид | Гистамин – содержащие продукты (сыр, рыба) могут индуцировать внезапную реакцию с головной болью, затрудненным дыханием, тошнотой и тахикардией |
| ВИЧ-1 протеазные ингибиторы | Жиры уменьшают абсорбцию протеазных ингибиторов , а грейпфрутовый сок – улучшает. Эти лекарства следует принимать с интервалом два часа относительно употребления пищи и грейпфрутового сока. |
| Иммуносупрессоры | |
| Циклоспорин | Грейпфрутовый сок может уменьшать абсорбцию. Потребление возможно лишь спустя два часа после приема лекарства. |
| Антираковые средства | Грейпфрутовый сок может уменьшать абсорбцию. Потребление возможно лишь спустя два часа после приема лекарства. |
Влияние пищи на фармакодинамику лекарственных веществ
Количественный и качественный состав пищи человека (особенно белков) может существенно изменять биотрансформацию лекарственных препаратов в организме, от которой зависит их эффективность. (табл.7)
Обильная мясная или растительная пища изменяет рН мочи. Как следствие, изменяются выведение из организма слабокислотных или основных препаратов. Щелочная пища (молоко, овощи, фрукты, ягоды) усиливает вывеление кислых лекарственных веществ (производных салициловой кислоты, фенобарбитала), усиливает эффект основных медикаментов. Пища, богатая кислыми эквивалентами (мясо, яйца, сыр, хлеб), наоборот, повышает действие кислых лекарств и понижает действие основных.
Табл 7 – Использование диеты для профилактики побочных реакций лекарственных препаратов (С.С. Хмелевская, В.И. Джемайло, 1987)
| Лекарственные препараты | Диета |
| Дихлортиазид (гипотиазид), дезоксикортикостерона триметилацетет, сердечные гликозиды, этакриновая кислота (урегит) | Богатая калием (картофель, абрикосовый и морковный соки, орехи, яблоки, изюм, персики, инжир, курага и другие сухофрукты) |
| Никотиновая кислота | Богатая метионином (творог) или одновременный прием липотропных препаратов |
| Метиландростендиол и другие анаболические препараты | С большим содержанием в пище белков, кальция (молочные продукты) |
| Парацетамол | Богатая белками |
| Амидопирин, гексабарбитал | Богатая витаминами |
| Препараты лития | Богатая солями натрия |
| Кортикотропин | Богатая овощами, фруктами (калий), белками |
| Пропермил | Содержащая творог, рыбу, овсяную кашу, фасоль, свежие овощи и фрукты |
| Дисульформин | Бедная белками |
| Полимиксина М сульфат | Бедная балластными веществами |
| Магурлит | Бедная пуриновыми основаниями (колбасные изделия, грибы, бобовые). |
| Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты | Со сниженным содержанием кальция. |
| Бутадион | Бедная натрия хлоридом |
Рекомендации по приему лекарств.
Зная, что происходит с пищей в нашем желудке и кишечнике в течение дня, можно ответить на вопрос, когда лучше принимать лекарства: до, во время или после еды?
Если нет других указаний в инструкции или в назначении врача, лекарства лучше принимать натощак за 30 мин до еды, так как взаимодействие с пищей и пищеварительными соками может нарушить механизм всасывания или привести к изменению свойств лекарств.
Натощак принимают:
- все настойки, настои, отвары и им подобные препараты, изготовленные из растительного сырья. Они содержат сумму действующих веществ, некоторые из которых под воздействием соляной кислоты желудка могут перевариваться и переходить в неактивные формы. Кроме того, под воздействием пищи, возможно, нарушение отдельных компонентов таких препаратов и, как следствие, недостаточное и искаженное воздействие;
- все препараты кальция, хотя некоторые из них (например, кальция хлорид) оказывают выраженное раздражающее действие. Обусловлено это тем, что кальций, связываясь с жирными и другими кислотами, образует нерастворимые соединения. Поэтому прием таких препаратов как кальция глицерофосфат, кальция хлорид, кальция глюконат и тому подобных во время или после еды, по крайней мере, бесполезен. Чтобы избежать раздражающего действия, лучше запивать такие препараты молоком, киселем или рисовым отваром;
- лекарства, которые хотя и всасываются с пищей, но по каким-то причинам оказывают неблагоприятное воздействие на пищеварение или расслабляют гладкую мускулатуру. В качестве примера можно привести средство, устраняющее или ослабляющее спазмы гладкой мускулатуры (спазмолитик) дротаверин (известный всем как Но-шпа) и другие.
- тетрациклин, так как он хорошо растворяется в кислотах. Но не надо запивать его (так же, как и доксициклин, метацикллн и другие тетрациклиновые антибиотики) молоком, так как он связывается с кальцием, которого довольно много в этом продукте.
Во время еды или сразу после еды принимают все поливитаминные препараты.
Сразу после еды лучше принимать препараты, раздражающие слизистую оболочку желудка: индометацин, ацетилсалициловую кислоту, стероиды, метронидазол, резерпин и другие.
Особую группу составляют лекарства, которые должны действовать непосредственно на желудок или на сам процесс пищеварения. Так, средства, понижающие кислотность желудочного сока (антациды), а также средства, ослабляющие раздражающее воздействие пищи на больной желудок и предупреждающие обильное выделение желудочного сока, принимают обычно за 30 мин. до еды. За 10-15 мин до еды рекомендуется принимать средства, стимулирующие секрецию пищеварительных желез (горечи), и желчегонные средства. Заменители желудочного сока принимают вместе с едой, а заменители желчи (например, Аллохол) в конце или сразу после еды. Препараты, содержащие пищеварительные ферменты и способствующие перевариванию пищи (например, Мезим форте), принимают обычно перед едой, во время еды или сразу после еды. Средства, подавляющие выделение соляной кислоты в желудочный сок, типа циметидина следует принимать сразу или вскоре после еды, в противном случае они блокируют пищеварение на самой первой стадии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Общая фармакология изучает закономерности взаимодействия лекарственного вещества и живого организма. Основными разделами ее является фармакокинетика и фармакодинамика.
I. Пути введения лекарственных веществ – энтеральные (пероральный, сублингвальный, ректальный), парентеральные без нарушения целостности кожных покровов (ингаляционный, вагинальный) и все виды инъекций (подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, внутриполостные, с введением в спинно-мозговой канал и др.).
II. Основные фармакокинетические процессы: всасывание, экскреция (выведение), распределение и метаболизм.
III. Виды фармакологического действия лекарств (местное, резорбтивное, прямое и косвенное, рефлекторное, обратимое, необратимое, преимущественное, избирательное, специфическое действие).
II. Типовые механизмы действия лекарственных веществ (миметическое, литическое, аллостерическое, изменение проницаемости мембран, освобождение метаболита от связи с белками и др.).
III. Фармакологические эффекты - прямые и косвенные.
IV. Виды фармакотерапевтического действия (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое, главное и побочное).
Свойства лекарственных веществ зависят от их химического строения, наличия активных группировок, формы и размера молекулы. Для взаимодействия вещества с рецептором важно их пространственное соответствие, т.е. комплементарность (что подтверждается различиями в активности стереоизомеров, например, l- и d-адреналина). Многие количественные и качественные характеристики вещества зависят от их липофильности или гидрофильности, а также степени диссоциации.
Действие лекарственного вещества в зависимости от дозы (количество вещества на один прием) или концентрации влияет на скорость развития эффекта, его выраженность и длительность, а иногда и характер; кроме разовой, используют среднюю, высшую, терапевтическую, суточную и курсовую дозы. Доза может оказаться токсической и летальной; широта терапевтического действия определяется разницей между минимально активной (пороговой) и минимально токсической дозой.
Повторное введение лекарственных веществ может сопровождаться привыканием, материальной и функциональной кумуляцией, лекарственной зависимостью (психической и физической), абстиненцией (синдром лишения) и сенсибилизацией.
Для развития фармакологического действия имеют значение пол и возраст, а также генетические факторы.
Понятие о хронофармакологии: степень активности лекарственных веществ нередко зависит от времени их применения в течение суток (хронофармакология лекарств).
Виды взаимодействия лекарственных веществ при их комбинированном применении: фармацевтическое (в составе лекарственной формы), фармакокинетическое (изменение всасывания, транспорта, депонирования, биотрансформации и введение лекарственных веществ при сочетанном применении) и фармакодинамическое (синергизм и антагонизм; их разновидности и значение).
Побочные эффекты аллергической и неаллергической природы.
Органотоксичность лекарственных веществ.
Понятие о тератогенности лекарственных воздействий и эмбриотоксичности.
Значение генетических факторов в развитии нежелательных эффектов лекарственной терапии, понятие об идиосинкразии.
Таким образом, незнание фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств может повлечь за собой серьезные отклонения и отягощающие состояние больного человека.
Исходя из вышесказанного, можно сделать вывод о том насколько важно принимать препарат в то время, которое указано врачом, или рекомендуется в инструкции. В противном случае лекарство может стать просто бесполезным, или даже принести вред. Конечно, есть препараты, которые действуют «независимо от приема пищи», и это обычно указывают в инструкции.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
1. Аляутдин Р.Н.Фармакология. Учебник для вузов. – М.: ИНФРА-М, 2004. –. 592 с.
2. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия. – М.: Издательство «Медицина», 2007.
3. Гаевый М.Д. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии. – Волгоград. 2002.
4. Гаевый М.Д., ПетровФармакология В.И.. Учебник для студентов вузов. – М.: Издательство: МарТ, 2008.
5. Лакин К. M., Крылов Ю. Фармакокинетика. Биотрансформация лекарственных веществ. – M.: Владос, 1999.
6. Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. – М.: Медицина, 1997. – С. 24-42.
7. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно сосудистых лекарственных средств. – М.: Издательство Медицина. 2004.
8. Соловьев В.H., Фирсов А. А., Филов В. А., Фармакокинетика. – М.: Инфра-М., 2003.
9. Холодов Л.E., Яковлев В. П., Клиническая фармакокинетика. – M.: Прогресс, 2005.
10. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология и терапия. – С.-Пб.: Издательство «Питер», 2003.
